Biologische Wirkung von UVA₁ (Neue LED-Technologie 360-400 nm versus herkömmliche Metallhalogenid Hochdruckstrahler 340-400 nm) auf die dermale Fibrose

Die Therapie mit ultraviolettem Licht (UV), insbesondere die UVA1-Phototherapie, gehört zu den effektivsten Behandlungsmodalitäten sklerotischer Hauterkrankungen, wie beispielsweise der lokalisierten Sklerodermie. Therapieerfolge konnten bereits in zahlreichen klinischen Studien bestätigt werden. Der technische Fortschritt in der Entwicklung neuer Lichtquellen, darunter auch der von UVA1-Lichtquellen, führte hier auch zum erstmaligen Einsatz spezifisch UVA1-Licht emittierender Dioden („Light emitting diodes“ (LED)) neben den herkömmlich verwendeten Metallhalogenid Hochdruckstrahler-Lampen. LEDs bringen deutliche Vorteile bezüglich der Handhabung und der klinischen Anwendbarkeit mit sich. In der vorliegenden Studie werden nun beide Lichtquellen, eine LED-Lampe mit einem schmalen Emissionsspektrum (360-400 nm), sowie die herkömmliche Metallhalogenid Hochdruckstrahler-Lichtquelle mit einem breiteren Spektrum (340-400 nm), miteinander verglichen bezüglich ihrer Effektivität in der Therapie der lokalisierten Sklerodermie. Beide Lichtquellen wurden mit folgenden Bestrahlungsparametern verwendet: „low-dose“ (20, 40 J/cm2), „medium-dose“ (60 J/cm2) sowie „high-dose“ (80, 100 J/cm2). Als Substrat dienten in den in vitro Studien normale Hautzellen, nämlich Keratinozyten und Fibroblasten. Im Versuchsansatz in vivo wurde mittels Bleomycin eine Sklerodermie-analoge Hautsklerose bei Mäusen induziert und diese ebenfalls mit UVA1 behandelt. Als Effektivitätsparameter wurden insbesondere der Kollagenmetabolismus und die Expression inflammatorischer Zytokine sowie von Wachstumsfaktoren im Zellkultur- und Mausmodell untersucht. In beiden Versuchsansätzen zeigte die UVA1-Bestrahlung hierbei signifikante Effekte auf den Kollagenmetabolismus und beeinflusste inflammatorische Zytokine sowie Wachstumsfaktoren, welche allesamt eine große Rolle in den durch UVA1-Strahlung ausgelösten Mechanismen und sklerotischen Hautveränderungen spielen. Kollagen-Typ-1 (Coll-1), welches in sklerotischen Hautveränderungen überproportional zu finden ist, wurde durch die UVA1-Bestrahlung im Versuchsansatz deutlich reduziert, wohingegen die Metallo-Matrix-Proteinase-1 (MMP-1), verantwortlich für die Reduktion der Kollagenfasern, nach UVA1-Bestrahlung signifikant erhöht wurde. Des Weiteren konnten durch die UVA1-Phototherapie vorteilhafte Veränderungen bei den inflammatorischen Zytokinen (IL-1α, IL-6, IL-8 und TNFα) sowie bei den profibrotischen Wachstumsfaktoren (TGFß-1, TGFß-2) festgestellt werden, welche das klinische Bild der Sklerodermie maßgeblich beeinflussen. Beide UVA1-Geräte zeigten dabei die gleichen Effekte in vivo und in vitro, mit deutlicher Reduktion inflammatorischer Zytokine, Herunterregulierung der Kollagenproduktion sowie Verstärkung der Kollagenabbauprozesse. In Zusammenschau war die LED-basierte UVA1-Lichtquelle dem konventionellen System nicht unterlegen, das schmalere Emissionsspektrum könnte dabei zusätzlich den Vorteil besitzen, weniger karzinogen wirksam sein. Daneben dürften die Therapiesitzungen aufgrund fehlender Hitzeentwicklung für die betroffenen Patienten angenehmer sein und sich aufgrund kürzerer Bestrahlungszeiten sowie der Einsparung aufwändiger Belüftungssysteme schneller amortisieren

