Análisis de la respuesta y seguridad de las técnicas de aféresis terapéutica en patologías hematológicas, neurológicas y renales

Las aféresis terapéuticas son una parte fundamental de la hemoterapia no transfusional. A pesar del nivel de evidencia científica y su recomendación en las diferentes guías de consenso nacional e internacional, existe la percepción de infrautilización de algunas de ellas, posiblemente debido al desconocimiento de la ejecución del mismo y a la sensación no justificada de ser un procedimiento de gran complejidad y con un elevado riesgo de complicaciones. El objetivo de esta Tesis es analizar la respuesta y seguridad de la eritroaféresis terapéutica (EAT), la leucoaféresis terapéutica (LAT) y el recambio plasmático terapéutico (RPT) en un grupo seleccionado de patologías, ejecutadas en el Servicio de Hematología y Hemoterapia del Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza, en el periodo comprendido entre junio de 1999 a diciembre de 2012. E identificar variables pronosticas de respuesta y de aparición de eventos adversos.Resultados: se analizaron 1208 sesiones de hemaferesis terapéutica correspondiendo a 119 pacientes (790 EAT, 391 RPT y 27 LAT). La mediana de edad fue 55 (7-91) años, 55 eran mujeres y 64 hombres. La mediana de procedimientos por paciente fue 6 (0-42) y el tiempo entre el diagnóstico y el inicio de la técnica de aféresis terapéutica (TAT) 9 (0-101) días. La indicación más frecuente de la serie fue la sobrecarga férrica (n=35), de los cuales 22 presentaban hemocromatosis hereditaria (HH). En segundo lugar se encuentran las patologías inflamatorias desmielinizantes del sistema nervioso central (SNC) (n=16) y el rechazo agudo mediado por anticuerpos (RAMA) post trasplante renal ABO compatible (n=16), le siguen las vasculitis con afectación renal (n=13) y la hiperleucocitosis con hiperviscosidad (n=13), las eritrocitosis secundarias (n=12) ocupan el cuarto lugar y por último se encuentran las polineuropatías periféricasinflamatorias demielinizantes (n=10) y la policitemia vera (n=8). La tasa de respuesta global fue del 70,5%.En el análisis bivariante se objetivó que la mejor tasa de respuesta se obtuvo en los casos de hiperviscosidad secundaria a hiperleucocitosis (p=0,005), la cual definimos como una leucodepleción efectiva y la tasa mas baja en las vasculitis con afectación renal (p=0,019). La tasa de eventos adversos de la serie fue del 5,2%, correspondiendo la mayoría a complicaciones clínicas (4,6%). Las tres más frecuentes fueron hipotensión (n=11), rotura de vena (n=8) y parestesias (n=5). La tasa más alta de complicaciones de toda la serie se objetivó en las LAT (25,9%) y la menor en las EAT que fue del 3,92%. En los RPT la tasa de complicaciones fue del 7,1%, siendo más frecuente en el grupo de la patologías neurológicas (11,8%) frente a las patologías renales (6,74% en el RAMA y 5,24% en las vasculitis renales). No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la incidencia de complicaciones al comparar por sexo, pero sí en cuanto a los eventos adversos relacionados con el catéter, los cuales fueron menores en los pacientes que recibieron menos de 7 sesiones (p=0,029), con vasculitis (p=0,05) o los que iniciaron la TAT en los primeros 7 días tras el diagnóstico (p=0,032). Del total de pacientes el 71,4% (n= 85) se encontraban vivos al final del seguimiento, siendo las infecciones (35,3%) y las neoplasias secundarias (17,6%), las principales causas de muerte.En las EAT realizadas en pacientes con HH y sobrecarga férrica secundaria (n=35 pacientes, 663 sesiones). La tasa de respuesta fue del 77% y los mejores resultados se objetivaron en los pacientes menores de 60 años (p=0,031), portadores de C282Y/C282Y (p=0,012) y pacientes que recibieron flebotomías previas (p=0,021). La tasa de complicaciones fue 4,7%, ninguna de ellas fue grave.En las LAT (n=13 pacientes, 27 sesiones) el 100% de los pacientes lograron una leucodepleción efectiva tras 2 (1-4) sesiones. Los valores de creatinina >1,2 mg/dL se relacionaron con una mayor tasa de mortalidad temprana (p=0,012). La tasa de complicaciones fue 26%, siendo la más frecuente hipotensión, ninguna grave.En la serie de patologías neurológicas tratadas mediante RPT, se analizaron 26 episodios, (22 pacientes, 4 con recidiva) y 177 sesiones. Diez episodios correspondían a polineuropatías inflamatorias desmielinizantes periféricas (PNPIDP) y 16 a patologías inflamatorias desmielinizantes del SNC (PIDSNC). El 61% de la serie alcanzaron la respuesta (siendo la mayoría PNPIDP). Las variables que mostraron tendencia n tener mejores respuestas a corto plazo en las PNPIDP fueron, sexo femenino (p=0,067) y tratamiento con inmunoglobulina endovenosa (IgEV) previo al RPT. En las PIDSNC no hubo tendencias estadísticas. A largo plazo, el tratamiento con IgEV previo al RPT, se relacionó con mejores tasas de respuesta (p=0,008) y menor mortalidad (p=0,008) en las PNPIDP, si bien en las PIDSNC un puntaje inicial en la EDSS ≥ 7 , se relacionó con mejores respuestas (p=0,019). La tasa de complicaciones fue 12%.En el RAMA postrasplante renal ABO compatible tratado con RPT, se analizaron 16 pacientes. Alcanzó respuesta el 68,8% de la serie y la única variable que se relacionó con mejores respuestas fue terapia combinada de RPT, IgEV, Rituximab y Metilprednisolona (p=0,034), los pacientes con un indice de comorbilidad de Charlson alto (≥4) mostraron cierta tendencia a peores resultados (p=0,077). La tasa de eventos adversos relacionados con la técnica fue del 6,7%. Y por último, se incluyeron 13 pacientes en el estudio de las vasculitis renales tratadas con RPT. A pesar de objetivar un descenso estadísticamente significativo en todos los pacientes de la serie, solo el 38,5% alcanzaron respuesta. Los valores iniciales de creatinina sérica menores a 5,8 mg/dl se relacionaron con mejores respuestas (p=0,032). La tasa de complicaciones fue del 5,2% y las variables que se relacioanron con un mayor número de complicaciones fueron una mayor cifra de leucocitos previo al inicio del RPT (p=0,04) y un mayor número de sesiones de RPT (p=0,010). CONCLUSIONES: 1.La hemaféresis terapéutica es una herramienta de gran utilidad en determinadas patologías y nuestros resultados, aunque mejorables, animan a continuar con su ejecución principalmente en las indicaciones en las que se ha demostrado eficacia. 