Forced swim test induces divergent global transcriptomic alterations in the hippocampus of high versus low novelty-seeker rats

BACKGROUND: Many neuropsychiatric disorders, including stress-related mood disorders, are complex multi-parametric syndromes. Susceptibility to stress and depression is individually different. The best animal model of individual differences that can be used to study the neurobiology of affect regards spontaneous reactions to novelty. Experimentally, when naive rats are exposed to the stress of a novel environment, they display a highly variable exploratory activity and are classified as high or low responders (HR or LR, respectively). Importantly, HR and LR rats do not seem to exhibit a substantial differentiation in relation to their ‘depressive-like’ status in the forced swim test (FST), a widely used animal model of ‘behavioral despair’. In the present study, we investigated whether FST exposure would be accompanied by phenotype-dependent differences in hippocampal gene expression in HR and LR rats. RESULTS: HR and LR rats present a distinct behavioral pattern in the pre-test session but develop comparable depressive-like status in the second FST session. At 24 h following the second FST session, HR and LR rats (stressed and unstressed controls) were sacrificed and hippocampal samples were independently analyzed on whole rat genome Illumina arrays. Functional analysis into pathways and networks was performed using Ingenuity Pathway Analysis (IPA) software. Notably, hippocampal gene expression signatures between HR and LR rats were markedly divergent, despite their comparable depressive-like status in the FST. These molecular differences are reflected in both the extent of transcriptional remodeling (number of significantly changed genes) and the types of molecular pathways affected following FST exposure. A markedly higher number of genes (i.e., 2.28-fold) were statistically significantly changed following FST in LR rats, as compared to their HR counterparts. Notably, genes associated with neurogenesis and synaptic plasticity were induced in the hippocampus of LR rats in response to FST, whereas in HR rats, FST induced pathways directly or indirectly associated with induction of apoptotic mechanisms. CONCLUSIONS: The markedly divergent gene expression signatures exposed herein support the notion that the hippocampus of HR and LR rats undergoes distinct transcriptional remodeling in response to the same stress regimen, thus yielding a different FST-related ‘endophenotype’, despite the seemingly similar depressive-like phenotype

Height and body-mass index trajectories of school-aged children and adolescents from 1985 to 2019 in 200 countries and territories: a pooled analysis of 2181 population-based studies with 65 million participants

Summary Background Comparable global data on health and nutrition of school-aged children and adolescents are scarce. We aimed to estimate age trajectories and time trends in mean height and mean body-mass index (BMI), which measures weight gain beyond what is expected from height gain, for school-aged children and adolescents. Methods For this pooled analysis, we used a database of cardiometabolic risk factors collated by the Non-Communicable Disease Risk Factor Collaboration. We applied a Bayesian hierarchical model to estimate trends from 1985 to 2019 in mean height and mean BMI in 1-year age groups for ages 5–19 years. The model allowed for non-linear changes over time in mean height and mean BMI and for non-linear changes with age of children and adolescents, including periods of rapid growth during adolescence. Findings We pooled data from 2181 population-based studies, with measurements of height and weight in 65 million participants in 200 countries and territories. In 2019, we estimated a difference of 20 cm or higher in mean height of 19-year-old adolescents between countries with the tallest populations (the Netherlands, Montenegro, Estonia, and Bosnia and Herzegovina for boys; and the Netherlands, Montenegro, Denmark, and Iceland for girls) and those with the shortest populations (Timor-Leste, Laos, Solomon Islands, and Papua New Guinea for boys; and Guatemala, Bangladesh, Nepal, and Timor-Leste for girls). In the same year, the difference between the highest mean BMI (in Pacific island countries, Kuwait, Bahrain, The Bahamas, Chile, the USA, and New Zealand for both boys and girls and in South Africa for girls) and lowest mean BMI (in India, Bangladesh, Timor-Leste, Ethiopia, and Chad for boys and girls; and in Japan and Romania for girls) was approximately 9–10 kg/m2. In some countries, children aged 5 years started with healthier height or BMI than the global median and, in some cases, as healthy as the best performing countries, but they became progressively less healthy compared with their comparators as they grew older by not growing as tall (eg, boys in Austria and Barbados, and girls in Belgium and Puerto Rico) or gaining too much weight for their height (eg, girls and boys in Kuwait, Bahrain, Fiji, Jamaica, and Mexico; and girls in South Africa and New Zealand). In other countries, growing children overtook the height of their comparators (eg, Latvia, Czech Republic, Morocco, and Iran) or curbed their weight gain (eg, Italy, France, and Croatia) in late childhood and adolescence. When changes in both height and BMI were considered, girls in South Korea, Vietnam, Saudi Arabia, Turkey, and some central Asian countries (eg, Armenia and Azerbaijan), and boys in central and western Europe (eg, Portugal, Denmark, Poland, and Montenegro) had the healthiest changes in anthropometric status over the past 3·5 decades because, compared with children and adolescents in other countries, they had a much larger gain in height than they did in BMI. The unhealthiest changes—gaining too little height, too much weight for their height compared with children in other countries, or both—occurred in many countries in sub-Saharan Africa, New Zealand, and the USA for boys and girls; in Malaysia and some Pacific island nations for boys; and in Mexico for girls. Interpretation The height and BMI trajectories over age and time of school-aged children and adolescents are highly variable across countries, which indicates heterogeneous nutritional quality and lifelong health advantages and risks