Effekt von Makrophagen-Subpopulationen auf die intestinale Barriere

Einleitung. Makrophagen sind von entscheidender Bedeutung in der Pathogenese chronisch entzündlicher Darmerkrankungen (CED). Sie werden in ein Spektrum eingeteilt, das von pro- bis hin zu anti-inflammatorischen Makrophagen reicht. Neben dem inflammatorischen Zellinfiltrat der Lamina propria stellt die Störung der epithelialen Barriere einen weiteren zentralen Pathomechanismus der CED-Entstehung dar. Ziel dieser Arbeit war es, den spezifischen Effekt von Makrophagen-Subpopulationen auf die epitheliale Barriere zu untersuchen. Methodik. Durch Immunhistochemie an intestinalen Resektionspräparaten wurde das Vorkommen von Makrophagen-Subpopulationen in der Mukosa des entzündeten Darms bei Patienten mit Morbus Crohn und Colitis ulcerosa quantifiziert und mit gesunden Kontrollen verglichen. Humane CD14+ Zellen des peripheren Bluts wurden in vitro in pro- bzw. anti-inflammatorische Makrophagen polarisiert und der Einfluss dieser Subtypen sowie von Monozyten als Kontrollpopulation auf verschiedene Epithelzelllinien (Caco-2, T84, HT-29/B6) mittels Widerstandsmessungen analysiert. Die Epithelzellen wurden anschließend durch Immunfluoreszenzfärbungen weiter charakterisiert. Zytokinkonzentrationen im Überstand wurden mittels „cytometric bead array“ und enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) quantifiziert. Eine Inhibition von Tumor Nekrose Faktor (TNF), Interleukin (IL)-1β und IL 18 wurde durch Verwendung spezifischer Antikörper bzw. Rezeptor-Antagonisten erreicht. Ergebnisse. Sowohl bei Patienten mit Morbus Crohn als auch mit Colitis ulcerosa fand sich eine massive Invasion der pro-inflammatorischen CD68+/iNOS+/TNF+-Makrophagen in die Lamina propria des entzündeten Darms. So verschob sich die Balance der Makrophagen in Richtung des pro-inflammatorischen Subtyps, wobei dieser Effekt beim Morbus Crohn am stärksten ausgeprägt war. In-vitro polarisierte pro-inflammatorische Makrophagen führten zu einem Widerstandsverlust und somit zu einer Störung der epithelialen Integrität von Caco-2, T84 und HT29/B6 Zellen, was durch Stimulation von Toll-like-Rezeptoren mit Lipopolysaccharid nochmals verstärkt wurde. Mechanistisch ist dies durch parazelluläre Leckage mittels deregulierter tight junction-Proteine zu erklären: Vor allem das porenbildende Claudin-2 wurde nach Co-Kultur mit den pro-inflammatorischen Makrophagen vermehrt an der Epithelzellmembran exprimiert. Ferner kam es zu einer Umverteilung von tight junction-Proteinen innerhalb der Zelle. Die pro-inflammatorischen Makrophagen waren charakterisiert durch eine hohe Expression von TNF. Daher konnte der vermittelte Epithelschaden effektiv durch die Inhibition von TNF durch Infliximab reduziert werden. Der Monozyten-induzierte Epithelschaden hingegen ließ sich durch IL-1-Rezeptor- Inhibition bzw. einen spezifischen Antikörper gegen IL-18 effektiv antagonisieren. Schlussfolgerung. Pro-inflammatorische Makrophagen, die die Lamina propria von CED-Patienten infiltrieren, beeinträchtigen die epitheliale Barriere durch Deregulation von Tight Junction-Proteinen. Durch Zytokin-Blockade kann dies effektiv antagonisiert werden, wodurch einer Chronifizierung der Entzündung entgegengewirkt werden kann.Background. Macrophages are key players in inflammatory bowel disease (IBD). They can be classified into pro- and anti-inflammatory macrophages. Besides inflammatory cell infiltrates in the lamina propria of the gut, intestinal barrier dysfunction is a main feature of the pathogenesis of IBD. Hence, the aim of this study was to determine the specific effect of macrophage subtypes on epithelial barrier. Methods. The presence of macrophage subtypes in intestinal resection specimens of IBD patients was visualized by immunohistochemistry and compared to healthy controls. Human peripheral blood CD14+ cells were polarized into either pro- or anti-inflammatory macrophages in vitro. The influence of these subtypes and monocytes as control population on epithelial cell layers (Caco-2, T84, HT-29/B6) was analyzed using resistance measurements. Epithelial cells were then further examined by immunofluorescence staining. Cytokine concentrations were quantified applying cytometric bead array and enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Inhibition of TNF, IL-1β and IL-18 was achieved by specific antibodies or receptor antagonists. Results. A massive invasion of pro-inflammatory CD68+/iNOS+/TNF+ macrophages into the lamina propria of the inflamed intestine occurred in IBD patients, predominantly in Crohn´s disease, thereby shifting the balance of macrophages to a pro-inflammatory state. In-vitro polarized pro-inflammatory macrophages caused a significant loss of epithelial resistance and thus integrity of Caco-2, T84 and HT29/B6 cell layers. This was further amplified by toll-like receptor stimulation via addition of LPS. The mechanism was paracellular leakage through deregulation and/or redistribution of tight junction proteins, most notably claudin-2, caused by monocytes and pro-inflammatory macrophages. Pro-inflammatory macrophages were characterized by a dominant production of TNF. Consequently, the epithelial damage mediated by this cell population was effectively reduced via inhibition of TNF through infliximab. Monocyte-mediated damage was antagonized by inhibition of the inflammasome effector cytokines IL-1β and IL-18. Conclusion. Pro-inflammatory macrophages, as found in the lamina propria of IBD patients, disrupt the epithelial barrier through deregulation of tight junction proteins. This can effectively be antagonized by cytokine inhibition

