Hyperthyroidism enhances fetal and placental growth and placental immune cell infiltration

Thyroid dysfunctions cause reproductive disorders as fetal deaths, preterm birth and preeclampsia. Whether thyroid hormones (THs) exert any function in placental immune cells is unknown. Therefore, the aim of our work was to assess the influence of hyperthyroidism on placental immune cells as well as the impact on reproduction in pregnant rats. To this end, 10-12 weeks old Wistar rats were injected with a daily dose of T4 (0.1 or 0.25 mg/kg s.c) to induce hyperthyroidism (hyper) or vehicle in control animals. Rats were mated 8 days after starting T4 treatment and euthanized on day 19 (G19) and 20 (G20) of gestation. Placenta samples were minced to reach single cell suspension. Then, resident placental immune cells (CD45+) were analyzed by flow cytometry and mRNA content of hormone receptors by qPCR. Also, placental and fetus weights and fetus number were measured. Hyper mothers delivered more fetuses compared to controls (p<0.001). The offspring of hyper 0.25 mg/kg mothers weighed more in G19 and G20 (p<0.001). The placentas of the hyper 0.25 mg/kg mothers were heavier than controls only in G19 (p<0.001). Furthermore, we showed a decrease in the expression of progesterone, estrogen and ß2 thyroid receptors in hyper 0.1 mg/kg (p<0.05; p<0.01). On G19, the percentage of leukocytes was significantly higher in both hyper groups (p<0.05 for 0.1 mg/kg; p<0.01 for 0.25 mg/kg). On G20 we showed an increase in leukocyte infiltrate respect to G19 in the control (p<0.001) but not in the hyper group. These results suggest that T4 administration accelerates fetal development and changes the placental sensitivity to ovarian steroids by modulating their receptors expression and advances the increase in placental resident leukocytes. To our knowledge, this is the first report that shows the modulation of resident immune cells by thyroid hormones.Fil: Sánchez, María Belén. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mendoza. Instituto de Medicina y Biología Experimental de Cuyo; ArgentinaFil: Moreno Sosa, María Tamara. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mendoza. Instituto de Medicina y Biología Experimental de Cuyo; ArgentinaFil: Niera, Flavia Judith. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mendoza. Instituto de Medicina y Biología Experimental de Cuyo; ArgentinaFil: Pietrobon, Elisa Olivia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mendoza. Instituto de Medicina y Biología Experimental de Cuyo; ArgentinaFil: Soaje, Marta. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mendoza. Instituto de Medicina y Biología Experimental de Cuyo; ArgentinaFil: Valdez, Susana Ruth. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mendoza. Instituto de Medicina y Biología Experimental de Cuyo; ArgentinaFil: Jahn, Graciela Alma. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mendoza. Instituto de Medicina y Biología Experimental de Cuyo; ArgentinaFil: Mackern Oberti, Juan Pablo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mendoza. Instituto de Medicina y Biología Experimental de Cuyo; ArgentinaLXIV Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica; LI Reunión Anual de la Asociación Argentina de Farmacología Experimental; XXI Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Biología; XXXI Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Protozoología; IX Reunión Anual de la Asociación Argentina de Nanomedicinas; VI Reunión Científica Regional de la Asociación Argentina de Ciencia y Tecnología de Animales de LaboratorioMar del PlataArgentinaSociedad Argentina de Investigación ClínicaAsociación Argentina de Farmacología ExperimentalSociedad Argentina de BiologíaSociedad Argentina de ProtozoologíaAsociación Argentina de NanomedicinasAsociación Argentina de Ciencia y Tecnología de Animales de Laboratori

Variabilidad de la expresión de las distintas isoformas del receptor de prolactina en células del sistema inmunológico en pacientes con lupus eritematoso sistémico