2. La tasa de indicaciones inadecuadas fue baja. No obstante, hay margen para que mejore con la elaboración de guías clínicas de actuación y protocolos basados en la evidencia científica.3. La patología más frecuentemente tratada fue la sobrecarga férrica debido a su alta prevalencia. 4. En todos los procesos de aféresis terapéutica estudiados, el inicio temprano del tratamiento se acompañó de una mayor tasa de respuestas. 5. La frecuencia de reacciones adversas registradas en nuestra serie, están dentro de los márgenes publicados en la bibliografía internacional. 6. La tasa de eventos adversos es mayor en las leucoaféresis probablemente debido a la gravedad clínica que presentan estos pacientes. 7. La hemaféresis es una estrategia terapéutica segura en nuestro medio, gracias a las medidas profilácticas que se toman, la monitorización que se realiza a los pacientes y la intervención de personal entrenado. 8. El hecho de que las principales causas de muerte sean infecciosas o neoplasias secundarias demuestra el alto riesgo que tienen estos pacientes de desarrollar complicaciones a largo plazo, que no solo derivan del tratamiento inmunosupresor que se administra en la mayoría, sino también de la propia patología. 9. La necesidad de soporte transfusional se relacionó con un mayor número de sesiones y con grados de recomendación ASFA/AABB tipo III o fuera de indicación. La eritroaféresis es una técnica efectiva para la depleción férrica en pacientes con sobrecarga de hierro, especialmente en la hemocromatosis hereditaria de alto riesgo. 11. Los principales factores asociados a una mejor respuesta a la eritroaféresis en la sobrecarga de hierro fueron, la edad inferior a 60 años, la hemocromatosis hereditaria como causa de la sobrecarga y el tratamiento previo con flebotomías. 12. En las leucoaféresis los valores iniciales de creatinina mayores a 1,2 mg/dl se asociaron con mayor mortalidad temprana. 13. En los pacientes con leucemia mieloblástica con hiperleucocitosis tratados con leucoaféresis, la supervivencia a 6 fue peor que los afectos de otras causas de hiperleucocitosis. No obstante, la tasa de mortalidad global fue similar al resto de pacientes tratados con ésta técnica. 14. En las polineuropatía periféricas los factores asociados a una mejor respuesta global al recambio plasmático terapéutico fueron el tratamiento previo con gammaglobulina endovenosa a dosis altas y la ausencia de inmunodepresión previa al recambio o durante éste. 15. En las patologías desmielinizantes del sistema nervioso central un puntaje inicial ≥ 7 en la escala EDSS se relaciona con estabilidad o mejoría del déficit neurológico a largo plazo. 16. En las vasculitis con afectación renal tratadas mediante recambios plasmáticos terapéuticos se objetivó que los valores de creatinina sérica menores a 5,8 mg/dl se relacionaron con mejores respuestas. 17. En las vasculitis renales, los pacientes que desarrollaron más complicaciones, tanto clínicas como técnicas, tenían cifras de leucocitos previas al recambio plasmático más altas y requirieron un mayor número de sesiones. 18. En el rechazo agudo mediado por anticuerpos post trasplante renal ABO compatible, la combinación de los recambios plasmáticos terapéuticos con inmunoglobulina endovenosa, rituximab y metilprednisolosona demostró mejores resultados que la combinación de los recambios plasmáticos terapéuticos y rituximab.RELACIÓN DE LOS ARTÍCULOS QUE CONFORMAN ESTA TESIS: 1. Parra Salinas I, Montes Limon A, Recasens Flores V, Fernandez-Mosteirin N, Garcia-Erce JA. Factores predictores de respuesta a las eritroaféresis terapéuticas en pacientes con sobrecarga férrica bioquímica con o sin hemocromatosis hereditaria tipo 1. Med Clin (Barc) 2014; 142(5):187-91.2. Parra Salinas IM, González Rodríguez VP, García-Erce JA. Therapeutic leukapheresis: 9-year experience in a University Hospital. Blood Transfus 2015; 13(1):46-52.3. Parra-Salinas I, González-Rodríguez VP, Gracia Pina JA, Gimeno Lozano JJ, García-Erce JA. Benefit in long-term response and mortality of treatment with intravenous immunoglobulin prior to plasmapheresis in peripheral polyneuropathies. Transfus Clin Biol 2017; 24(1):9-14.4. Parra Salinas IM, Arnaudas Casanova L, Blasco Forcén A, González Rodríguez VP, García-Erce JA. Seguridad de los recambios plasmáticos terapéuticos en la lesión renal aguda secundaria a vasculitis. Nefrologia 2017. https://doi.org/10.1016/j.nefro.2017.12.001 [Article in press].5. Parra Salinas IM, Gutierrez-Dalmau A, González Rodríguez VP, Gimeno Lozano JJ, Gracia Pina JJ, Paul Ramos FJ, García-Erce JA. Treatment of plasma replacement therapy combined with intravenous immunoglobulin and rituximab or bortezomib for acute antibody mediated rejection in ABO-compatible kidney transplant recipients. J Blood Disord Symptoms Treat 2018; Volume 2, Issue 1, 008. [Article in press]<br /