Biological effects of a new ultraviolet A1 prototype based on light‐emitting diodes on the treatment of localized scleroderma

Ultraviolet A(1)(UVA(1)) phototherapy (spectral range 340-400 nm) is a well-established treatment option for various skin diseases such as localized scleroderma. Recent improvements of conventional UVA(1)light sources (metal-halide or fluorescent lamps) have brought attention to a new light-emitting diode (LED) technology with remarkable advantages in handling and clinical routine. This study provides a preclinical histological and molecular evaluation of an LED-based UVA(1)prototype with a narrower spectral range (360-400 nm) for treating localized scleroderma. Scleroderma mouse models and fibroblasts in vitro were exposed to LED-based UVA(1)phototherapy or to irradiation with a commercially available metal-halide lamp emitting low-dose (20, 40 J/cm(2)), medium-dose (60 J/cm(2)) and high-dose (80, 100 J/cm(2)) UVA(1)light. Both UVA(1)light sources affected inflammatory genes (IL-1 alpha and IL-6) and growth factors (TGFss-1 and TGFss-2). Increased collagen type 1 was reduced after UVA(1)phototherapy. Matrix metalloproteinase-1 was more enhanced after a medium dose of LED-based UVA(1)phototherapy than after conventional treatment. In vivo, dermal thickness and the amount of collagen were reduced after both treatment methods. Remarkably, myofibroblasts were more effectively reduced by a medium dose of LED-based UVA(1)phototherapy. The study indicates that LED-based UVA(1)phototherapy yields similar or even better results than conventional treatment. In terms of biosafety and patient comfort, LED-based UVA(1)phototherapy offers clear advantages over conventional treatment because of the use of a narrower and less harmful UVA(1)spectrum, less heat generation and shorter treatment times at the same irradiation intensity. Clinical studies are required to confirm these results in patients with localized scleroderma

Height and body-mass index trajectories of school-aged children and adolescents from 1985 to 2019 in 200 countries and territories: a pooled analysis of 2181 population-based studies with 65 million participants