Heterogeneous contributions of change in population distribution of body mass index to change in obesity and underweight NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC)

From 1985 to 2016, the prevalence of underweight decreased, and that of obesity and severe obesity increased, in most regions, with significant variation in the magnitude of these changes across regions. We investigated how much change in mean body mass index (BMI) explains changes in the prevalence of underweight, obesity, and severe obesity in different regions using data from 2896 population-based studies with 187 million participants. Changes in the prevalence of underweight and total obesity, and to a lesser extent severe obesity, are largely driven by shifts in the distribution of BMI, with smaller contributions from changes in the shape of the distribution. In East and Southeast Asia and sub-Saharan Africa, the underweight tail of the BMI distribution was left behind as the distribution shifted. There is a need for policies that address all forms of malnutrition by making healthy foods accessible and affordable, while restricting unhealthy foods through fiscal and regulatory restrictions

Selective Autophagy as a Potential Therapeutic Target in Age-Associated Pathologies

Progressive accumulation of damaged cellular constituents contributes to age-related diseases. Autophagy is the main catabolic process, which recycles cellular material in a multitude of tissues and organs. Autophagy is activated upon nutrient deprivation, and oncogenic, heat or oxidative stress-induced stimuli to selectively degrade cell constituents and compartments. Specificity and accuracy of the autophagic process is maintained via the precision of interaction of autophagy receptors or adaptors and substrates by the intricate, stepwise orchestration of specialized integrating stimuli. Polymorphisms in genes regulating selective autophagy have been linked to aging and age-associated disorders. The involvement of autophagy perturbations in aging and disease indicates that pharmacological agents balancing autophagic flux may be beneficial, in these contexts. Here, we introduce the modes and mechanisms of selective autophagy, and survey recent experimental evidence of dysfunctional autophagy triggering severe pathology. We further highlight identified pharmacological targets that hold potential for developing therapeutic interventions to alleviate cellular autophagic cargo burden and associated pathologies

Η ομοιόσταση του πυρήνα στη γήρανση και το νευροεκφυλισμό: μηχανισμοί νουκλεοφαγίας και επιδιορθώσεις του DNA

