Non-canonical inflammasome activation mediates the adjuvanticity of nanoparticles

The non-canonical inflammasome sensor caspase-11 and gasdermin D (GSDMD) drive inflammation and pyroptosis, a type of immunogenic cell death that favors cell-mediated immunity (CMI) in cancer, infection, and autoimmunity. Here we show that caspase-11 and GSDMD are required for CD8+ and Th1 responses induced by nanoparticulate vaccine adjuvants. We demonstrate that nanoparticle-induced reactive oxygen species (ROS) are size dependent and essential for CMI, and we identify 50- to 60-nm nanoparticles as optimal inducers of ROS, GSDMD activation, and Th1 and CD8+ responses. We reveal a division of labor for IL-1 and IL-18, where IL-1 supports Th1 and IL-18 promotes CD8+ responses. Exploiting size as a key attribute, we demonstrate that biodegradable poly-lactic co-glycolic acid nanoparticles are potent CMI-inducing adjuvants. Our work implicates ROS and the non-canonical inflammasome in the mode of action of polymeric nanoparticulate adjuvants and establishes adjuvant size as a key design principle for vaccines against cancer and intracellular pathogens

To which world regions does the valence–dominance model of social perception apply?

Over the past 10 years, Oosterhof and Todorov’s valence–dominance model has emerged as the most prominent account of how people evaluate faces on social dimensions. In this model, two dimensions (valence and dominance) underpin social judgements of faces. Because this model has primarily been developed and tested in Western regions, it is unclear whether these findings apply to other regions. We addressed this question by replicating Oosterhof and Todorov’s methodology across 11 world regions, 41 countries and 11,570 participants. When we used Oosterhof and Todorov’s original analysis strategy, the valence–dominance model generalized across regions. When we used an alternative methodology to allow for correlated dimensions, we observed much less generalization. Collectively, these results suggest that, while the valence–dominance model generalizes very well across regions when dimensions are forced to be orthogonal, regional differences are revealed when we use different extraction methods and correlate and rotate the dimension reduction solution

A multi-country test of brief reappraisal interventions on emotions during the COVID-19 pandemic.

The COVID-19 pandemic has increased negative emotions and decreased positive emotions globally. Left unchecked, these emotional changes might have a wide array of adverse impacts. To reduce negative emotions and increase positive emotions, we tested the effectiveness of reappraisal, an emotion-regulation strategy that modifies how one thinks about a situation. Participants from 87 countries and regions (n = 21,644) were randomly assigned to one of two brief reappraisal interventions (reconstrual or repurposing) or one of two control conditions (active or passive). Results revealed that both reappraisal interventions (vesus both control conditions) consistently reduced negative emotions and increased positive emotions across different measures. Reconstrual and repurposing interventions had similar effects. Importantly, planned exploratory analyses indicated that reappraisal interventions did not reduce intentions to practice preventive health behaviours. The findings demonstrate the viability of creating scalable, low-cost interventions for use around the world

