Mechanisms underlying working memory: is an object the sum of its parts?

Tese de mestrado integrado em Engenharia Biomédica e Biofísica , apresentada à Universidade de Lisboa, através da Faculdade de Ciências, 2017O cérebro é um órgão de incomensurável complexidade e uma das suas múltiplas funções é a de apreender estímulos presentes no meio ambiente e extrair informações importantes do mundo visual, com o propósito de lembrar os elementos-chave. Este processo é influenciado pela natureza da informação sensorial, que é transitória, temporária e potencialmente colossal. A memória é o rótulo atribuído às estruturas e processos envolvidos no armazenamento e posterior recuperação de informações. A working memory (memória funcional) é o meio pelo qual a informação é mantida e manipulada, na ordem dos segundos, estando a sua capacidade fortemente relacionada à faculdade intelectual e desempenho cognitivo. Défices associados à memória funcional são um problema significativo em doentes com demência, independentemente da sua etiologia, sendo que, com o aumento da esperança de vida, prevê-se que o número de pessoas com demência atinja globalmente 131 milhões em 20502. A crescente prevalência de doenças neurodegenerativas tem sido frequentemente descrita como uma epidemia de rápido crescimento, não apenas com impacto económico (devido aos custos elevados associados a assistência médica), mas também com uma pesada carga social, e especialmente com um impacto profundo na vida dos doentes e das suas famílias. Uma compreensão clara dos componentes cognitivos da short-term memory (memória a curto prazo), bem como os mecanismos subjacentes à memória funcional, poderão revelar-se inestimáveis no esforço para melhorar a qualidade de vida de doentes com demência. Antes de podermos desenvolver novos tratamentos para estas condições, é essencial compreender quais os processos cognitivos subjacentes à memória funcional, em indivíduos saudáveis. Só assim será possível compreender quais os componentes cognitivos que estão especificamente afetados na condição patológica. O objetivo do presente estudo consistiu em contribuir para a compreensão dos mecanismos implícitos na memória funcional, através do estudo da natureza das representações de memória de curto prazo. Nesse sentido, foi desenvolvido um teste neuropsicológico capaz de testar a forma como recuperamos a informação, abordando questões que são fundamentais para interpretar temáticas como o esquecimento e a capacidade de armazenamento. No presente trabalho de investigação, recorremos a três testes cognitivos com o intuito de examinar os efeitos de manipular encoding (codificação) e retrieval (recuperação) de informação na fidelidade da representação mental. Um objetivo adicional foi a exploração do efeito de manipulações de complexidade (número de características de um objeto) e competição (níveis de similaridade entre as características de um objeto) na robustez da memória funcional. A forma como os testes foram concebidos e implementados permitiu-nos explorar como as noções de identidade do objeto, localização e associações de objeto-localização são suscetíveis a manipulações de complexidade, competição e degradação ao longo do tempo. Os participantes foram testados com base em tarefas de memória visual de curto prazo sendo que os testes desenvolvidos para o presente estudo podem ser administrados online, a um grande número de pessoas. Estes testes têm ainda o potencial de ser introduzidos em contexto clínico com o propósito de auxiliarem na monitorização de doentes com défices cognitivos. Na primeira experiência implementada, experiência 1, seis condições distintas foram apresentadas aos participantes. As três primeiras condições variam na forma como a codificação é manipulada, mantendo a recuperação constante; nas restantes, a codificação foi mantida constante enquanto a recuperação foi manipulada em termos de complexidade e competição. Com esta experiência, pretendíamos avaliar os efeitos que a manipulação da codificação e recuperação da informação produzem na fidelidade da representação mental, bem como a sua variação em função do tempo decorrido. Pretendíamos ainda explorar se a quantidade de informação exerce efeitos prejudiciais no ato de recuperação devido a uma potencial interferência crescente entre os recursos da memória funcional. Por fim, investigámos os efeitos da semelhança dos memorandos na modulação do desempenho. Colocámos a hipótese de que informação mais complexa na fase de recuperação é vantajosa, visto que o aumento da complexidade dos memorandos poderá levar a uma maior separação de padrões ao funcionar como pistas de recuperação. Propusemos ainda que memorandos menos semelhantes partilham menos características tornando-os menos competitivos e como tal previmos que poderiam potencializem a memória funcional graças ao seu menor grau de interferência. Visto que na primeira experiência os resultados refletiram um efeito desproporcional da característica ‘forma’, no desempenho da memória, foi implementada uma segunda experiência. A experiência 2 teve como objetivo confirmar que os resultados obtidos na experiência 1 não foram corrompidos pelo facto dos participantes atribuírem mais peso à caraterística ‘cor’ em detrimento da característica ‘forma’, aquando da codificação da informação. Com a introdução de uma cue (pista) antes de cada codificação, impelimos que os participantes atribuíssem o mesmo peso a ambas as características. Foi ainda desenvolvida uma terceira experiência, visto que nos testes anteriores foram utilizadas ‘formas’ demasiado complexas como parte dos estímulos de codificação e recuperação. Embora tais estímulos sejam mais difíceis de verbalizar, é-lhes associada uma desvantagem inerente