The importance of multiple perspectives in the assessment of communicative competencies of students with intellectual disabilities and complex communication needs

Um Schüler:innen mit komplexen Kommunikationsbedürfnissen und sonderpädagogischem Unterstützungsbedarf im Schwerpunkt Geistige Entwicklung in ihrer Kommunikationsentwicklung unterstützen zu können, müssen zunächst ihre kommunikativen Kompetenzen eingeschätzt werden. Diese Kompetenzen können jedoch je nach Kommunikationspartner:in und Kontext erheblich variieren. Die Umweltabhängigkeit kommunikativer Kompetenzen sowie methodische Herausforderungen bei der Diagnostik kommunikativer Kompetenzen führen zu der Frage, wie Eltern, Lehrkräfte und andere Kommunikationspartner:innen die kommunikativen Kompetenzen dieser Schüler:innen einschätzen, welche Gemeinsamkeiten und Unterschiede zwischen den Einschätzungen bestehen und wie diese erklärt werden können. Mittels empirischer Daten eines mehrperspektivisch angelegten Fragebogens (N = 357) im Kontext des Forschungsprojektes SFGE II (Baumann et al., 2021) konnten signifikante Unterschiede zwischen der Einschätzung der Eltern und der Lehrkräfte bei vier der acht untersuchten Items zur Einschätzung der kommunikativen Kompetenzen nachgewiesen werden. Die unjustierte Interraterreliabilitätsanalyse konnte einen Einfluss der Familiensprache, der Diagnose sowie des Grades der Intelligenzminderung auf die Höhe der Reliabilität zwischen Eltern und Lehrkräften nachweisen. Die deskriptive Analyse von fünf Fallbeispielen aus zwei weiteren bayerischen Schulen mit sonderpädagogischem Schwerpunkt Geistige Entwicklung untersuchte die Einschätzungen weiterer Kommunikationspartner:innen und betonte vor allem die Bedeutung der UK-Expertise der Kommunikationspartner:innen sowie den Einfluss der aktuell genutzten Kommunikationsformen der Schüler:innen. Mit den Ergebnissen dieser Studie liegt erstmals ein empirischer Beleg für die unterschiedlichen Einschätzungen kommunikativer Kompetenzen zwischen Eltern und Lehrkräften von kaum und nicht lautsprachlich kommunizierenden Schüler:innen im sonderpädagogischen Schwerpunkt Geistige Entwicklung vor. Die umfassenden Analysen ermöglichen differenzierte Einblicke in das Einschätzungsverhalten verschiedener Kommunikationspartner:innen, liefern Hinweise zur Erklärung übereinstimmender sowie unterschiedlicher Einschätzungen und verweisen auf die Bedeutung von Mehrperspektivität im Kontext von UK-Diagnostik.To support children with complex communication needs and intellectual disabilities in their communicative development, we need to first assess their communicative competencies. These competencies however can vary significantly depending on the communication partner and context. This environmental dependency of communicative competencies as well as methodological challenges in assessing communicative competencies lead to the question of how parents, teachers, and other communication partners assess the communicative competencies of these students and how and why their assessments differ. To help answer these questions a multi-perspective questionnaire (N = 357) was conducted in the context of the study SFGE II (Baumann et al., 2021). The results revealed significant differences between parents' and teachers' assessments of four of the eight items examined in the assessment of communicative competence. Unadjusted interrater reliability analysis also demonstrated an influence of family language, diagnosis, and degree of intellectual disability on the level of reliability between parents and teachers. The descriptive analysis of five case studies from two other Bavarian special education schools examined the assessments of other communication partners and emphasized the importance of the communication partners’ AAC expertise as well as the influence of the currently used forms of communication of the students. The results of this study are the first empirical evidence of the different assessments of communicative competence between parents and teachers of students with intellectual disabilities and complex communication needs. The comprehensive analyses provide differentiated insights into the assessment behavior of various communication partners, provide information to explain both consistent and different assessments and point to the importance of multi-perspectivity in the context of AAC diagnostics

Does beta-hydroxybutyrate influence the polarization of macrophages and their interaction with breast cancer cells?

