Damping signatures in future neutrino oscillation experiments

We discuss the phenomenology of damping signatures in the neutrino oscillation probabilities, where either the oscillating terms or the probabilities can be damped. This approach is a possibility for tests of non-oscillation effects in future neutrino oscillation experiments, where we mainly focus on reactor and long-baseline experiments. We extensively motivate different damping signatures due to small corrections by neutrino decoherence, neutrino decay, oscillations into sterile neutrinos, or other mechanisms, and classify these signatures according to their energy (spectral) dependencies. We demonstrate, at the example of short baseline reactor experiments, that damping can severely alter the interpretation of results, e.g., it could fake a value of $\sin(2\theta_{13})$ smaller than the one provided by Nature. In addition, we demonstrate how a neutrino factory could constrain different damping models with emphasis on how these different models could be distinguished, i.e., how easily the actual non-oscillation effects could be identified. We find that the damping models cluster in different categories, which can be much better distinguished from each other than models within the same cluster.Comment: 33 pages, 5 figures, LaTeX. Final version published in JHE

Nucleosomes in gene regulation: theoretical approaches

This work reviews current theoretical approaches of biophysics and bioinformatics for the description of nucleosome arrangements in chromatin and transcription factor binding to nucleosomal organized DNA. The role of nucleosomes in gene regulation is discussed from molecular-mechanistic and biological point of view. In addition to classical problems of this field, actual questions of epigenetic regulation are discussed. The authors selected for discussion what seem to be the most interesting concepts and hypotheses. Mathematical approaches are described in a simplified language to attract attention to the most important directions of this field

Large expert-curated database for benchmarking document similarity detection in biomedical literature search

Document recommendation systems for locating relevant literature have mostly relied on methods developed a decade ago. This is largely due to the lack of a large offline gold-standard benchmark of relevant documents that cover a variety of research fields such that newly developed literature search techniques can be compared, improved and translated into practice. To overcome this bottleneck, we have established the RElevant LIterature SearcH consortium consisting of more than 1500 scientists from 84 countries, who have collectively annotated the relevance of over 180 000 PubMed-listed articles with regard to their respective seed (input) article/s. The majority of annotations were contributed by highly experienced, original authors of the seed articles. The collected data cover 76% of all unique PubMed Medical Subject Headings descriptors. No systematic biases were observed across different experience levels, research fields or time spent on annotations. More importantly, annotations of the same document pairs contributed by different scientists were highly concordant. We further show that the three representative baseline methods used to generate recommended articles for evaluation (Okapi Best Matching 25, Term Frequency-Inverse Document Frequency and PubMed Related Articles) had similar overall performances. Additionally, we found that these methods each tend to produce distinct collections of recommended articles, suggesting that a hybrid method may be required to completely capture all relevant articles. The established database server located at https://relishdb.ict.griffith.edu.au is freely available for the downloading of annotation data and the blind testing of new methods. We expect that this benchmark will be useful for stimulating the development of new powerful techniques for title and title/abstract-based search engines for relevant articles in biomedical research.Peer reviewe

Tratamento a longo prazo com budesonido inalado em pessoas com doença pulmonar obstrutiva crónica, que mantêm hábitos tabágicos