para o propósito do presente trabalho de investigação: a sua complexidade não é comparável à complexidade da característica ‘cor’. Por forma a ultrapassar este desequilíbrio entre estímulos visuais, nesta última experiência foram usados diferentes níveis de complexidade baseados na forma de um círculo. Na experiência 3 apenas a recuperação da memória funcional foi manipulada, mantendo-se a codificação constante. Quatro condições diferentes foram apresentadas a cada um dos participantes em blocos intermisturados. A primeira e terceira condições variaram em termos do número de características do objeto, enquanto que a segunda e quarta condições variaram em função da semelhança entre o alvo e o foil (objeto apresentado que não corresponde a nenhum dos objetos presentes no conjunto de codificação). Com este teste tencionámos avaliar se as informações visuais são armazenadas na memória funcional como características individuais ou como objetos integrados, formulando a hipótese de que o aumento da complexidade dos memorandos se traduz na alocação acrescida de recursos e subsequente melhoria de resolução. O papel da semelhança entre características na modulação do desempenho é igualmente explorado, ao conjeturar que uma maior semelhança entre recursos implica um maior grau de interferência, resultando numa perda de desempenho. Com base nas experiências realizadas, concluímos que a complexidade na recuperação é o principal fator no mapeamento do desempenho, com alguma variabilidade devido ao tempo decorrido. Adicionalmente, demonstrámos que mais informações na fase de recuperação (memorandos de elevada complexidade) aumentam a qualidade das representações mentais. Propomos que isto esteja relacionado com o facto de uma maior complexidade de um objeto estar associado a um maior número de características do mesmo. Estas características poderão corresponder a retro-cues (retro pistas) mais fidedignas, aumentando a acessibilidade às representações mentais e, consequentemente, melhorando a fidelidade da memória funcional. Futuramente, pretendemos implementar a experiência 3 em grupos de idosos saudáveis, assim como doentes com Alzheimer, por forma a fazer um estudo comparativo. Tencionamos perceber se as conclusões tiradas com base numa população jovem são as mesmas comparativamente a uma população com um envelhecimento saudável e outra comprometida em termos cognitivos, e potencialmente encontrar um marcador comportamental que explique possíveis diferenças identificadas. Planeamos ainda testar grupos de jovens adultos utilizando ressonância magnética funcional (fMRI) para avaliar se existem diferentes regiões de ativação neuronal associados ao desempenho e precisão da identificação de memorandos. Além disso, permitir-nos-á avaliar diferentes ativações neurais associadas à codificação e recuperação e a sua inter-relação.With life expectancy increasing worldwide, the number of people with dementia is estimated to reach 131 million by 20501. Dementia is a neurodegenerative condition that affects working memory the short-term storage and manipulation of sensory information lasting on the order of seconds and is characterized by memory loss and cognitive impairment. Before we can develop new treatments, it is essential to improve our understanding of the cognitive component processes underlying short-term memory in health. Only after will we be able to fully comprehend which specific cognitive components are disrupted by the disease. Working memory is a fundamental cognitive process, that can be decomposed into three components: encoding, maintenance and retrieval. Despite the fact that encoding and maintenance have been investigated intensively, we know very little about retrieval and how it affects memory quality. To address this question, sensitive cognitive tests were developed. Here, across three experiments, we have shown that the more information we have about an object the better we are able to remember it, irrespective of encoding. Since this only occurs when information exits working memory, this suggests retrieval might undergo a completely different process from encoding. We began by examining whether manipulating the retrieval of information produces a greater effect on working memory recall than manipulating the process of information encoding in young healthy adults (n = 20, experiment 1). We evaluated two contrasting hypotheses by questioning if the increased complexity of memoranda (objects with additional features) enhances working memory or, conversely, impairs recall by demanding augmented cognitive processing in identifying and comparing items with similar characteristics (increased feature interference). This first experiment revealed an unbalanced contribution of features during encoding, possibly due to disproportionately weighing feature ‘colour’ as opposed to feature ‘shape’. Therefore, the second experiment (experiment 2, n = 20) was conducted by presenting a cue before each trial to induce strategic encoding. We found no effect of manipulating encoding but a clear influence of the nature of retrieval on memory performance. We then asked how changing the amount of information of each item at retrieval– and the similarity between these memoranda– can affect the quality of mental representations (experiment 3, n = 21). The results suggest that more complex information at probing increases working memory performance. Increasing similarity between objects at retrieval also appears to enhance working memory resolution. The cognitive test we developed could potentially be administered online to a large number of people and used as a behavioural marker in different clinical populations to diagnose and differentiate problems with short-term memory