Beta-Hydroxybutyrat (3OHB) ist ein physiologischer Ketonkörper,wie er zum Beispiel im Rahmen einer ketogenen Diät als alternativer Energielieferant produziert wird. Außerdem ist 3OHB ein Modulator von Zellhämostase und zahlreichen Signalwegen. Ziel dieser Arbeit war, zu untersuchen ob 3OHB die Polarisation von Makrophagen beeinflusst und ob er deren Interaktion mit Sphäroiden aus Brustkrebszellen beeinflusst wird. Die Makrophagen-Subtypen (M0, M1 und M2) wurden aus THP1-Zellen polarisiert. Die Subtypen wurden auf den Oberflächenmarker CCR7, sowie auf das Protein Indolamin-2,3-Dioxygenase (IDO) untersucht. Außerdem wurde die Expression von Monocarboxylat-Transportern 1 und 4 (MCT1, MCT4) und die Expression von G-Protein-gekoppelten-Rezeptoren 41, 43 und 109A (GPR41, GPR43, GPR109A) untersucht. In den Tests zur Gen- und Proteinexpression konnte festgestellt werden, das die Transporterproteine und Oberflächenrezeptoren, die zur Verwertung von 3OHB und zu einer möglichen Beeinflussung der Zellen durch 3OHB notwendig sind, bei den Makrophagen-Subtypen vorhanden sind. Das Gelingen der Polarisation wurde zumindest für die M1‑Fraktion durch den durchgeführten IDO‑Versuch gesichert. Des Weiteren wurde eine mögliche Beeinflussung des Zytokinspektrums der Fraktionen durch die Polarisation, sowie durch unterschiedliches Angebot an Sauerstoff und Anwesenheit von 3OHB untersucht. Die Zusammenschau der experimentellen Ergebnisse lässt die Aussage zu, dass 3OHB eine immunmodulierende Wirkung auf die getesteten Makrophagen-Fraktionen hat. Weitere Schlussfolgerungen unserer Versuche waren nicht immer eindeutig, und zum Teil widersprechen sie den Ergebnissen aus bisherigen Studien, was die Komplexität der Interaktionen zwischen Zyto- und Chemokinen, Makrophagen-Subtypen und beeinflussenden Faktoren verdeutlicht, sodass man von einer Übertragbarkeit der in vitro Ergebnisse auf eine in vivo Situation aktuell nicht ausgehen kann. Zusätzlich wurden die vier Fraktionen auf ihr Migrations-und Invasionsverhalten untersucht, letzteres anhand von Sphäroiden aus der Brustkrebszelllinie BT20. Diese scheinen unter Einfluss von 3OHB ebenfalls moduliert, wobei hier noch vielfältige Möglichkeiten der weiteren Austestung dieser Annahme bestehen.Beta-hydroxybutyrate (3OHB) is a physiological ketone body that is produced, for example, as part of a ketogenic diet as an alternative source of energy. In addition, 3OHB is a modulator of cell hemostasis and numerous signaling pathways. The aim of this work was to investigate whether 3OHB influences the polarization of macrophages and whether it affects their interaction with spheroids from breast cancer cells. The macrophage subtypes (M0, M1 and M2) were polarized from THP1 cells. The subtypes were analyzed for the surface marker CCR7, as well as for the protein indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO). In addition, the expression of monocarboxylate transporters 1 and 4 (MCT1, MCT4) and the expression of G-protein-coupled receptors 41, 43 and 109A (GPR41, GPR43, GPR109A) were examined. The tests on gene and protein expression showed that the transporter proteins and surface receptors required for the utilization of 3OHB and for a possible influence of 3OHB on the cells are present in the macrophage subtypes. The success of the polarization was ensured, at least for the M1 fraction, by the IDO experiment. Furthermore, a possible influence on the cytokine spectrum of the fractions by the polarization, as well as by different supply of oxygen and presence of 3OHB was investigated.The summary of the experimental results allows the conclusion that 3OHB has an immunomodulating effect on the tested macrophage fractions.Further conclusions of our experiments were not always clear and partly contradict the results of previous studies, which illustrates the complexity of the interactions between cyto- and chemokines, macrophage subtypes and influencing factors, so that a transferability of the in vitro results to an in vivo situation cannot be assumed at present. In addition, the four fractions were examined for their migration and invasion behavior, the latter using spheroids from the BT20 breast cancer cell line.These also appear to be modulated under the influence of 3OHB, although there are still many possibilities for further testing this assumption

Inkrementelle, kontinuierliche Szenenmodellierung : Geometrische, farbliche und semantische Darstellungen und einheitliches Framwork für die Kartierung mit Robotern