RESUMO: A Doença Pulmonar Obstrutiva Crónica (DPOC) é caracterizada por uma limitação progressiva e predominantemente irreversivel do débito das vias aéreas. O declinio da função pulmonar na DPOC relacionase com a presenya de alteraçõs inflamatórias nas vias aéreas e no parênquima pulmonar. A intlamação das vias aéreas na DPOC difere da que ocorre na asma. Os glucocorticóides inalados são usados com sucesso na asma e alguns estudos de monstraram um efeito destes fármacos na intlamação das vias aéreas na DPOC. Neste estudo, os autores testaram a hipótese de que um tratamento regular com budesonido inalado poderia reduzir a taxa de declínio da função pulmonar em doentes com DPOC ligeira que mantinham os habitos tabágicos.Tratouse de um estudo multicêntrico aleatorizado, controlado com placebo, em dupla ocultação, que incluiu 1277 doentes, com idade media de 52 anos, sendo 73% do sexo masculino, fumadores de uma média de 39 UMA, com um volume expiratório máximo no 1° segundo (FEV 1) médio de 77% do valor teórico e uma fraca reversibilidade a 1 mg de terbutalina inalada (em média: 2.85% do valor teórico). Foram medicados com 400 μg duas vezes por dia ou placebo, inalados através de um sistema de inalador de pó seco (Turbuhaler), durante um período de três anos.Nos 912 doentes que completaram o estudo, verificouse um declínio médio do FEV1 pós-broncodilatador de 140 ml no grupo do budesonido e de 180 ml no grupo placebo, no final dos 3 anos (p=0.05). Nos primeiros 6 meses do estudo, o FEV1 melhorou 17 ml/ano no grupo do budesonido e teve um declínio de 81 milano no grupo placebo (p0.36).Os autores conclucm que o eteito global do tratamento com budesonido nos doentes com DPOC nos 3 anos de estudo foi limitado, quando comparado com o efeito que é obtido nos doentes asmáticos O pequeno efeito benéfico na função pulmonar que ocorre no inicio do tratarnento e o possivel efeito benético mais pronunciado no subgrupo de doentes com menor carga tabágica, devem ser contrabalançados com o risco de efeitos secundáios locais e sistémicos. COMENTÃRIO: O processo innamatório que envolve as vias aéreas na asma e na DPOC em tase clinicamente estável é diferente, predominando na asma os linfocitos CD4+, os eosinófilos e os mastócitos, enquanto que na DPOC, o infiltrado inflamatório é sobretudo composto por neutrófilos, macrófagos e linfocitos CD8+. A eosinofilia das vias aéreas não é patognomónica da asma, ocorrendo também nas exacerbações da DPOC (1).A reversibilidade aos corticosteróides na DPOC é encontrada em cerca de 10 a 15% dos doentes (2). O número de neutrófilos obtido a partir do liquido do lavado brônquico correlacionase com o grau de limitação da função pulmonar e com a carga tabágica (3). O tratamento de doentes com DPOC com 1500 μg de dipropionato de beclomctasona por dia durante 2 meses, induziu uma redução de 27% dos neutrófilos e de 42% do total de células nas amostras obtidas por expectoração induzida, mas não teve qualquer efetto nos parametros espirométricos (4).A reversibllidade obtida em 12 dos 25 doentes com DPOC submetidos a um curso de 1.5 mg/kg/dia de prednisolona durante 15 dias, definida como um aumento do valor de FEV1 de pelo menos 12% com um aumento absolutoâ¥200 ml, correlaciona-se com um número significativamente aumentado de eosmófilos na biópsta pulmonar, valores mais elevados de proteína catiónica do eosinófilo no liquido do lavado bronco-alveolar e um espessamento marcado da membrana basal reticular, comparativamente aos doentes que não responderam a esta terapêutica (5).A reversibllidade aos corticóides na DPOC parecc pois relacionarse com marcadores que são comuns na asma. Outros estudos demonstram que os corticóides inalados não afectam o número de macrófagos recuperado pela expectoração induzida, mas reduzem o número de neutrófilos e melhoram outros parâmetros inflamatórios como a extravasão de macromoléculas e proteinas plasmáticas para as vias aéreas (SAETTA M, comunicação oral, Lisboa 1999).Os efeitos a curto prazo do tratamento com corticosteróides orais nas exacerbações da DPOC, com beneficio clinico signficativo e encurtamento da estadta hospitalar foram demonstrados em dois estudos recentes (6,7). A prescrição de corticóides orais no tratamento das exacerbações da DPOC (ex: 40 mg de prednisolona/dia ou equivalente durante 2 semanas) é aconselhada nas recomendações preliminares do projecto GOLD (Global lmllative for Obstructive Lung Disease), não sendo recomendado o seu uso crómco em doentes estáveis, pela má relação beneficios/riscos.Nos últimos anos têm sido publicados múltiplos estudos que utilizam os corticóides inalados em doentes com DPOC, visando em particular os efettos a curto prazo, em pequenos grupos de doentes Contudo, sendo a taxa de declínio acelerado da função pulmonar, um dos factores que tem maior peso predictivo ncgativo na evolução desta doença, as atenções estao agora voltadas para os efeitos destes fármacos a longo prazo e em grandes grupos de doentes. Uma meta-análise publicada recentemente demonstra uma evolução benéfica do FEV1 durante dois anos de tratamento com doses relativamente altas de corticóides inalados (800 e 1500 μg de beclometasona ou 1600 μg de budesonido diariamente) (8).Três grandes estudos avaliaram o efeito dos corticóides inalados na taxa de declinio do FEY 1 num periodo de 3 anos. No Copenhagen City Lung Study foi recrutada da comunidade uma coorte de 290 doentes com DPOC Ugeira (FEV1 médio: 2.5 L), que após um tratamento inicial com budesonido em altas doses, recebeu 800 μg de budesonido/dia. Não se observou diferença na taxa de decllnio da função pulmonar entre o grupo tratado activamente e o grupo placebo (9). O estudo EUROSCOP, aqui apresentado, envolveu doentes com obstrução ligeira a moderada, e demonstrou uma melhoria significativa do FEV1 nos primeiros 3 a 6 meses de tratamento com budesonido inalado. Contudo, no restante periodo do estudo, o declinio do FEV1 foi idêntico ao observado no grupo placebo. No estudo ISOLDE (Inhaled Steroids in Chronic Obstructive Lung Disease in Europe), os 990 doentes envolvidos tinham uma DPOC grave, com FEV1 de cerca de 1.3 L. Tal como no EUROSCOP, verificouse uma melhoria do FEV1 pós-broncodilatador nos primeiros 3 a 6 meses após o tratamento com corticóide inalado, desta vez com fluticasona 500 μg duas vezes por dia, não se verificando diferenças na taxa de declinio após esta melhoria. Tratando-se de doentes com maior gravidade, apresentavam a priori grande numero de exacerbações, tendo o grupo tratado com fluticasona reduzido em 25% a taxa de exacerbações nos 3 anos do estudo. O estudo ISOLDE avaliou também os parâmetros de qualidade de vida relacionada com a saúde, através do questionário respiratário de St. George (de Paul Jones), verilicandose que o tratamento com fluticasona reduziu significativamente a taxa de declinio do estado de saude, no que concerne os sintomas, a actividade eo impacto da doenva (10).Uma análise conjunta destes 3 estudos, poderá dar-nos o 'espectro' da resposta aos corticóides inalados. seleccionando os doentes em estadio moderado a grave, como aqueles que aparentemente mais beneficiarão com esta terapêutica. Não existindo marcadores biológicos de fácil acesso que possam predizer a resposta à corticoterapia, as indicações terapêuticas devem ser o mais possível baseadas na evidência, ou seja nos efeitos documentados na função pulmonar e na qualidade de vida. As recomendaçõoes do projecto GOLD para a terapÄutica com corticóides inalados são:Os doentes com DPOC moderada, que mantêm sintomas e limitação do débito aéreo, apesar do tratamento regular com broncodilatadores, devem receber um tratamento de 3 meses com doses moderadas de corticóides inalados. Quando é possivel demonstrar uma reversibil idade significativa e consistenle do FEV1 (pelo menos 200 ml) medido após broncodilatação, a corticoterapia inalada deve ser mantida.Os doentes com exacerbações frequentes (uma ou mais exacerbações por ano), bem como os doentes com DPOC grave, devem receber corticoterapia inalada regularmente (Pauwels R. Workshop GOLD; ERS 1999).As recomendações anteriores que sugeriam recorrer a curtos periodos de corticoterapia oral para predizer a resposta a corticoterapia inalada a longo prazo serão retiradas do conj unto das recomendações actuais, wna vez que o estudo ISOLDE provou que a resposta a primeira destas terapêuticas não prediz à resposta a última e por outro Jado, receiase que os doentes continuem a automedicar-se ab eternum com a corticoterapia oral. Palavras-chave: Corticosteróides inalados, Doença pulmonar obstrutiva crónica, Key-words: Corticosteroids, Chronic obstructive pulmonary diseas