Patones moleculares asociados a patógenos (PAMPs) como base para nuevas inmunoterapias contra Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pneumoniae (neumococo) continua siendo el principal agente etiológico de la neumonía adquirida en la comunidad en el mundo entero. Las defensas innatas son esenciales para la detección del neumococo y el control de la infección, en especial en etapas tempranas de la neumonía. Sin embargo, la bacteria ha desarrollado mecanismos de evasión que le permiten escapar de la inmunidad natural, resultando muchas veces en la progresión de la enfermedad. La creciente aparición de cepas resistentes a antibióticos, sumado al alto costo de los tratamientos y estrategias de profilaxis hace imperativo el desarrollo de nuevos tratamientos que puedan complementar los ya disponibles. Este trabajo se ha enfocado en el desarrollo de nuevas estrategias de tratamiento contra la neumonía neumocócica basadas en el uso de inmunoestimulantes del sistema innato, administrados por ruta mucosa. Partiendo de la hipótesis de que la activación de las defensas innatas es suficiente para impedir la progresión de la enfermedad, se evaluó la capacidad de diferentes agonistas de receptores innatos de conferir protección frente a la neumonía invasiva en ratones, empleando cepas clínicas de S. pneumoniae. Se demostró que la protección puede ser conferida tanto empleando agonistas de receptores activados normalmente por neumococo, como empleando agonistas de receptores que no son activados por neumococo durante una infección natural. Sin embargo, no todos los receptores activan respuestas protectoras y la estimulación por ciertas vías puede llegar incluso a tener consecuencias negativas. Flagelina de Salmonella enterica serovar Typhimurium, ligando de TLR5/NLRC4-NAIP5, fue uno de los agonistas estudiados. Flagelina confirió mayor protección que cualquiera de los otros agonistas probados, al ser administrado por ruta intranasal por lo que se realizó la caracterización de los mecanismos moleculares y celulares asociados a su capacidad de inducir protección contra la neumonía neumocócica. Los resultados sugieren que el efecto protector requiere del reclutamiento de neutrófilos hacia los espacios alveolares, lo que se logra a través de la secreción de citoquinas de la familia ELR-CXC por parte de las células epiteliales de la mucosa respiratoria y es independiente de células B, T y anticuerpos. La protección mostró ser dependiente de la presencia del motivo de unión a TLR5 en la molécula pero no de la región de interacción con NLRC4-NAIP5, sugiriendo que los efectos observados dependen del reconocimiento extracelular de flagelina a través de TLR5 pero no del inflamasoma. La terapia demostró ser eficaz contra dos serotipos diferentes de neumococo. En segunda instancia, se realizó la puesta a punto de un modelo de inmunoterapia sublingual y se evaluó la capacidad de flagelina de conferir protección frente al desafío intranasal con neumococo administrada por esta ruta, obteniéndose un buen grado de protección. Al igual que en el modelo de instilación intranasal, la protección inducida por administración sublingual de flagelina, requirió reclutamiento de neutrófilos y de la activación de la vía TLR5, pero no de la activación de inflamasoma vía NLRC4-NAIP5. 6 Como último tema se estudió la capacidad adyuvante de flagelina en vacunas de aplicación sublingual. Empleando ovoalbúmina como antígeno modelo se comprobó que la administración de flagelina en conjunto con el antígeno incrementa la respuesta de anticuerpos específicos en suero, observándose un perfil de subclases mixto con predominio del perfil Th2. Empleando un modelo de transferencia adoptiva de células T transgénicas para el receptor T y condicionada para reconocer el fragmento 323-339 de la ovoalbúmina en contexto MHC-II, se estudió la capacidad de flagelina de inducir su proliferación en respuesta a una única inmunización sublingual y se determinó la localización anatómica de la respuesta. Se estudió además la contribución de los receptores TLR5 y NLRC4-NAIP5 confirmándose que la señalización a través de uno solo es suficiente para el efecto adyuvante observado. Por último, se analizó la capacidad de flagelina de promover procesamiento antigénico y expresión de moléculas estimuladoras en células dendríticas derivadas de médula ósea. En suma, este trabajo destaca las ventajas de la potenciación de la inmunidad innata en mucosas mediante el empleo de Patrones Moleculares Asociados a Patógenos (PAMPs) para el desarrollo de nuevas estrategias de tratamiento y profilaxis de las infecciones respiratorias, y en particular las causadas por S. pneumoniae

Sublingual flagellin protects against acute pneumococcal pneumonia in a TLR5-dependent and NLRC4-independent fashion.

International audienceAIM: To evaluate efficacy of sublingual flagellin to treat acute pneumonia.MATERIALS & METHODS: Mice were treated sublingually with flagellin and challenged intranasally with a lethal dose of pneumococcus. Flagellins lacking TLR5 or NLRC4 activation domains were used to assess their contribution to protection.RESULTS: Sublingual flagellin protected mice in a TLR5-dependent, NLRC4-independent fashion. Neutrophils were required for protection. Flagellin-stimulated lung epithelial cells recapitulated the lung's transcriptional profile suggesting they could be targeted by flagellin in vivo.CONCLUSION: Ligation of TLR5, a pathogen recognition receptor not naturally engaged by pneumococcus, protects mice from invasive pneumonia when administered via sublingual route. This can be a highly cost-effective alternative therapy against pneumonia

UCP3 reciprocally controls CD4+ Th17 and Treg cell differentiation.

Uncoupling proteins (UCPs) are members of the mitochondrial anion carrier superfamily that can mediate the transfer of protons into the mitochondrial matrix from the intermembrane space. We have previously reported UCP3 expression in thymocytes, mitochondria of total splenocytes and splenic lymphocytes. Here, we demonstrate that Ucp3 is expressed in peripheral naive CD4+ T cells at the mRNA level before being markedly downregulated following activation. Non-polarized, activated T cells (Th0 cells) from Ucp3-/- mice produced significantly more IL-2, had increased expression of CD25 and CD69 and were more proliferative than Ucp3+/+ Th0 cells. The altered IL-2 expression observed between T cells from Ucp3+/+ and Ucp3-/- mice may be a factor in determining differentiation into Th17 or induced regulatory (iTreg) cells. When compared to Ucp3+/+, CD4+ T cells from Ucp3-/- mice had increased FoxP3 expression under iTreg conditions. Conversely, Ucp3-/- CD4+ T cells produced a significantly lower concentration of IL-17A under Th17 cell-inducing conditions in vitro. These effects were mirrored in antigen-specific T cells from mice immunized with KLH and CT. Interestingly, the altered responses of Ucp3-/- T cells were partially reversed upon neutralisation of IL-2. Together, these data indicate that UCP3 acts to restrict the activation of naive T cells, acting as a rheostat to dampen signals following TCR and CD28 co-receptor ligation, thereby limiting early activation responses. The observation that Ucp3 ablation alters the Th17:Treg cell balance in vivo as well as in vitro suggests that UCP3 is a potential target for the treatment of Th17 cell-mediated autoimmune diseases