La identificación de nuevos mecanismos moleculares involucrados en el desarrollo de enfermedades autoinmunes permitirá elaborar nuevas herramientas clínicas para un correcto diagnóstico y seguimiento junto con el diseño de terapias personalizadas que sean más efectivas, que reduzcan la respuesta autorreactiva y resguarden la competencia del sistema inmune. La altaincidencia de enfermedades autoinmunes sobre el sexo femenino, especialmente Lupus Eritematoso Sistémico (LES) indica fuertemente que, siendo las hormonas femeninas un factor clave en la diferenciación fenotípica de los diferentes géneros cromosómicos, éstas podríanestar involucradas en los mecanismos autoinmunes subyacentes y ser un factor de riesgo considerable. Diversos estudios indican que existe una asociación entre hiperprolactinemia y LES sugiriendo así un rol importante de prolactina (PRL) en estos trastornos. Las acciones dePRL están mediadas por su receptor (PRL-R) que puede tener diferentes isoformas incluyendo una isoforma larga (PRL-RL) activadora formada por un dominio extracelular, uno transmembrana y uno transductor de señales intracelulares. La isoforma corta (del inglés “Short 1 b” PRL-RS1b) carece del dominio citoplasmático y por consiguiente no posee señalización intracelular. Las isoformas PRL-RS1b y PRL-RL se encuentran co-expresadas en diferentes tejidos incluyendo órganos linfáticos. Aunque la regulación de las diferentes isoformas del PRL-R ha sido estudiada extensivamente en el tracto reproductor femenino, su expresión en células del sistema inmunees indiscutiblemente desconocida. Debido a que alteraciones en la activación de linfocitos T podrían contribuir al desarrollo de autoinmunidad, la identificación de nuevos blancos terapéuticos relacionados con estas células es de vital importancia para el diseño de nuevasterapias y marcadores pronósticos de la enfermedad. Con estos antecedentes, el objetivo de nuestro trabajo fue evaluar el potencial del estudio de la expresión de ARNm del PRL-R en la enfermedad lúpica enrolando pacientes femeninos en distintas fases de la enfermedad.En este trabajo evaluamos mediante PCR en tiempo real la expresión de ARNm de las diferentes isoformas del PRL-R en células inmunes de sangre periférica de pacientes lúpicos del sexo femenino. Además, correlacionamos los valores obtenidos de la expresión del PRL-Rcon la severidad de la enfermedad. Logramos identificar exitosamente la presencia de PRL-RS1b y PRL-RL en las muestras de pacientes e individuos saludables. Sin embargo, la abundancia de ARNm de ambas isoformas no resultó en diferencias significativas entre pacientes eindividuos saludables del grupo control. Los datos arrojados en este proyecto contribuyen a la comprensión de las interacciones entre el sistema inmune y endócrino en la salud y en la enfermedad en donde nuestro aporte indica que los niveles de PRL-R no cambiarían sustancialmente en la enfermedad lúpica. Además, el éxito del proyecto a largo plazo también contribuirá a la salud pública con el desarrollo de nuevos conocimientos sobre una descripción molecular del PRL-R enfocado en la prognosis de LES.Fil: Miralles, Daniela. Hospital Español de Mendoza (hem) ; Gobierno de la Provincia de Mendoza;Fil: Moreno Sosa, María Tamara. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mendoza. Instituto de Medicina y Biología Experimental de Cuyo; ArgentinaFil: Sánchez, María Belén. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mendoza. Instituto de Medicina y Biología Experimental de Cuyo; ArgentinaFil: Bittar, V.. Gobierno de la Provincia de Mendoza. Hospital Central de Mendoza.; ArgentinaFil: Riveros, María Gabriela. Gobierno de la Provincia de Mendoza. Hospital Central de Mendoza.; ArgentinaFil: Pedrosa, P.. Gobierno de la Provincia de Mendoza. Hospital Central de Mendoza.; ArgentinaFil: Jahn, Graciela Alma. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mendoza. Instituto de Medicina y Biología Experimental de Cuyo; ArgentinaFil: Valdez, Susana Ruth. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mendoza. Instituto de Medicina y Biología Experimental de Cuyo; ArgentinaFil: Mackern Oberti, Juan Pablo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mendoza. Instituto de Medicina y Biología Experimental de Cuyo; Argentin

Hipertiroidismo incrementa el crecimiento fetal, el infiltrado leucocitario placentario y los niveles de corticosterona y prolactina en gestación tardía

Las disfunciones tiroideas pueden generar profundas alteraciones endócrinas y trastornos reproductivos durante la etapa gestacional. Sin embargo, se desconoce si el hipertiroidismo (H) puede modular la expresión de citoquinas e infiltrado celular leucocitario en placenta. Por lo antes mencionado, el objetivo del presente trabajo fue determinar la influencia del H en: i) los niveles séricos de hormonas inmunomoduladoras como prolactina y corticosterona, ii) infiltrado leucocitario, iii) la expresión de receptores hormonales iv) y citoquinas (IL-17, IL-8, VEGF, IL-1 β y TGF β). Para esto, fueron empleadas ratas Wistar hembras de 10-12 semanas de edad; las cuales fueron inyectadas diariamente con T4 (0.1 o 0.25 mg/kg s.c) con el objetivo de inducir H o con vehículo (grupo control)

Desmoglein-4 deficiency exacerbates psoriasiform dermatitis in rats while psoriasis patients displayed a decreased gene expression of DSG4