There is a great deal of interest in efficient, accurate and reliable high-quality scene modeling: In robotics, especially for autonomous robots and drones, high-quality scene modeling is essential for navigation and interaction within complex environments. In agriculture, farmers require the tool for precision monitoring and cropping. In architecture and construction, engineers use it to assist Building Information Modeling (BIM) in creating detailed 3D representations of buildings and infrastructure. In the entertainment industry, high-quality scene modeling facilitates the cre- ation of immersive experiences in films, video games, and virtual reality (VR). While the process of object and small scene modeling is well developed with implicit representation, precise incre- mental reconstruction on large scenes remains a complex and challenging task, due to the high budget required for loop correction. Besides the geometric modeling, color suffers from the need to accommodate more complex patterns, and supports only inefficient post-training. Semantic modeling also presents a significant challenge. Due to the significantly higher dimensionality, it is even more difficult to model semantic information in continuous space. This thesis deals with the Dense SLAM and the challenges of the new trend of continuous mapping and usage on large scale. To support loop-correction on large scale, IMT-Mapping introduces an SE(3)-transformable implicit map for remapping functions. IFR makes SDF-to- SDF registration without moving the field, thereby providing an efficient way for aligning two sub-maps. Turning from geometry to color, NSLF-OL introduces online-learning of high quality color alongside real-time reconstruction. Analyzing the limitations of previous research, Uni- Fusion proposes Universal Continuous Mapping for all map properties, even high-dimensional CLIP features, without any training. SceneFactory designs a workflow-centric framework that uniformly supports a complete range of Incremental Scene Modeling. The combination of these contributions results in the emergence of a novel general concept in this thesis: Incremental Continuous Scene Modeling (ICSM). ICSM transcends the conventional limitations of dense SLAM, offering a versatile and comprehensive approach to high-quality in- cremental mapping of various features (geometric, color, semantic, and more), sensor setups, and applications (Dense RGB/RGB-D/RGB-L/Depth-only SLAM, Unposed & Uncalibrated MVD, and more). This thesis first introduces the history of robotic mapping and our overall contribution. Then in three separate chapters, we present the geometry, color and semantics components of ICSM. Where we integrate our papers in subsections of corresponding chapters. Besides the broad features supported in ICSM, the subsequent chapter introduces a unified framework for accommodating the diverse sensor configurations and applications. The authors are confident about the contribution to the field. However, there are limitations. Therefore, in the final chapter, together with the conclusion of the thesis, we also indicate the limitations, problems that remain to be explored, and a future direction outlook.Es besteht ein großes Interesse an einer effizienten, genauen, zuverlässigen und qualitativ hochwertigen Szenenmodellierung: In der Robotik, insbesondere bei autonomen Robotern und Drohnen, ist eine qualitativ hochwertige Szenenmodellierung für die Navigation und Interaktion in komplexen Umgebungen unerlässlich. In der Landwirtschaft benötigen Landwirte dieses Werkzeug für eine präzise Überwachung und Ernte. In der Architektur und im Bauwesen unterstützen Ingenieure damit das Building Information Modeling (BIM) bei der Erstellung detaillierter 3D-Darstellungen von Gebäuden und Infrastrukturen. In der Unterhaltungsindustrie erleichtert die hochwertige Modellierung von Szenen die Schaffung immersiver Erlebnisse in Filmen, Videospielen und virtueller Realität (VR). Während der Prozess der Modellierung von Objekten und kleinen Szenen mit impliziter Darstellung gut entwickelt ist, bleibt die präzise inkrementelle Rekonstruktion großer Szenen eine komplexe und anspruchsvolle Aufgabe aufgrund des hohen Budgets, das für die Schleifenkorrektur erforderlich ist. Neben der geometrischen Modellierung leidet die Farbe unter der Notwendigkeit, komplexere Muster zu berücksichtigen, und unterstützt nur ein ineffizientes Nachtraining. Auch die semantische Modellierung stellt eine große Herausforderung dar. Aufgrund der wesentlich höheren Dimensionalität ist es eine noch größere Herausforderung, semantische Informationen im kontinuierlichen Raum zu modellieren. Diese Arbeit befasst sich mit Dense SLAM und den Herausforderungen, die sich aus dem neuen Trend der kontinuierlichen Modellierung und Nutzung in großem Maßstab ergeben. IMT-Mapping führt eine SE(3)-transformierbare implizite Karte für Remapping-Funktionen ein, um die Schleifenkorrektur in großem Maßstab zu unterstützen. IFR führt eine SDF-zu-SDF-Registrierung ohne Feldverschiebung durch und bietet damit eine effiziente Möglichkeit zur Ausrichtung zweier Teilkarten. Um von der Geometrie zur Farbe zu gelangen, führt NSLF-OL neben der Echtzeit-Rekonstruktion das Online-Lernen von Farben in hoher Qualität ein. Uni-Fusion analysiert die Grenzen früherer Forschung und schlägt ein universelles kontinuierliches Mapping für alle Karteneigenschaften vor, sogar für hochdimensionale CLIP-Merkmale, ohne jegliches Training. SceneFactory entwirft ein Workflow-zentriertes Framework, das ein komplettes Spektrum inkrementeller Szenenmodellierung einheitlich unterstützt. Die Kombination dieser Beiträge führt zu einem neuen allgemeinen Konzept in dieser Arbeit: Inkrementelle Kontinuierliche Szenenmodellierung (ICSM). ICSM überwindet die konventionellen Beschränkungen von dichtem SLAM und bietet einen vielseitigen und umfassenden Ansatz für die qualitativ hochwertige inkrementelle Abbildung verschiedener Merkmale (geometrisch, farblich, semantisch, etc.), Sensoraufbauten und Anwendungen (dichtes RGB/RGB-D/RGB-L/nur Tiefen-SLAM, unbestimmtes und unkalibriertes MVD, etc.) In diesem Beitrag stellen wir zunächst die Geschichte der robotischen Kartierung und unseren Gesamtbeitrag vor. Danach stellen wir in drei getrennten Kapiteln die Geometrie-, Farb- und Semantikkomponenten von ICSM vor. Dabei integrieren wir unsere Beiträge in Unterabschnitte der jeweiligen Kapitel. Neben den vielfältigen Funktionen, die ICSM unterstützt, wird im folgenden Kapitel ein einheitlicher Rahmen für die Unterbringung der verschiedenen Sensorkonfigurationen und Anwendungen vorgestellt. Die Autoren sind zuversichtlich, einen Beitrag zu diesem Thema geleistet zu haben. Es gibt jedoch auch Grenzen. Daher werden im letzten Kapitel, zusammen mit der Schlussfolgerung der Arbeit, auch die Grenzen, die noch zu erforschenden Probleme und ein Ausblick in die Zukunft aufgezeigt