Dopamine affects short-term memory corruption over time in Parkinson’s disease

Cognitive deficits are a recognised component of Parkinson’s disease (PD). However, particularly within the domain of short-term memory, it is unclear whether these impairments are masked, or caused, by patients’ dopaminergic medication. The effect of medication on pure maintenance in PD patients has rarely been explored, with most assessments examining maintenance intercalated between other executive tasks. Moreover, few studies have utilised methods that can measure the quality of mental representations, which can enable the decomposition of recall errors into their underlying neurocognitive components. Here, we fill this gap by examining pure maintenance in PD patients in high and low dopaminergic states. Participants had to encode the orientation of two stimuli and reproduce these orientations after a short (2 s) or long (8 s) delay. In addition, we also examined the performance of healthy, age-matched older adults to contextualise these effects and determine whether PD represents an exacerbation of the normal ageing process. Patients showed improved recall OFF compared to ON their dopaminergic medication, but only for long-duration trials. Moreover, PD patients OFF their medication actually performed at a level superior to age-matched controls, indicative of a paradoxical enhancement of memory in the low dopaminergic state. The application of a probabilistic model of response selection suggested that PD patients made fewer misbinding errors in the low, compared with high, dopaminergic state for longer-delay trials. Thus, unexpectedly, the mechanisms that prevent memoranda from being corrupted by misbinding over time appear to be enhanced in PD patients OFF dopaminergic medication. Possible explanations for this paradoxical effect are discussed

Phenotype-Genotype Correlation in Colorectal Cancer: A Real-Life Study

Background and Aims: Colorectal cancer (CRC) is a heterogeneous disease with distinctive genetic pathways, such as chromosomal instability, microsatellite instability and methylator pathway. Our aim was to correlate clinical and genetic characteristics of CRC patients in order to understand clinical implications of tumour genotype. Methods: Single-institution retrospective cohort of patients who underwent curative surgery for CRC, from 2012 to 2014. RAS and BRAF mutations were evaluated with the real-time PCR technique Idylla®. Mismatch repair deficiency (dMMR) was characterized by absence of MLH1, MSH6, MSH2 and/or PMS2 expression, evaluated by tissue microarrays. Overall survival (OS) and disease-free survival (DFS) were assessed using survival analysis. Results: Overall, 242 patients were included (males 57.4%, age 69.3 ± 12.9 years; median follow-up 49 months). RAS-mutated tumours were associated with reduced DFS (p = 0.02) and OS (p = 0.045) in stage I–III CRC. BRAF-mutated tumours were more predominant in females and in the right colon, similarly to dMMR tumours. BRAF status did not influence OS (4 years)/DFS (3.5 years) in stage I–III disease. However, after relapse, length of survival was 3.5 months in BRAF-mutated tumours in contrast to 18.6 months in BRAF wild-type tumours (p = NS). No germline mutations in mismatch repair genes were so far identified in the patients with dMMR tumours. Molecular phenotype (RAS, BRAF and MMR) did not influence OS in metastatic patients. Our small sample size may be a limitation of the study. Conclusion: In our cohort, RAS-mutated tumours were associated with worse DFS and OS in early-stage CRC, whereas the remaining molecular variables had no prognostic influence

Potential of FX06 to prevent disease progression in hospitalized non-intubated COVID-19 patients — the randomized, EU-wide, placebo-controlled, phase II study design of IXION