p53 Aberrations do not predict individual response to fludarabine in patients with B-cell chronic lymphocytic leukaemia in advanced stages Rai III/IV

Abnormalities of p53 have been associated with short survival and non-response to therapy in chronic lymphocytic leukaemia (CLL). We have evaluated the rate of response to fludarabine as first-line therapy in 54 patients with advanced stage CLL, analysing the cytogenetic profile, aberrations in p53, including the methylation status of its promoter, and the immunoglobulin heavy-chain variable-region (IGVH) mutation status. According to the advanced stage of the disease in this series, 75% of patients presented genetic aberrations associated with poor prognosis: del(17p) and/or del(11q), and no-mutated IGVH genes. Ten patients (18.5%) had methylation in the promoter region of p53. Eighty-three per cent of patients treated achieved a response, with a high rate of complete remission (47.6%). Although we found a significant correlation between failures and the presence of p53 aberrations (P = 0.0065), either with methylation (P = 0.018) or deletion (P = 0.015), 64% of the patients with aberrations in this gene responded to treatment (11/17), suggesting that fludarabine induces high remission rates, even in these patients. This is the first time that the significance of p53 promoter methylation status is described in this pathology, and our data support that this epigenetic phenomenon could be involved in the pathogenesis and clinical evolution of CLL

Soil carbon stocks in tropical pasture systems in Colombia’s Orinoquía region: supporting readiness for climate finance