Determination of the optimal workload increment for cycle ergometry in chronic lung diseases

Um eine 8-12-minütige inkrementelle Belastungsphase während einer Spiroergometrie (CPET) auf dem Fahrradergometer zu erreichen, erscheint eine Standardisierung und krankheitsspezifische Individualisierung der Belastungssteigerung sinnvoll. Ziel der Studie war es, bereits existierende Vorschläge zur Ermittlung der optimierten Belastungssteigerung zu validieren und eigene Prädiktionsmodelle für die maximal erreichbare Leistung (Wpeak_pred) für die Krankheitsgruppen zystische Fibrose (CF), pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH) und chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH) zu entwickeln. Es wurden in CPETs erhobene Parameter sowie potenzielle Leistungsprädiktoren von 82 CF-, 83 PAH- und 81 CTEPH-Studienteilnehmenden erfasst. Die Daten wurden mittels einer multiplen linearen Regressionsanalyse und schrittweiser Entfernung nicht signifikanter Prädiktoren, getrennt für jede Krankheitsgruppe, ausgewertet. Die Modelle wurden mithilfe des Leave-one-out-Kreuzvalidierungsverfahrens und einer prospektiven Anwendung an kleinen Kohorten von CF-, PAH- und CTEPH-Erkrankten validiert. Ein großer Anteil der retrospektiv erfassten CPETs der CF-, PAH- und CTEPH-Betroffenen zeichneten sich durch eine inkrementelle Belastungsdauer außerhalb der empfohlenen 8-12 Minuten aus. Bei den eigenen Vorhersageformeln trugen die körperliche Aktivität sowie die WHO-Funktionsklassen bei den CF- und PAH-Betroffenen zur Prädiktion von Wpeak_pred bei. Im Vergleich zu den bereits existierenden, in dieser Arbeit evaluierten Vorschlägen zur Ermittlung der optimierten Belastungssteigerung und der erfahrungsbasierten Belastungssteigerung am Klinikum Würzburg Mitte ließen die eigenen Prädiktionsmodelle, teils statistisch signifikant, die größten Anteile von CPETs mit optimaler, prognostizierter Belastungsdauer erwarten. Weitere prospektive Untersuchungen zur Validierung der eigenen Leistungsprädiktionsformeln sowie der bereits existierenden Modelle sind erforderlich.In order to achieve an 8-12-minute incremental exercise phase during a cardiopulmonary exercise test (CPET) on the cycle ergometer, standardization and disease-specific individualization of the increase in workload appears to be useful. The aim of the study was to validate existing approaches for determining the optimized workload increment and to develop individual prediction models for peak workload (Wpeak_pred) for the disease groups cystic fibrosis (CF), pulmonary arterial hypertension (PAH) and chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH). Parameters obtained in CPETs and potential predictors of Wpeak_pred were collected from 82 CF, 83 PAH and 81 CTEPH study participants. Data were analyzed using multiple linear regression analysis and stepwise removal of non-significant predictors separately for each disease group. Models were evaluated using the leave-one-out-cross-validation procedure and a prospective application to small cohorts of CF, PAH and CTEPH patients. A large proportion of the retrospectively collected CPETs of CF, PAH and CTEPH patients were characterized by an incremental exercise duration outside the recommended 8-12 minutes. In the own prediction models, physical activity and WHO functional classes contributed to the prediction of Wpeak_pred in CF and PAH patients. In comparison to the existing suggestions for determining the optimized workload increment evaluated in this study and the experience-based workload increment at the Würzburg Mitte Hospital, the own prediction models showed, partly statistically significantly, the largest proportions of CPETs with optimal predicted duration of the incremental exercise phase. Further prospective studies are required to validate our own workload prediction models and the existing models

