Structure of the leukemia oncogene LMO2: implications for the assembly of a hematopoietic transcription factor complex

The LIM only protein 2 (LMO2) is a key regulator of hematopoietic stem cell development whose ectopic expression in T cells leads to the onset of acute lymphoblastic leukemia. Through its LIM domains, LMO2 is thought to function as the scaffold for a DNA-binding transcription regulator complex, including the basic helix-loop-helix proteins SCL/TAL1 and E47, the zinc finger protein GATA-1, and LIM-domain interacting protein LDB1. To understand the role of LMO2 in the formation of this complex and ultimately to dissect its function in normal and aberrant hematopoiesis, we solved the crystal structure of LMO2 in complex with the LID domain of LDB1 at 2.4 Å resolution. We observe a largely unstructured LMO2 kept in register by the LID binding both LIM domains. Comparison of independently determined crystal structures of LMO2 reveals large movements around a conserved hinge between the LIM domains. We demonstrate that such conformational flexibility is necessary for binding of LMO2 to its partner protein SCL/TAL1 in vitro and for the function of this complex in vivo. These results, together with molecular docking and analysis of evolutionarily conserved residues, yield the first structural model of the DNA-binding complex containing LMO2, LDB1, SCL/TAL1, and GATA-1

Origines des enrichissements en biotite dans les granites de type S : évidences pétrogéochimiques et pétrogéniques du granite de Wuluma, Australie

De nombreux travaux expérimentaux ont été effectués, au cours des dernières décennies pour recréer des magmas anatectiques felsiques à partir de la fusion par déshydratation de différents types de roches tels que des métasédiments ou des roches ignées. Cependant, les granites naturels de type S sont beaucoup plus enrichis en fer et magnésium que tous les liquides felsiques qui ont pu être obtenus expérimentalement. De plus, des analyses de liquides felsiques en inclusion dans les minéraux métamorphiques ont montré les mêmes résultats que les travaux expérimentaux. Récemment, Pentrainement de phases péritectiques lors de l'extraction du liquide a été démontré comme étant l'un des processus responsables de ces enrichissements. Seulement, un certain nombre des granites de type S riches en fer et en magnésium ne contiennent pas de minéraux tels que le grenat ou la cordiérite mais seulement un fort enrichissement enbiotite. L'hypothèse testée au cours de ce doctorat est que le processus responsable de l'enrichissement en FeO* (tout le fer est considéré comme étant du Fe2+) et MgO est l'incorporation et la désagrégation de matériel riche en FeO* et MgO lors de l'extraction et de la mise en place du granite et, que les réactions de ce matériel avec le magma entraînent la formation de biotite. Pour se faire, une étude de terrain, pétrologique et géochimique ainsi qu'une modélisation à l'aide du logiciel THERMOCALC, ont été effectuées sur un pluton granitique de croûte profonde : Le granite de Wuluma en Australie Centrale. Cette étude a permis de montrer que les enrichissements en FeO* et MgO dans le granite de Wuluma venaient principalement d'enrichissements en biotite, sous forme de schlieren, d'agrégats, ou bien dans la matrice. L'origine de trois types de schlieren a été déterminée. Les schleiren associés aux enclaves et les schleiren longs proviennent de la désagrégation et retirement d'enclaves et de lambeaux de roches encaissantes (pris entre les différents dykes de magmas). Les schlieren wispy viennent de la déformation de porphyroblastes de minéraux ferromagnésiens dans le granite. Une fois incorporés dans le granite, les minéraux ferromagnésiens présents dans les enclaves, roches encaissantes et porphyroblastes sont progressivement remplacés par la biotite. Cette étude montre que la cristallisation des phases anhydres entraine une augmentation de la teneur en H2O du magma, ce qui permet de remplacer tous les minéraux ferromagnésiens présents par de la biotite. Le temps pendant lequel le système va rester ouvert et la teneur en H2O du magma sont des facteurs déterminants pour engendrer ces réactions de remplacement. Cette étude a permis de mieux définir ce qu'il advient des minérauxpéritectiques après avoir été entraînés dans le magma anatectique et des xénocristaux incorporés lors de la mise en place du magma, avant qu'ils ne soient érodés et dispersés dans le granite, comme c'est le cas pour les granites ayant vu passer des quantités de magmas plus importantes ou mis en place à des niveaux supérieurs dans la croûte

What should it take to describe a substance or product as 'sperm-safe'

BACKGROUND: Male reproductive potential continues to be adversely affected by many environmental, industrial and pharmaceutical toxins. Pre‐emptive testing for reproductive toxicological (side‐)effects remains limited, or even non‐existent. Many products that come into direct contact with spermatozoa lack adequate testing for the absence of adverse effects, and numerous products that are intended for exposure to spermatozoa have only a general assumption of safety based on the absence of evidence of actual harm. Such assumptions can have unfortunate adverse impacts on at‐risk individuals (e.g. couples who are trying to conceive), illustrating a clear need for appropriate up‐front testing to establish actual “sperm safety”. METHODS: After compiling a list of general areas within the review’s scope relevant literature and other information was obtained from the authors’ personal professional libraries and archives, and supplemented as necessary using PubMed and Google searches. Review by co‐authors identified and eliminated errors of omission or bias. RESULTS: This review provides an overview of the broad range of substances, materials and products that can affect male fertility, especially through sperm fertilizing ability, along with a discussion of practical methods and bioassays for their evaluation. It is concluded that products can only be claimed to be “sperm‐safe” after performing objective, properly designed experimental studies; extrapolation from supposed predicate products or other assumptions cannot be trusted. CONCLUSIONS: We call for adopting the precautionary principle, especially when exposure to a product might affect not only a couple’s fertility potential but also the health of resulting offspring and perhaps future generations.http://www-humupd.oxfordjournals.org.hb201