Our study reveals that autophagic recycling of the nuclear envelope and nucleoli is key to nuclear architecture preservation which ultimately modulates nucleolar size and promotes longevity. Nesprins are outer nuclear envelope proteins which function as specific nucleophagy receptors as well as substrates to recycle themselves as well as other nucleophagic substrates. Nesprins regulate the autophagic process, while their genetic perturbation causes autophagic nuclear protein and polyglutamine protein aggregation as well as enlarged immature autophagosomal structures in the cytoplasm. They themselves are also targeted by autophagy and interact with core autophagosomal components, under both basal and nutrient stress conditions. Remarkably, nesprins are required to maintain small size nucleoli, a distinctive feature of long-lived genetic nematode backgrounds and young versus old mammalian cells.Η αυτοφαγία είναι ένας φυσιολογικός ευκαρυωτικός μηχανισμός που διατηρεί την κυτταρική ομοιόσταση. Είναι το κύριο κυτταρικό καταβολικό μονοπάτι, το οποίο διασπά μακρομόρια όπως πρωτεΐνες, λιπίδια και οργανίδια, μέσω του κύριου αποικοδομητικού οργανιδίου, του λυσοσώματος. Παρόλο που αρχικά θεωρήθηκε ως οδός μαζικής αποδόμησης, τα πρόσφατα στοιχεία υπογραμμίζουν τον ιδιαίτερα επιλεκτικό χαρακτήρα του. Αυτός ο αυστηρά ελεγχόμενος, μηχανισμός λαμβάνει χώρα υπό φυσιολογικές συνθήκες αλλά μπορεί να προκληθεί και από διάφορες μορφές κυτταρικού στρες, όπως η στέρηση θρεπτικών ουσιών, το οξειδωτικό στρες και η βλάβη του DNA. Μπορεί να διαιρεθεί σε τρεις μηχανισμούς, την μακροαυτοφαγία, που αναφέρεται ως αυτοφαγία, την μικροαυτοφαγία και την αυτοφαγία με πρωτεΐνες-συνοδούς. Ο πυρήνας είναι το μεγαλύτερο οργανίδιο του κυττάρου, ωστόσο, οι μηχανισμός στους οποίους βασίζεται η ομοιόστασή του, δηλαδή η ανακύκλωσή του μέσω αυτοφαγίας ή άλλων καταβολικών μονοπατιών δεν είναι γνωστοί. Ο πυρήνας αποτελείται από μια μεγάλη ποικιλία μακρομορίων, τα οποία μπορούν να είναι αποκλειστικά πυρηνικά ή να εναλάσσονται διαρκώς μεταξύ του πυρήνα (νουκλεοπλάσματος) και του κυτταροπλάσματος μέσω της φωσφολιπιδικής διπλoστιβάδας του. Η εσωτερική πυρηνική μεμβράνη αποτελείται κυρίως από τις λαμίνες, τις πρωτεΐνες SUN, την εμερίνη και την ΗΡ1 που αλληλεπιδρά με την χρωματίνη και επηρεάζει τον εντοπισμό της και συνεπώς την γονιδιακή έκφραση. Οι πρωτεΐνες SUN αλληλεπιδρούν με τις νεσπρίνες (SYNEs), οι οποίες είναι πρωτεΐνες εξωτερικής πυρηνικής μεμβράνης που συνδέουν τον πυρήνα με τον κυτταροσκελετό. Οι πρωτεΐνες SUN μαζί με τις νεσπρίνες σχηματίζουν το σύμπλοκο LINC (συνδετήρας του συμπλέγματος πυρηνοσκελετού- κυτταροσκελετού). Οι νεσπρίνες ρυθμίζουν την πυρηνική μεταφορά, το σχήμα του πυρήνα, καθώς και την μεταφορά συστατικών και μακρομορίων μέσα και έξω από τον πυρήνα.Η νουκλεοφαγία περιγράφηκε αρχικά στον σακχαρομύκητα, με δύο μορφές, την τμηματική μικροπυρηνοφαγία (PMN) και την όψιμη πυρηνοφαγία (LN). Έτσι, οι ζυμομύκητες εκτελούν μικροπυρηνοφαγία καθώς και μακροπυρηνοφαγία σε φυσιολογικές συνθήκες ή μετά από πείνα. Στα θηλαστικά από την άλλη, το πυρηνικό LC3 αλληλεπιδρά με την λαμίνη Β μέσω της ειδικής και συγκεκριμένης LIR αλληλουχίας του, την οποία μεταφέρει μαζί με ετεροχρωματίνη στο κυτταρόπλασμα για λυσοσωμική αποδόμηση. Σε αντίθεση με τη ζύμη, η πείνα ή η αναστολή mTOR (mechanistic Target Of Rapamycin) δεν προκαλεί αυτήν την απόκριση με τη λαμίνη, τονίζοντας την ειδικότητα των διαφορετικών μεθόδων νουκλεοφαγίας σε διαφορετικά είδη. Η γενετική αναστολή αυτού του τύπου νουκλεοφαγίας οδηγεί σε πρόωρη γήρανση, αν και ο ακριβής μηχανισμός δεν έχει ακόμη διευκρινιστεί. Επιπρόσθετα, το DNA έχει αποδειχθεί ότι προκαλεί αυτοάνοσες διαταραχές όταν δεν αποδομείται από το λυσοσωμάτιο. Η ανεπάρκεια σε Dnase2a, το ένζυμο που είναι υπεύθυνο για την αποδόμηση του DNA, προκαλεί συσσώρευση DNA εκτός πυρήνα κάτι το οποίο