Gezielte Degradation von mit Myc interagierenden Onkoproteinen

The hallmark oncoprotein Myc is a major driver of tumorigenesis in various human cancer entities. However, Myc’s structural features make it challenging to develop small molecules against it. A promising strategy to indirectly inhibit the function of Myc is by targeting its interactors. Many Myc-interacting proteins have reported scaffolding functions which are difficult to target using conventional occupancy- driven inhibitors. Thus, in this thesis, the proteolysis targeting chimera (PROTAC) approach was used to target two oncoproteins interacting with Myc which promote the oncogenicity of Myc, Aurora-A and WDR5. PROTACs are bifunctional small molecules that bind to the target protein with one ligand and recruit a cellular E3- ligase with the other ligand to induce target degradation via the ubiquitin- proteasome system. So far, the most widely used E3-ligases for PROTAC development are Cereblon (CRBN) and von Hippel–Lindau tumor suppressor (VHL). Furthermore, there are cases of incompatibility between some E3-ligases and proteins to bring about degradation. Hence there is a need to explore new E3- ligases and a demand for a tool to predict degradative E3-ligases for the target protein in the PROTAC field. In the first part, a highly specific mitotic kinase Aurora-A degrader, JB170, was developed. This compound utilized Aurora-A inhibitor alisertib as the target ligand and thalidomide as the E3-ligase CRBN harness. The specificity of JB170 and the ternary complex formation was supported by the interactions between Aurora-A and CRBN. The PROTAC-mediated degradation of Aurora-A induced a distinct S- phase defect rather than mitotic arrest, shown by its catalytic inhibition. The finding demonstrates that Aurora-A has a non-catalytic role in the S-phase. Furthermore, the degradation of Aurora-A led to apoptosis in various cancer cell lines. In the second part, two different series of WDR5 PROTACs based on two protein- protein inhibitors of WDR5 were evaluated. The most efficient degraders from both series recruited VHL as a E3-ligase and showed partial degradation of WDR5. In addition, the degradation efficiency of the PROTACs was significantly affected by the linker nature and length, highlighting the importance of linker length and composition in PROTAC design. The degraders showed modest proliferation defects at best in cancer cell lines. However, overexpression of VHL increased the degradation efficiency and the antiproliferative effect of the PROTACs. In the last part, a rapamycin-based assay was developed to predict the degradative E3-ligase for a target. The assay was validated using the WDR5/VHL and Aurora- A/CRBN pairs. The result that WDR5 is degraded by VHL but not CRBN and Aurora-A is degraded by CRBN, matches observations made with PROTACs. This technique will be used in the future to find effective tissue-specific and essential E3-ligases for targeted degradation of oncoproteins using PROTACs. Collectively, the work presented here provides a strategy to improve PROTAC development and a starting point for developing Aurora-A and WDR5 PROTACs for cancer therapy.Das Onkoprotein Myc ist ein wichtiger Faktor bei der Tumorentstehung in verschiedenen menschlichen Krebsarten. Die strukturellen Merkmale von Myc machen es jedoch schwierig, kleine Moleküle gegen dieses Protein zu entwickeln. Eine vielversprechende Strategie zur indirekten Hemmung der Funktion von Myc besteht darin, auf seine Interaktoren abzuzielen. Viele Proteine, die mit Myc interagieren, haben Gerüstfunktionen, die mit herkömmlichen Inhibitoren nur schwer zu hemmen sind. Daher wurde in dieser Arbeit der PROTAC-Ansatz (Proteolysis Targeting Chimera) verwendet, um zwei Onkoproteine, die mit Myc interagieren und die Onkogenität von Myc fördern, ins Visier zu nehmen: Aurora-A und WDR5. PROTACs sind bifunktionale kleine Moleküle, die mit einem Liganden an das Zielprotein binden und mit dem anderen Liganden eine zelluläre E3-Ligase rekrutieren, um den Abbau des Zielproteins über das Ubiquitin-Proteasom-System einzuleiten. Die bisher am häufigsten verwendeten E3-Ligasen für die Entwicklung von PROTACs sind Cereblon (CRBN) und der von Hippel-Lindau-Tumorsuppressor (VHL). Außerdem gibt es Fälle von Inkompatibilität zwischen einigen E3-Ligasen und Proteinen, die abgebaut werden sollen. Daher besteht die Notwendigkeit, neue E3-Ligasen zu erforschen und Werkzeuge zur Vorhersage abbauender E3-Ligasen für das Zielprotein zu entwickeln. Im ersten Teil wurde ein hochspezifischer Degrader der mitotischen Kinase Aurora-A, JB170, entwickelt. Bei dieser Verbindung wurde der Aurora-A-Inhibitor Alisertib als Zielligand und Thalidomid als Binder für die E3-Ligase CRBN verwendet. Die Spezifität von JB170 und die ternäre Komplexbildung wurden durch die Wechselwirkungen zwischen Aurora-A und CRBN unterstützt. Der durch PROTAC vermittelte Abbau von Aurora-A führte zu einem deutlichen Defekt in der S-Phase und nicht zu einem mitotischen Stillstand, wie es für dessen katalytische Hemmung beobachtet wurde. Dies zeigt, dass Aurora-A eine nicht-katalytische Funktion in der S-Phase hat. Außerdem führte der Abbau von Aurora-A in verschiedenen Krebszelllinien zur Apoptose. Im zweiten Teil wurden zwei verschiedene Serien von WDR5 PROTACs auf der Grundlage von zwei Protein-Protein-Inhibitoren von WDR5 untersucht. Die effizientesten Degrader aus beiden Serien rekrutierten VHL als E3-Ligase und zeigten einen teilweisen Abbau von WDR5. Darüber hinaus wurde die Abbaueffizienz der PROTACs erheblich von der Art und Länge des Linkers beeinflusst, was die Bedeutung der Linkerlänge und -zusammensetzung bei der Entwicklung von PROTACs unterstreicht. Die Abbauprodukte zeigten bestenfalls bescheidene Proliferationsdefekte in Krebszelllinien. Eine Überexpression von VHL erhöhte jedoch die Abbaueffizienz und den antiproliferativen Effekt der PROTACs. Im letzten Teil wurde ein auf Rapamycin basierender Assay entwickelt, um die abbauende E3-Ligase für ein Target vorherzusagen. Der Assay wurde anhand der Paare WDR5/VHL und Aurora-A/CRBN validiert. Das Ergebnis, dass WDR5 von VHL, aber nicht von CRBN abgebaut wird und Aurora-A von CRBN abgebaut wird, stimmt mit den Beobachtungen überein, die mit PROTACs gemacht wurden. Diese Technik wird in Zukunft eingesetzt werden, um wirksame gewebespezifische und essentielle E3-Ligasen für den gezielten Abbau von Onkoproteinen mit Hilfe von PROTACs zu finden. Insgesamt bieten die hier vorgestellten Arbeiten eine Strategie zur Verbesserung der PROTAC-Entwicklung und einen Ausgangspunkt für die Entwicklung von Aurora-A- und WDR5-PROTACs für die Krebstherapie