Key messages: ■ Using field measurements, it was found that pastures in clay soils in the Orinoquía region can store as more than 200 tCha-1 (0-100 cm). Results are 40% higher than the IPCC default values (0-30cm). ■ Close to 30% of the total SOC stock were found in the top 0-20 cm soil layer, highlighting the importance of evaluating deeper soil layers in SOC assessments. ■ Improving pasture systems have the potential to accumulate SOC, especially in the topsoil layer. This may be a consequence of higher forage production in improved pastures and cattle waste depositions. ■ Clay soils in Orinoquía shows a large potential for SOC sequestration through pasture improvement (~2.0 tCha-1y-1; 0-20 cm). This rate should be reduced overtime once SOC stocks approach a new steady-state. Therefore, future monitoring is critical to validating findings and better understanding SOC changes in the region. ■ This info note reports high sequestration potential for grassland in Colombia's Orinoquía region, which can be attractive for climate finance. Information is also provided to improve SOC estimation and implement SOC monitoring systems

The BDNFVal66Met SNP modulates the association between beta-amyloid and hippocampal disconnection in Alzheimer’s disease

In Alzheimer’s disease (AD), a single-nucleotide polymorphism in the gene encoding brain-derived neurotrophic factor (BDNFVal66Met) is associated with worse impact of primary AD pathology (beta-amyloid, Aβ) on neurodegeneration and cognitive decline, rendering BDNFVal66Met an important modulating factor of cognitive impairment in AD. However, the effect of BDNFVal66Met on functional networks that may underlie cognitive impairment in AD is poorly understood. Using a cross-validation approach, we first explored in subjects with autosomal dominant AD (ADAD) from the Dominantly Inherited Alzheimer Network (DIAN) the effect of BDNFVal66Met on resting-state fMRI assessed functional networks. In seed-based connectivity analysis of six major large-scale networks, we found a stronger decrease of hippocampus (seed) to medial-frontal connectivity in the BDNFVal66Met carriers compared to BDNFVal homozogytes. BDNFVal66Met was not associated with connectivity in any other networks. Next, we tested whether the finding of more pronounced decrease in hippocampal-medial-frontal connectivity in BDNFVal66Met could be also found in elderly subjects with sporadically occurring Aβ, including a group with subjective cognitive decline (N = 149, FACEHBI study) and a group ranging from preclinical to AD dementia (N = 114, DELCODE study). In both of these independently recruited groups, BDNFVal66Met was associated with a stronger effect of more abnormal Aβ-levels (assessed by biofluid-assay or amyloid-PET) on hippocampal-medial-frontal connectivity decreases, controlled for hippocampus volume and other confounds. Lower hippocampal-medial-frontal connectivity was associated with lower global cognitive performance in the DIAN and DELCODE studies. Together these results suggest that BDNFVal66Met is selectively associated with a higher vulnerability of hippocampus-frontal connectivity to primary AD pathology, resulting in greater AD-related cognitive impairment

Forward-central two-particle correlations in p-Pb collisions at root s(NN)=5.02 TeV

Two-particle angular correlations between trigger particles in the forward pseudorapidity range (2.5 2GeV/c. (C) 2015 CERN for the benefit of the ALICE Collaboration. Published by Elsevier B. V.Peer reviewe

Event-shape engineering for inclusive spectra and elliptic flow in Pb-Pb collisions at root(NN)-N-S=2.76 TeV

Peer reviewe

Height and body-mass index trajectories of school-aged children and adolescents from 1985 to 2019 in 200 countries and territories: a pooled analysis of 2181 population-based studies with 65 million participants