Summary Background Comparable global data on health and nutrition of school-aged children and adolescents are scarce. We aimed to estimate age trajectories and time trends in mean height and mean body-mass index (BMI), which measures weight gain beyond what is expected from height gain, for school-aged children and adolescents. Methods For this pooled analysis, we used a database of cardiometabolic risk factors collated by the Non-Communicable Disease Risk Factor Collaboration. We applied a Bayesian hierarchical model to estimate trends from 1985 to 2019 in mean height and mean BMI in 1-year age groups for ages 5–19 years. The model allowed for non-linear changes over time in mean height and mean BMI and for non-linear changes with age of children and adolescents, including periods of rapid growth during adolescence. Findings We pooled data from 2181 population-based studies, with measurements of height and weight in 65 million participants in 200 countries and territories. In 2019, we estimated a difference of 20 cm or higher in mean height of 19-year-old adolescents between countries with the tallest populations (the Netherlands, Montenegro, Estonia, and Bosnia and Herzegovina for boys; and the Netherlands, Montenegro, Denmark, and Iceland for girls) and those with the shortest populations (Timor-Leste, Laos, Solomon Islands, and Papua New Guinea for boys; and Guatemala, Bangladesh, Nepal, and Timor-Leste for girls). In the same year, the difference between the highest mean BMI (in Pacific island countries, Kuwait, Bahrain, The Bahamas, Chile, the USA, and New Zealand for both boys and girls and in South Africa for girls) and lowest mean BMI (in India, Bangladesh, Timor-Leste, Ethiopia, and Chad for boys and girls; and in Japan and Romania for girls) was approximately 9–10 kg/m2. In some countries, children aged 5 years started with healthier height or BMI than the global median and, in some cases, as healthy as the best performing countries, but they became progressively less healthy compared with their comparators as they grew older by not growing as tall (eg, boys in Austria and Barbados, and girls in Belgium and Puerto Rico) or gaining too much weight for their height (eg, girls and boys in Kuwait, Bahrain, Fiji, Jamaica, and Mexico; and girls in South Africa and New Zealand). In other countries, growing children overtook the height of their comparators (eg, Latvia, Czech Republic, Morocco, and Iran) or curbed their weight gain (eg, Italy, France, and Croatia) in late childhood and adolescence. When changes in both height and BMI were considered, girls in South Korea, Vietnam, Saudi Arabia, Turkey, and some central Asian countries (eg, Armenia and Azerbaijan), and boys in central and western Europe (eg, Portugal, Denmark, Poland, and Montenegro) had the healthiest changes in anthropometric status over the past 3·5 decades because, compared with children and adolescents in other countries, they had a much larger gain in height than they did in BMI. The unhealthiest changes—gaining too little height, too much weight for their height compared with children in other countries, or both—occurred in many countries in sub-Saharan Africa, New Zealand, and the USA for boys and girls; in Malaysia and some Pacific island nations for boys; and in Mexico for girls. Interpretation The height and BMI trajectories over age and time of school-aged children and adolescents are highly variable across countries, which indicates heterogeneous nutritional quality and lifelong health advantages and risks

Heterogeneous contributions of change in population distribution of body mass index to change in obesity and underweight NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC)

From 1985 to 2016, the prevalence of underweight decreased, and that of obesity and severe obesity increased, in most regions, with significant variation in the magnitude of these changes across regions. We investigated how much change in mean body mass index (BMI) explains changes in the prevalence of underweight, obesity, and severe obesity in different regions using data from 2896 population-based studies with 187 million participants. Changes in the prevalence of underweight and total obesity, and to a lesser extent severe obesity, are largely driven by shifts in the distribution of BMI, with smaller contributions from changes in the shape of the distribution. In East and Southeast Asia and sub-Saharan Africa, the underweight tail of the BMI distribution was left behind as the distribution shifted. There is a need for policies that address all forms of malnutrition by making healthy foods accessible and affordable, while restricting unhealthy foods through fiscal and regulatory restrictions

Biologische Wirkung von UVA₁ (Neue LED-Technologie 360-400 nm versus herkömmliche Metallhalogenid Hochdruckstrahler 340-400 nm) auf die dermale Fibrose in vitro und in vivo