SATEX: Extraterrestrik mit Kleinsatelliten - Kurzbericht

Dieser Kurzbericht beleuchtet die Einsatzmöglichkeiten von Kleinsatelliten in der extraterrestrischen Forschung und zeigt auf welche technologischen Herausforderungen sich bei ihrem Einsatz ergeben. Die präsentierten Ergebnisse sind Teil der SATEX Untersuchung (FKZ 50OO2222). In diesem Dokument werden zunächst die allgemeinen Einsatzmöglichkeiten von Kleinsatelliten in der Extraterrestrik anhand ausgewählter Beispielmissionen beleuchtet. Daraufhin erfolgt die Erörterung spezifischer technischer Herausforderungen und Umweltbedingungen bei cislunaren und interplanetaren Kleinsatellitenmissionen, gefolgt von einer kurzen Präsentation von Nutzerwünsche aus Deutschland für Missionen zur Erforschung des Weltraums. Zum Abschluss werden zehn konkrete, im Rahmen der Untersuchung ermittelte, Missionsideen vorgestellt und bewertet. Schließlich erfolgt die Zusammenfassung der wichtigsten Erkenntnisse und Empfehlungen

Glyzinerge Dysdunktion in Stiff-Person-Syndrom und Hyperekplexie: Untersuchung Patienten-spezifischer Pathomechanismen