προκαλεί σοβαρή φλεγμονώδη απόκριση μέσω της οδού STING. Η ανεπάρκεια της Dnase2a αποκαλύπτει τη λυσοσωμική κάθαρση του κατεστραμμένου πυρηνικού DNA μέσω αυτοφαγίας. Η συμβολή της δυσλειτουργικής επιλεκτικής αυτοφαγίας στον νευροεκφυλισμό είναι γνωστή, όταν συσσωματώματα πρωτεϊνών και οργανιδίων είναι άμεσο αποτέλεσμα της ελαττωματικής αυτοφαγίας. Οι ασθένειες πολυγλουταμίνης (PolyQ) προκαλούνται από την επέκταση των επαναλήψεων CAG στα γονίδια που κωδικοποιούν τις πρωτεΐνες PolyQ. Η ατροφία του ‘Dentatorubral-pallidoluysian’ που προκαλεί αταξία, άνοια και επιληψία, προκαλείται από μεταλλάξεις ατροφίνης και καταδεικνύει έναν ιδιόμορφο παθολογικό τρόπο πυρηνοφαγίας. Οι μεταβολές στην πυρηνική μορφολογία αποτελούν σημαντικό χαρακτηριστικό της γήρανσης, των συνδρόμων και άλλων παθολογιών που σχετίζονται με την γήρανση. Η μοριακή βάση και η φυσιολογική σημασία αυτών των αλλαγών παραμένουν ασαφείς. Εδώ, δείχνουμε ότι η πυρηνοφαγία, η αυτοφαγική αποδόμηση του πυρηνικού υλικού, είναι ένας σημαντικός καθοριστικός παράγοντας για το μέγεθος του πυρηνίσκου. Διαπιστώνουμε ότι η πρωτεΐνη αγκύρωσης πυρηνι- κού φακέλου του νηματώδη Caenorhabditis elegans, ANC-1 και οι ορθόλογές της στα θηλαστικά, νεσπρίνη 1 και 2, είναι βασικοί ρυθμιστές της νουκλεοφαγίας. Η εξασθένηση της νουκλεοφαγίας μειώνει την αντίσταση στο στρες και τη μακρο- ζωία, η οποία προκαλείται από ασθενή σηματοδότηση ινσουλίνης και του προσο- μοιάζοντος στην ινσουλίνη αυξητικού παράγοντα (insulin/IGF1). Είναι αξιοσημείωτο ότι η πυρηνοφαγία απαιτείται για τη διατήρηση του μικρού πυρηνίσκου, που είναι ένδειξη μακροζωίας. Πράγματι, η αφθονία των κυριότερων συστατικών του πυρηνίσκου, όπως η φιμπριλαρίνη και τα νουκλεολικά προϊόντα, 18S rRNA και 45S rRNA, ρυθμίζεται από την πυρηνική αυτοφαγία. Έτσι, η ανακύκλωση της πυρηνι- κής μεμβράνης και άλλων πυρηνικών συστατικών μέσω της νουκλεοφαγίας είναι ένας εξελικτικά συντηρημένος μηχανισμός διασφάλισης μακροζωίας που προω- θεί τη νεανικότητα και καθυστερεί τη γήρανση υπό συνθήκες στρες, διατηρώ- ντας την πυρηνική αρχιτεκτονική και αποτρέποντας την πυρηνική επέκταση.Γενικότερα, το μέγεθος του πυρηνίσκου είναι βιοδείκτης για τη διάρκεια ζωής του οργανισμού ανεξάρτητα από τον τύπο των κυττάρων. Στον C. elegans, τα daf-2, eat-2, ife-2 και glp-1 μεταλλαγμένα ζώα, που ζουν περισσότερο από τα αγρίου τύπου στελέχη αποτελούνται από κύτταρα με μικρότερους πυρηνίσκους σε σύγκριση με τα φυσιολογικά. Έτσι, αυτά τα μονοπάτια σηματοδότησης επεκτείνουν τη διάρκεια ζωής τουλάχιστον μερικώς μέσω του ελέγχου του μεγέθους του πυρηνίσκου και της ριβοσωμικής βιογένεσης. Ομοίως, σε σύνδρομα πρόωρης γήρανσης όπως το σύνδρομο Hutchison-Gilford progeria, τα κύτταρα εμφανίζουν μεγαλύτερους πυρηνίσκους, υποδηλώνοντας αυξημένους ρυθμούς βιογένεσης ριβοσώματος και πρωτεϊνικής μετάφρασης.Εν κατακλείδι, αποκαλύπτουμε έναν νέο μηχανισμό με τον οποίο πρωτείνες της πυρηνικής μεμβράνης, οι νεσπρίνες, ανακυκλώνονται επιλεκτικά μέσω της αυτοφαγίας, ειδικά σε συνθήκες θερμιδικού περιορισμού in vivo. Παραδόξως, πρόκειται για μία αμφίδρομη αλληλεπίδραση, καθώς οι νεσπρίνες φαίνεται να προάγουν τον σχηματισμό αυτοφαγοσωμάτων, που θα μπορούσε ενδεχομένως να δρα ως αρνητική ανατροφοδότηση. Επιπλέον, διαπιστώνουμε ότι η αυτοφαγία που επάγεται από πείνα, μέσω των νεσπρινώνκαθορίζει το μέγεθος του πυρηνίσκου μέσω ενός νέου και εξελικτικά διατηρημένου κυτταρικού μηχανισμού με το να ελέγχει τα επιπέδα της φιμπριλαρίνης, της βασικής πρωτεΐνης του πυρηνίσκου. Επισημαίνουμε το γεγονός ότι η φιμπριλαρίνη είναι υπόστρωμα της αυτοφαγίας που επάγεται από πείνα. Υπό θερμιδικό περιορισμό, που προκαλεί παράταση στη διάρκεια ζωής, η αυτοφαγία και οι νεσπρίνες δρουν στο ίδιο μοριακό μονοπάτι για τη ρύθμιση τηςριβοσωμικής βιογένεσης. Αυτός ο διακριτός μηχανισμός πυρηνοφαγίας θα μπορούσε να λειτουργήσει ως ρεοστάτης για τη φυσιολογική γήρανση.