Background: More than 2.7 million hospitalizations of COVID-19-infected patients have occurred in Europe alone since the outbreak of the coronavirus in 2020. Interventions against SARS-CoV-2 are still in high need to prevent admissions to ICUs worldwide. FX06, a naturally occurring peptide in humans and other mammals, has the potential to reduce capillary leak by improving endothelial dysfunction and thus preventing the deterioration of patients. With IXION, we want to investigate the potential of FX06 to prevent disease progression in hospitalized, non-intubated COVID-19 patients. Methods: IXION is an EU-wide, multicentre, placebo-controlled, double-blinded, parallel, randomized (2:1) phase II clinical study. Patient recruitment will start in September 2022 (to Q2/2023) in Germany, Italy, Lithuania, Spain, Romania, Portugal, and France. A total of 306 hospitalized patients (>= 18 years and < 75 years) with a positive SARS-CoV-2 PCR test and a COVID-19 severity of 4-6 according to the WHO scale will be enrolled. After randomization to FX06 or placebo, patients will be assessed until day 28 (and followed up until day 60). FX06 (2 x 200 mg per day) or placebo will be administered intravenously for 5 consecutive days. The primary endpoint is to demonstrate a difference in the proportion of patients with progressed/worsened disease state in patients receiving FX06 compared to patients receiving placebo. Secondary endpoints are lung function, oxygen saturation and breathing rate, systemic inflammation, survival, capillary refill time, duration of hospital stay, and drug accountability. Discussion: With IXION, the multidisciplinary consortium aims to deliver a new therapy in addition to standard care against SARS-CoV-2 for the clinical management of COVID-19 during mild and moderate stages. Potential limitations might refer to a lack of recruiting and drop-out due to various possible protocol violations. While we controlled for drop-outs in the same size estimation, recruitment problems may be subject to external problems difficult to control for

Search for dark matter produced in association with bottom or top quarks in √s = 13 TeV pp collisions with the ATLAS detector

A search for weakly interacting massive particle dark matter produced in association with bottom or top quarks is presented. Final states containing third-generation quarks and miss- ing transverse momentum are considered. The analysis uses 36.1 fb−1 of proton–proton collision data recorded by the ATLAS experiment at √s = 13 TeV in 2015 and 2016. No significant excess of events above the estimated backgrounds is observed. The results are in- terpreted in the framework of simplified models of spin-0 dark-matter mediators. For colour- neutral spin-0 mediators produced in association with top quarks and decaying into a pair of dark-matter particles, mediator masses below 50 GeV are excluded assuming a dark-matter candidate mass of 1 GeV and unitary couplings. For scalar and pseudoscalar mediators produced in association with bottom quarks, the search sets limits on the production cross- section of 300 times the predicted rate for mediators with masses between 10 and 50 GeV and assuming a dark-matter mass of 1 GeV and unitary coupling. Constraints on colour- charged scalar simplified models are also presented. Assuming a dark-matter particle mass of 35 GeV, mediator particles with mass below 1.1 TeV are excluded for couplings yielding a dark-matter relic density consistent with measurements

A ética do silêncio racial no contexto urbano: políticas públicas e desigualdade social no Recife, 1900-1940

Mais de meio século após o preconceito racial ter se tornado o principal alvo dos movimentos urbanos pelos direitos civis nos Estados Unidos e na África do Sul, e décadas depois do surgimento dos movimentos negros contemporâneos no Brasil, o conjunto de ferramentas legislativas criado no Brasil para promover o direito à cidade ainda adere à longa tradição brasileira de silêncio acerca da questão racial. Este artigo propõe iniciar uma exploração das raízes históricas desse fenômeno, remontando ao surgimento do silêncio sobre a questão racial na política urbana do Recife, Brasil, durante a primeira metade do século XX. O Recife foi eé um exemplo paradigmático do processo pelo qual uma cidade amplamente marcada por traços negros e africanos chegou a ser definida política e legalmente como um espaço pobre, subdesenvolvido e racialmente neutro, onde as desigualdades sociais originaram na exclusão capitalista, e não na escravidão e nas ideologias do racismo científico. Neste sentido, Recife lança luzes sobre a política urbana que se gerou sob a sombra do silêncio racial.More than half a century after racial prejudice became central to urban civil rights movements in the United States and South Africa, and decades after the emergence of Brazil’s contemporary Black movements, Brazil's internationally recognized body of rights-to-the-city legislation still adheres to the country's long historical tradition of racial silence. This article explores the historical roots of this phenomenon by focusing on the emergence of racial silence in Recife, Brazil during the first half of the 20th Century. Recife was and remains a paradigmatic example of the process through which a city marked by its Black and African roots came to be legally and politically defined as a poor, underdeveloped and racially neutral space, where social inequalities derived from capitalist exclusion rather than from slavery and scientific racism. As such, Recife'sexperience sheds light on the urban policies that were generated in the shadow of racial silence