Patients diagnosed with the rare autoimmune disease of Stiff Person Syndrome (SPS) suffer from varying motor symptoms mainly characterized by painful spasms and muscle stiffness. Among patients suffering from Stiff Person spectrum, clinical presentation, course of disease and treatment responses also differ. Regardless of disease severity, which ranges from mild and intermittent motor impairments to the most severe form progressive encephalomyelitis with rigidity and myoclonus (PERM), autoantibodies are the underlying cause. One of the autoantibody targets associated with SPS is the glycine receptor (GlyR). Functional impairment of this protein interferes with inhibitory signal transmission in the central nervous system and subsequently causes motor symptoms. Similar to functional alterations of the GlyR upon autoantibody binding, GlyR function can be altered in patients with mutations in genes encoding GlyR subunits. Such mutations underlie hereditary hyperekplexia. Understanding the GlyR physiology and how different molecular mechanisms contribute to disease pathology is crucial for development of more targeted and effective disease options. Therefore, novel GlyR β subunit mutations identified in hyperekplexia patients were investigated towards their expression, trafficking and receptor function. The findings suggest that impaired recruitment into functional receptors at the synapses might underlie the functional alterations revealed by electrophysiological recordings for most cases. To unravel the autoantibody-related pathology causing the highly diverse clinical appearance of the Stiff Person spectrum, antibody binding abilities were studied. Neutralization assays confirmed that presence of the entire target protein, a sub-domain or a short peptide eliminates the autoantibodies from patient samples. Epitope characterization using residue exchanges within the GlyR in cell-based assays uncovered that GlyR autoantibody epitopes are polyclonal and their combination is patient-specific. Tissue-based binding assays emphasized the high variability in autoantibody distribution within spinal cord and brain sections regardless of the patients’ primary diagnosis. The irregular binding patterns among the patient groups of SPS, PERM, epilepsy and ‘others’ reflected the variation in the symptomatic arrangement. Passive transfer of GlyR autoantibodies from patients with different courses and severity of disease similarly revealed variable effects on murine motor and anxiety-related behavior. The detected small effects on motor function and post-mortem analyses indicate glycinergic disorganization and a possible onset of compensatory mechanisms. Altogether, this study demonstrates that GlyR impairment is patient-specific and of greater variability than expected.Patienten mit der seltenen Autoimmunerkrankung Stiff Person Syndrom (SPS) leiden unter variierenden motorischen Symptomen, die sich vor allem durch schmerzhafte Spasmen und Steifigkeit der Muskeln auszeichnen. Ebenso unterscheiden sich klinisches Erscheinungsbild, Krankheitsverlauf und Ansprechen auf entsprechende Therapien innerhalb der Gruppe von Patienten, die unter dem Stiff Person-Spektrum leidet. Unabhängig vom Schweregrad, welcher von milden und intermittierenden motorischen Einschränkungen bis hin zur schwerwiegendsten Form, der sogenannten Progressiven Encephalomyelitis mit Rigidität und Myoklonus (PERM) reicht, liegen immer Autoantikörper der Erkrankung zugrunde. Eins der Zielproteine dieser mit SPS assoziierten Autoantikörper ist der Glyzinrezeptor (GlyR). Funktionelle Einschränkungen des Rezeptors stören die inhibitorische Signalübertragung im zentralen Nervensystem, wodurch die motorischen Symptome ausgelöst werden. Ähnlich zur funktionellen Veränderung durch Autoantikörper kann die GlyR-Funktion durch Mutationen in den GlyR-Untereinheiten kodierenden Genen verändert sein. Solche Mutationen verursachen hereditäre Hyperekplexie. Ein gutes Verständnis der GlyR-Physiologie sowie der Pathomechanismen, die zur Erkrankung führen, ist entscheidend für die Entwicklung gezielter und effektiver Therapieansätze. Aus diesem Grund wurden neuartige Mutationen der GlyR β-Untereinheit, die in Hyperekplexie-Patienten identifiziert wurden, hinsichtlich ihrer Expression, ihres Transports durch die Zelle und ihres Beitrags zur Rezeptorfunktion untersucht. Die Ergebnisse suggerieren, dass eine verminderte Rekrutierung der mutierten GlyR-Untereinheit in funktionsfähige Rezeptoren an der Synapse den funktionellen Veränderungen zugrunde liegen könnte. Diese wurden in elektrophysiologischen Messungen für die meisten der untersuchten Mutationen detektiert. Um die Autoantikörper assoziierte Pathologie zu verstehen, welche das stark diverse klinische Erscheinungsbild des Stiff-Person-Spektrums hervorruft, wurden die Bindungseigenschaften der Antikörper genauer untersucht. Neutralisierungsversuche zeigten, dass die Anwesenheit des gesamten Zielproteins, einer enthaltenen Domäne oder nur eines kurzen Peptids ausreicht um die Antikörper aus einer Probe zu eliminieren. Gleichzeitig zeigte die Epitop-Charakterisierung in zellbasierten Experimenten mit Austausch einzelner Aminosäurereste im GlyR, dass die Epitope polyklonal und patientenspezifisch sind. Gewebebasierte Bindungsversuche offenbarten dementsprechend eine hohe Variabilität der Autoantikörper-Verteilung in Rückenmarks- und Gehirnschnitten unabhängig von der primären Diagnose der entsprechenden Patienten. Die ungleichmäßigen Bindungsmuster der Autoantikörper von Patientengruppen mit SPS-, PERM, Epilepsie- oder anderen Diagnosen spiegelten die Varianz der Symptomkombination wider. Ebenso verursachte passiver Transfer der GlyR-Autoantikörper von Patienten mit unterschiedlichem Verlauf und Schweregrad der Erkrankung variierende Effekte auf motorisches Verhalten und Angst-Verhalten in Mäusen. Die detektierten unterschwelligen Effekte in den Verhaltenstests und post mortem-Untersuchungen deuten auf glyzinerge Desorganisation und einen möglichen Kompensationsmechanismus hin. Insgesamt demonstriert die vorliegende Studie, dass Beeinträchtigungen des GlyR patientenspezifisch und somit vielseitiger sind als vermutet

Konfliktvermeidung und Konfliktbeilegung in der Südzone des Nordischen Kreises und Polen

Jutta Kneisel, Anna K. Loy, Oliver Nakoinz und Stefanie Schaefer-Di Maida formulieren ein Modell, das verschiedene Stufen der Eskalation und der Deeskalation von Konflikten unterscheidet, und untersuchen für die Südzone des Nordischen Kreises sowie für Polen, wie die Deeskalationsstufen in der materiellen Kultur der Bronze- und frühen Eisenzeit – von einzelnen Objekten bis hin zur Umgestaltung von Landschaften – Ausdruck fanden

Cognitive Behavioral Therapy for People with Parkinson’s Disease and Caregivers : A Guide for Mental Health Professionals