GPCRs, G-proteins, Effectors and their interactions: Human-gpDB, a database employing advanced visualization tools and data integration techniques

G-protein coupled receptors (GPCRs) are a major family of membrane receptors in eukaryotic cells. They play a crucial role in the communication of a cell with the environment. Ligands bind to GPCRs on the outside of the cell, activating them by causing a conformational change, and allowing them to bind to G-proteins. Through their interaction with G-proteins, several effector molecules are activated leading to many kinds of cellular and physiological responses. The great importance of GPCRs and their corresponding signal transduction pathways is indicated by the fact that they take part in many diverse disease processes and that a large part of efforts towards drug development today is focused on them. We present Human-gpDB, a database which currently holds information about 713 human GPCRs, 36 human G-proteins and 99 human effectors. The collection of information about the interactions between these molecules was done manually and the current version of Human-gpDB holds information for about 1663 connections between GPCRs and G-proteins and 1618 connections between G-proteins and effectors. Major advantages of Human-gpDB are the integration of several external data sources and the support of advanced visualization techniques. Human-gpDB is a simple, yet a powerful tool for researchers in the life sciences field as it integrates an up-to-date, carefully curated collection of human GPCRs, G-proteins, effectors and their interactions. The database may be a reference guide for medical and pharmaceutical research, especially in the areas of understanding human diseases and chemical and drug discovery

Diminishing benefits of urban living for children and adolescents’ growth and development

Optimal growth and development in childhood and adolescence is crucial for lifelong health and well-being1–6. Here we used data from 2,325 population-based studies, with measurements of height and weight from 71 million participants, to report the height and body-mass index (BMI) of children and adolescents aged 5–19 years on the basis of rural and urban place of residence in 200 countries and territories from 1990 to 2020. In 1990, children and adolescents residing in cities were taller than their rural counterparts in all but a few high-income countries. By 2020, the urban height advantage became smaller in most countries, and in many high-income western countries it reversed into a small urban-based disadvantage. The exception was for boys in most countries in sub-Saharan Africa and in some countries in Oceania, south Asia and the region of central Asia, Middle East and north Africa. In these countries, successive cohorts of boys from rural places either did not gain height or possibly became shorter, and hence fell further behind their urban peers. The difference between the age-standardized mean BMI of children in urban and rural areas was <1.1 kg m–2 in the vast majority of countries. Within this small range, BMI increased slightly more in cities than in rural areas, except in south Asia, sub-Saharan Africa and some countries in central and eastern Europe. Our results show that in much of the world, the growth and developmental advantages of living in cities have diminished in the twenty-first century, whereas in much of sub-Saharan Africa they have amplified

Heterogeneous contributions of change in population distribution of body mass index to change in obesity and underweight

From 1985 to 2016, the prevalence of underweight decreased, and that of obesity and severe obesity increased, in most regions, with significant variation in the magnitude of these changes across regions. We investigated how much change in mean body mass index (BMI) explains changes in the prevalence of underweight, obesity, and severe obesity in different regions using data from 2896 population-based studies with 187 million participants. Changes in the prevalence of underweight and total obesity, and to a lesser extent severe obesity, are largely driven by shifts in the distribution of BMI, with smaller contributions from changes in the shape of the distribution. In East and Southeast Asia and sub-Saharan Africa, the underweight tail of the BMI distribution was left behind as the distribution shifted. There is a need for policies that address all forms of malnutrition by making healthy foods accessible and affordable, while restricting unhealthy foods through fiscal and regulatory restrictions