Summary Background Comparable global data on health and nutrition of school-aged children and adolescents are scarce. We aimed to estimate age trajectories and time trends in mean height and mean body-mass index (BMI), which measures weight gain beyond what is expected from height gain, for school-aged children and adolescents. Methods For this pooled analysis, we used a database of cardiometabolic risk factors collated by the Non-Communicable Disease Risk Factor Collaboration. We applied a Bayesian hierarchical model to estimate trends from 1985 to 2019 in mean height and mean BMI in 1-year age groups for ages 5–19 years. The model allowed for non-linear changes over time in mean height and mean BMI and for non-linear changes with age of children and adolescents, including periods of rapid growth during adolescence. Findings We pooled data from 2181 population-based studies, with measurements of height and weight in 65 million participants in 200 countries and territories. In 2019, we estimated a difference of 20 cm or higher in mean height of 19-year-old adolescents between countries with the tallest populations (the Netherlands, Montenegro, Estonia, and Bosnia and Herzegovina for boys; and the Netherlands, Montenegro, Denmark, and Iceland for girls) and those with the shortest populations (Timor-Leste, Laos, Solomon Islands, and Papua New Guinea for boys; and Guatemala, Bangladesh, Nepal, and Timor-Leste for girls). In the same year, the difference between the highest mean BMI (in Pacific island countries, Kuwait, Bahrain, The Bahamas, Chile, the USA, and New Zealand for both boys and girls and in South Africa for girls) and lowest mean BMI (in India, Bangladesh, Timor-Leste, Ethiopia, and Chad for boys and girls; and in Japan and Romania for girls) was approximately 9–10 kg/m2. In some countries, children aged 5 years started with healthier height or BMI than the global median and, in some cases, as healthy as the best performing countries, but they became progressively less healthy compared with their comparators as they grew older by not growing as tall (eg, boys in Austria and Barbados, and girls in Belgium and Puerto Rico) or gaining too much weight for their height (eg, girls and boys in Kuwait, Bahrain, Fiji, Jamaica, and Mexico; and girls in South Africa and New Zealand). In other countries, growing children overtook the height of their comparators (eg, Latvia, Czech Republic, Morocco, and Iran) or curbed their weight gain (eg, Italy, France, and Croatia) in late childhood and adolescence. When changes in both height and BMI were considered, girls in South Korea, Vietnam, Saudi Arabia, Turkey, and some central Asian countries (eg, Armenia and Azerbaijan), and boys in central and western Europe (eg, Portugal, Denmark, Poland, and Montenegro) had the healthiest changes in anthropometric status over the past 3·5 decades because, compared with children and adolescents in other countries, they had a much larger gain in height than they did in BMI. The unhealthiest changes—gaining too little height, too much weight for their height compared with children in other countries, or both—occurred in many countries in sub-Saharan Africa, New Zealand, and the USA for boys and girls; in Malaysia and some Pacific island nations for boys; and in Mexico for girls. Interpretation The height and BMI trajectories over age and time of school-aged children and adolescents are highly variable across countries, which indicates heterogeneous nutritional quality and lifelong health advantages and risks

Robust estimation of bacterial cell count from optical density

Optical density (OD) is widely used to estimate the density of cells in liquid culture, but cannot be compared between instruments without a standardized calibration protocol and is challenging to relate to actual cell count. We address this with an interlaboratory study comparing three simple, low-cost, and highly accessible OD calibration protocols across 244 laboratories, applied to eight strains of constitutive GFP-expressing E. coli. Based on our results, we recommend calibrating OD to estimated cell count using serial dilution of silica microspheres, which produces highly precise calibration (95.5% of residuals &lt;1.2-fold), is easily assessed for quality control, also assesses instrument effective linear range, and can be combined with fluorescence calibration to obtain units of Molecules of Equivalent Fluorescein (MEFL) per cell, allowing direct comparison and data fusion with flow cytometry measurements: in our study, fluorescence per cell measurements showed only a 1.07-fold mean difference between plate reader and flow cytometry data

Azimuthal anisotropy of charged jet production in root s(NN)=2.76 TeV Pb-Pb collisions

We present measurements of the azimuthal dependence of charged jet production in central and semi-central root s(NN) = 2.76 TeV Pb-Pb collisions with respect to the second harmonic event plane, quantified as nu(ch)(2) (jet). Jet finding is performed employing the anti-k(T) algorithm with a resolution parameter R = 0.2 using charged tracks from the ALICE tracking system. The contribution of the azimuthal anisotropy of the underlying event is taken into account event-by-event. The remaining (statistical) region-to-region fluctuations are removed on an ensemble basis by unfolding the jet spectra for different event plane orientations independently. Significant non-zero nu(ch)(2) (jet) is observed in semi-central collisions (30-50% centrality) for 20 <p(T)(ch) (jet) <90 GeV/c. The azimuthal dependence of the charged jet production is similar to the dependence observed for jets comprising both charged and neutral fragments, and compatible with measurements of the nu(2) of single charged particles at high p(T). Good agreement between the data and predictions from JEWEL, an event generator simulating parton shower evolution in the presence of a dense QCD medium, is found in semi-central collisions. (C) 2015 CERN for the benefit of the ALICE Collaboration. Published by Elsevier B.V. This is an open access article under the CC BY license (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).Peer reviewe