Desmogleins are involved in cell adhesion conferring structural skin integrity. However, their role in inflammation has been barely studied, and whether desmoglein-4 modulates psoriasis lesions is completely unknown. In this study, we assessed the impact of desmoglein-4 deficiency on the severity of imiquimod (IMQ)-induced skin inflammation and psoriasiform lesions. To this end, desmoglein-4−/− Oncins France Colony A (OFA) with Sprague–Dawley (SD) genetic background were used. Additionally, human RNA-Seq datasets from psoriasis (PSO), atopic dermatitis (AD), and a healthy cohort were analyzed to obtain a desmosome gene expression overview. OFA rats displayed an intense skin inflammation while SD showed only mild inflammatory changes after IMQ treatment. We found that IMQ treatment increased CD3+ T cells in skin from both OFA and SD, being higher in desmoglein-4-deficient rats. In-depth transcriptomic analysis determined that PSO displayed twofold less DSG4 expression than healthy samples while both, PSO and AD showed more than three-fold change expression of DSG3 and DSC2 genes. Although underlying mechanisms are still unknown, these results suggest that the lack of desmoglein-4 may contribute to immune-mediated skin disease progression, promoting leukocyte recruitment to skin. Although further research is needed, targeting desmoglein-4 could have a potential impact on designing new biomarkers for skin diseases.Fil: Moreno Sosa, María Tamara. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mendoza. Instituto de Medicina y Biología Experimental de Cuyo; ArgentinaFil: Sánchez, María Belén. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mendoza. Instituto de Medicina y Biología Experimental de Cuyo; ArgentinaFil: Pietrobon, Elisa Olivia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mendoza. Instituto de Medicina y Biología Experimental de Cuyo; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mendoza. Instituto de Histología y Embriología de Mendoza Dr. Mario H. Burgos. Universidad Nacional de Cuyo. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Histología y Embriología de Mendoza Dr. Mario H. Burgos; ArgentinaFil: Fernandez Muñoz, Juan Manuel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mendoza. Instituto de Medicina y Biología Experimental de Cuyo; ArgentinaFil: Zoppino, Felipe Carlos Martin. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mendoza. Instituto de Medicina y Biología Experimental de Cuyo; ArgentinaFil: Neira, Flavia Judith. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mendoza. Instituto de Medicina y Biología Experimental de Cuyo; ArgentinaFil: Germano, Maria Jose. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mendoza. Instituto de Medicina y Biología Experimental de Cuyo; ArgentinaFil: Cargnelutti, Diego Esteban. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mendoza. Instituto de Medicina y Biología Experimental de Cuyo; ArgentinaFil: Innocenti Badano, Alicia Carolina. Gobierno de la Provincia de Mendoza. Hospital Luis Lagomaggiore.; ArgentinaFil: Jahn, Graciela Alma. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mendoza. Instituto de Medicina y Biología Experimental de Cuyo; ArgentinaFil: Valdez, Susana Ruth. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mendoza. Instituto de Medicina y Biología Experimental de Cuyo; Argentina. Universidad Nacional de Cuyo. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Mackern Oberti, Juan Pablo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mendoza. Instituto de Medicina y Biología Experimental de Cuyo; Argentina. Universidad Nacional de Cuyo. Facultad de Ciencias Médicas; Argentin

Search for dark matter produced in association with bottom or top quarks in √s = 13 TeV pp collisions with the ATLAS detector

A search for weakly interacting massive particle dark matter produced in association with bottom or top quarks is presented. Final states containing third-generation quarks and miss- ing transverse momentum are considered. The analysis uses 36.1 fb−1 of proton–proton collision data recorded by the ATLAS experiment at √s = 13 TeV in 2015 and 2016. No significant excess of events above the estimated backgrounds is observed. The results are in- terpreted in the framework of simplified models of spin-0 dark-matter mediators. For colour- neutral spin-0 mediators produced in association with top quarks and decaying into a pair of dark-matter particles, mediator masses below 50 GeV are excluded assuming a dark-matter candidate mass of 1 GeV and unitary couplings. For scalar and pseudoscalar mediators produced in association with bottom quarks, the search sets limits on the production cross- section of 300 times the predicted rate for mediators with masses between 10 and 50 GeV and assuming a dark-matter mass of 1 GeV and unitary coupling. Constraints on colour- charged scalar simplified models are also presented. Assuming a dark-matter particle mass of 35 GeV, mediator particles with mass below 1.1 TeV are excluded for couplings yielding a dark-matter relic density consistent with measurements

Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy

BACKGROUND Type 2 diabetes mellitus is the leading cause of kidney failure worldwide, but few effective long-term treatments are available. In cardiovascular trials of inhibitors of sodium–glucose cotransporter 2 (SGLT2), exploratory results have suggested that such drugs may improve renal outcomes in patients with type 2 diabetes. METHODS In this double-blind, randomized trial, we assigned patients with type 2 diabetes and albuminuric chronic kidney disease to receive canagliflozin, an oral SGLT2 inhibitor, at a dose of 100 mg daily or placebo. All the patients had an estimated glomerular filtration rate (GFR) of 30 to &lt;90 ml per minute per 1.73 m2 of body-surface area and albuminuria (ratio of albumin [mg] to creatinine [g], &gt;300 to 5000) and were treated with renin–angiotensin system blockade. The primary outcome was a composite of end-stage kidney disease (dialysis, transplantation, or a sustained estimated GFR of &lt;15 ml per minute per 1.73 m2), a doubling of the serum creatinine level, or death from renal or cardiovascular causes. Prespecified secondary outcomes were tested hierarchically. RESULTS The trial was stopped early after a planned interim analysis on the recommendation of the data and safety monitoring committee. At that time, 4401 patients had undergone randomization, with a median follow-up of 2.62 years. The relative risk of the primary outcome was 30% lower in the canagliflozin group than in the placebo group, with event rates of 43.2 and 61.2 per 1000 patient-years, respectively (hazard ratio, 0.70; 95% confidence interval [CI], 0.59 to 0.82; P=0.00001). The relative risk of the renal-specific composite of end-stage kidney disease, a doubling of the creatinine level, or death from renal causes was lower by 34% (hazard ratio, 0.66; 95% CI, 0.53 to 0.81; P&lt;0.001), and the relative risk of end-stage kidney disease was lower by 32% (hazard ratio, 0.68; 95% CI, 0.54 to 0.86; P=0.002). The canagliflozin group also had a lower risk of cardiovascular death, myocardial infarction, or stroke (hazard ratio, 0.80; 95% CI, 0.67 to 0.95; P=0.01) and hospitalization for heart failure (hazard ratio, 0.61; 95% CI, 0.47 to 0.80; P&lt;0.001). There were no significant differences in rates of amputation or fracture. CONCLUSIONS In patients with type 2 diabetes and kidney disease, the risk of kidney failure and cardiovascular events was lower in the canagliflozin group than in the placebo group at a median follow-up of 2.62 years

Determination of the strong coupling constant αs from transverse energy–energy correlations in multijet events at s√=8 TeV using the ATLAS detector

Measurements of transverse energy–energy correlations and their associated asymmetries in multi-jet events using the ATLAS detector at the LHC are presented. The data used correspond to s√=8 TeV proton–proton collisions with an integrated luminosity of 20.2 fb−1 . The results are presented in bins of the scalar sum of the transverse momenta of the two leading jets, unfolded to the particle level and compared to the predictions from Monte Carlo simulations. A comparison with next-to-leading-order perturbative QCD is also performed, showing excellent agreement within the uncertainties. From this comparison, the value of the strong coupling constant is extracted for different energy regimes, thus testing the running of αs(μ) predicted in QCD up to scales over 1 TeV . A global fit to the transverse energy–energy correlation distributions yields αs(mZ)=0.1162±0.0011(exp.) +0.0084−0.0070(theo.) , while a global fit to the asymmetry distributions yields a value of αs(mZ)=0.1196±0.0013(exp.) +0.0075−0.0045(theo.)

Reducing the environmental impact of surgery on a global scale: systematic review and co-prioritization with healthcare workers in 132 countries

Abstract Background Healthcare cannot achieve net-zero carbon without addressing operating theatres. The aim of this study was to prioritize feasible interventions to reduce the environmental impact of operating theatres. Methods This study adopted a four-phase Delphi consensus co-prioritization methodology. In phase 1, a systematic review of published interventions and global consultation of perioperative healthcare professionals were used to longlist interventions. In phase 2, iterative thematic analysis consolidated comparable interventions into a shortlist. In phase 3, the shortlist was co-prioritized based on patient and clinician views on acceptability, feasibility, and safety. In phase 4, ranked lists of interventions were presented by their relevance to high-income countries and low–middle-income countries. Results In phase 1, 43 interventions were identified, which had low uptake in practice according to 3042 professionals globally. In phase 2, a shortlist of 15 intervention domains was generated. In phase 3, interventions were deemed acceptable for more than 90 per cent of patients except for reducing general anaesthesia (84 per cent) and re-sterilization of ‘single-use’ consumables (86 per cent). In phase 4, the top three shortlisted interventions for high-income countries were: introducing recycling; reducing use of anaesthetic gases; and appropriate clinical waste processing. In phase 4, the top three shortlisted interventions for low–middle-income countries were: introducing reusable surgical devices; reducing use of consumables; and reducing the use of general anaesthesia. Conclusion This is a step toward environmentally sustainable operating environments with actionable interventions applicable to both high– and low–middle–income countries