Die Therapie mit ultraviolettem Licht (UV), insbesondere die UVA1-Phototherapie, gehört zu den effektivsten Behandlungsmodalitäten sklerotischer Hauterkrankungen, wie beispielsweise der lokalisierten Sklerodermie. Therapieerfolge konnten bereits in zahlreichen klinischen Studien bestätigt werden. Der technische Fortschritt in der Entwicklung neuer Lichtquellen, darunter auch der von UVA1-Lichtquellen, führte hier auch zum erstmaligen Einsatz spezifisch UVA1-Licht emittierender Dioden („Light emitting diodes“ (LED)) neben den herkömmlich verwendeten Metallhalogenid Hochdruckstrahler-Lampen. LEDs bringen deutliche Vorteile bezüglich der Handhabung und der klinischen Anwendbarkeit mit sich. In der vorliegenden Studie werden nun beide Lichtquellen, eine LED-Lampe mit einem schmalen Emissionsspektrum (360-400 nm), sowie die herkömmliche Metallhalogenid Hochdruckstrahler-Lichtquelle mit einem breiteren Spektrum (340-400 nm), miteinander verglichen bezüglich ihrer Effektivität in der Therapie der lokalisierten Sklerodermie. Beide Lichtquellen wurden mit folgenden Bestrahlungsparametern verwendet: „low-dose“ (20, 40 J/cm2), „medium-dose“ (60 J/cm2) sowie „high-dose“ (80, 100 J/cm2). Als Substrat dienten in den in vitro Studien normale Hautzellen, nämlich Keratinozyten und Fibroblasten. Im Versuchsansatz in vivo wurde mittels Bleomycin eine Sklerodermie-analoge Hautsklerose bei Mäusen induziert und diese ebenfalls mit UVA1 behandelt. Als Effektivitätsparameter wurden insbesondere der Kollagenmetabolismus und die Expression inflammatorischer Zytokine sowie von Wachstumsfaktoren im Zellkultur- und Mausmodell untersucht. In beiden Versuchsansätzen zeigte die UVA1-Bestrahlung hierbei signifikante Effekte auf den Kollagenmetabolismus und beeinflusste inflammatorische Zytokine sowie Wachstumsfaktoren, welche allesamt eine große Rolle in den durch UVA1-Strahlung ausgelösten Mechanismen und sklerotischen Hautveränderungen spielen. Kollagen-Typ-1 (Coll-1), welches in sklerotischen Hautveränderungen überproportional zu finden ist, wurde durch die UVA1-Bestrahlung im Versuchsansatz deutlich reduziert, wohingegen die Metallo-Matrix-Proteinase-1 (MMP-1), verantwortlich für die Reduktion der Kollagenfasern, nach UVA1-Bestrahlung signifikant erhöht wurde. Des Weiteren konnten durch die UVA1-Phototherapie vorteilhafte Veränderungen bei den inflammatorischen Zytokinen (IL-1α, IL-6, IL-8 und TNFα) sowie bei den profibrotischen Wachstumsfaktoren (TGFß-1, TGFß-2) festgestellt werden, welche das klinische Bild der Sklerodermie maßgeblich beeinflussen. Beide UVA1-Geräte zeigten dabei die gleichen Effekte in vivo und in vitro, mit deutlicher Reduktion inflammatorischer Zytokine, Herunterregulierung der Kollagenproduktion sowie Verstärkung der Kollagenabbauprozesse. In Zusammenschau war die LED-basierte UVA1-Lichtquelle dem konventionellen System nicht unterlegen, das schmalere Emissionsspektrum könnte dabei zusätzlich den Vorteil besitzen, weniger karzinogen wirksam sein. Daneben dürften die Therapiesitzungen aufgrund fehlender Hitzeentwicklung für die betroffenen Patienten angenehmer sein und sich aufgrund kürzerer Bestrahlungszeiten sowie der Einsparung aufwändiger Belüftungssysteme schneller amortisieren

Diminishing benefits of urban living for children and adolescents’ growth and development

Optimal growth and development in childhood and adolescence is crucial for lifelong health and well-being1–6. Here we used data from 2,325 population-based studies, with measurements of height and weight from 71 million participants, to report the height and body-mass index (BMI) of children and adolescents aged 5–19 years on the basis of rural and urban place of residence in 200 countries and territories from 1990 to 2020. In 1990, children and adolescents residing in cities were taller than their rural counterparts in all but a few high-income countries. By 2020, the urban height advantage became smaller in most countries, and in many high-income western countries it reversed into a small urban-based disadvantage. The exception was for boys in most countries in sub-Saharan Africa and in some countries in Oceania, south Asia and the region of central Asia, Middle East and north Africa. In these countries, successive cohorts of boys from rural places either did not gain height or possibly became shorter, and hence fell further behind their urban peers. The difference between the age-standardized mean BMI of children in urban and rural areas was <1.1 kg m–2 in the vast majority of countries. Within this small range, BMI increased slightly more in cities than in rural areas, except in south Asia, sub-Saharan Africa and some countries in central and eastern Europe. Our results show that in much of the world, the growth and developmental advantages of living in cities have diminished in the twenty-first century, whereas in much of sub-Saharan Africa they have amplified

Heterogeneous contributions of change in population distribution of body mass index to change in obesity and underweight

From 1985 to 2016, the prevalence of underweight decreased, and that of obesity and severe obesity increased, in most regions, with significant variation in the magnitude of these changes across regions. We investigated how much change in mean body mass index (BMI) explains changes in the prevalence of underweight, obesity, and severe obesity in different regions using data from 2896 population-based studies with 187 million participants. Changes in the prevalence of underweight and total obesity, and to a lesser extent severe obesity, are largely driven by shifts in the distribution of BMI, with smaller contributions from changes in the shape of the distribution. In East and Southeast Asia and sub-Saharan Africa, the underweight tail of the BMI distribution was left behind as the distribution shifted. There is a need for policies that address all forms of malnutrition by making healthy foods accessible and affordable, while restricting unhealthy foods through fiscal and regulatory restrictions