The inhaled Steroid Treatment As Regular Therapy in early asthma (START) Study: rationale and design

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The European Respiratory Society study on chronic obstructive pulmonary disease (EUROSCOP): recruitment methods and strategies

The European Respiratory Society's study on chronic obstructive pulmonary disease (EUROSCOP) is a multicentre study performed initially in 12 countries to assess the effect of 3 years' treatment with inhaled corticosteroids on lung function decline in smokers with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). It aimed at recruiting 50 subjects in 50 European centres. This study discusses the most successful, countrywise, recruitment strategies, an important issue since many multicentre European studies may follow in the future. The total number of recruited subjects was 2147 in 39 participating centres. In total, at least 25 000 screening spirometries were performed, and about 80 000 hospital records were checked. The most effective way of recruiting subjects was to screen subjects by spirometry after mass media campaigns (eight out of nine countries). Others used workplace screenings and different types of population sura ey, and only a few centres successfully recruited participants by hospital records. Inclusion criteria were slightly changed upon low initial accrual rate. Initial surveys in one country, where 2405 subjects were screened by spirometry, gave an important indication for the change of the inclusion criteria. Extension of the upper age limit from 60 to 65 yr considerably improved recruitment, as did a change of the upper limit of FEV1 from below 80% predicted normal to below 100% predicted normal, while maintaining the FEV1/VC ratio below 70%. A tremendous effort is needed to recruit individuals with preclinical COPD, but this is certainly feasible with adequate strategies adjusted to each country