The need for mental health support within the Parkinson’s disease (PD) community has never been greater, yet many practitioners lack the knowledge or experience to address the unique challenges associated with PD. This book serves as a practical guide for mental health professionals to assist individuals with PD and caregivers through the use of cognitive-behavioral therapy techniques, with the goal of enhancing their well-being and quality of life. The book includes a review of information about PD and mental health, and four structured group programs designed to address issues that are common in people with PD and caregivers: • Coping with stress and illness • Communicating about PD • Emotional expression in PD • Interventions for caregivers The programs presented in this book can be utilized as they are, personalized for individual use, or adapted for research protocols. Additionally, the information can serve as a valuable resource for people with PD and their family members, who can learn about PD and be introduced to evidence-based strategies that can be used conjointly with professionals to improve their experience of living with PD

Effects of the ASIC1, BDNF and NPSR1 gene polymorphisms on the anticipation phase of aversive stimuli

In dieser Arbeit wurden einerseits die Antizipationsphasen von aversiven gegenüber neutralen Reizen anhand von Messungen der Hautleitfähigkeit und der Startle-Reaktion untersucht. Andererseits wurde die Hautleitfähigkeit auch während der Präsentation aversiver und neutraler Reize mit dem Ziel gemessen, signifikante Unterschiede festzustellen. Insbesondere wurden die Auswirkungen der Allele der Gene ASIC1 und der Interaktion der Genallele BDNF und NPSR1 betrachtet. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, den Einfluss der Risikogene auf die physiologische Angstreaktion und die subjektive Angstwahrnehmung zu untersuchen. Hierzu wurden den genotypisierten Probanden aversive und neutrale Videos präsentiert. Vor jedem Video erfolgte die Ankündigung, ob es sich um ein neutrales oder aversives Video handelt, wodurch bei Letzterem im Allgemeinen antizipatorische Angst – Erwartungsangst – hervorgerufen wird. Im Vergleich der Antizipationsphase vor Darbietung aversiver Videos mit der Antizipationsphase vor neutralen Videos konnte eine erhöhte Startle-Amplitude gemessen werden. Jedoch konnte weder anhand der Veränderung der Hautleitfähigkeit noch anhand der Startle-Amplitude ein signifikanter Unterschied bei Trägern und Nicht- Trägern der Risikogenallelen in der Antizipationsphase festgestellt werden. Während der Präsentation der Videos konnte für die aversiven Videos im Vergleich zu den neutralen eine erhöhte Hautleitfähigkeit gemessen werden. Ebenfalls konnte bei der Darbietung von aversiven Videos bei den Trägern der Genallel-Interaktion NPSR1 AT/TT * BDNF GG und den Trägern des Risikogenallels ASIC1TT eine erhöhte Hautleitfähigkeit gemessen werden. So konnte mit den Ergebnissen dieser Arbeit belegt werden, dass Antizipationsangst auslösbar und anhand der Startle-Amplitude messbar ist. Um Antizipationsangst festzustellen oder diese bei Risikogenallel-Träger zu untersuchen, waren die Ergebnisse bezüglich der Hautleitfähigkeit jedoch weniger aussagekräftig als erwartet. Allgemein konnte die Interaktion NPSR1 AT/TT * BDNF GG und ASIC1 TT als Risikogenallele bezüglich einer verstärken Reaktion auf aversive Reize bestätigt werden. Weitere Studien sind notwendig, um die genetische Komponente von Angst und damit auch von Angsterkrankungen näher zu beleuchten, damit zukünftige Diagnostik- und Therapieansätze präzise entwickelt werden können.In this study, the anticipation phases of aversive versus neutral stimuli were investigated using measurements of electrodermal activity and the startle response. Furthermore, electrodermal activity was also measured during the presentation of aversive and neutral stimuli with the aim of identifying significant differences. In particular, the effects of the alleles of the genes ASIC1 and the interaction of the gene alleles BDNF and NPSR1 were considered. The aim of the presented study was to investigate the effect of the genes on the physiological fear response and the subjective perception of fear. For this purpose, aversive and neutral videos were presented to genotyped test subjects. Each video was preceded by an announcement as to whether it was a neutral or aversive video, which generally generates anticipatory anxiety in the latter case. An increased startle amplitude was measured when comparing the anticipatory phase before the presentation of aversive videos with the anticipatory phase before neutral videos. However, neither the change in electrodermal activity nor the startle amplitude showed a significant difference between carriers and non-carriers of the risk alleles in the anticipation phase. During the presentation of the videos, an increased electrodermal activity was measured for the aversive videos compared to the neutral videos. Likewise, during the presentation of aversive videos, the carriers of the of the gene allele interaction NPSR1 AT/TT * BDNF GG and the carriers of the risk gene allele ASIC1 TT. The results of this study thus demonstrate that anticipatory anxiety can be triggered and measured using the startle response. However, the results regarding electrodermal activity were less significant than expected for detecting anticipatory anxiety or investigating for in risk gene allele carriers. In general, the interaction of NPSR1 AT/TT * BDNF GG and ASIC1 TT could be confirmed as risk gene alleles with regards to an increased reaction to aversive stimuli. Further studies are needed to shed more light on the genetic component of anxiety as well as on anxiety disorders so that future diagnostic and therapeutic approaches can be developed precisely