Switching the Switch: Ligand Induced Disulfide Formation in HDAC8

Human histone deacetylase 8 is a well‐recognized target for T‐cell lymphoma and particularly childhood neuroblastoma. PD‐404,182 was shown to be a selective covalent inhibitor of HDAC8 that forms mixed disulfides with several cysteine residues and is also able to transform thiol groups to thiocyanates. Moreover, HDAC8 was shown to be regulated by a redox switch based on the reversible formation of a disulfide bond between cysteines Cys$_{102}$ and Cys$_{153}$. This study on the distinct effects of PD‐404,182 on HDAC8 reveals that this compound induces the dose‐dependent formation of intramolecular disulfide bridges. Therefore, the inhibition mechanism of HDAC8 by PD‐404,182 involves both, covalent modification of thiols as well as ligand mediated disulfide formation. Moreover, this study provides a deep molecular insight into the regulation mechanism of HDAC8 involving several cysteines with graduated capability to form reversible disulfide bridges

Minimal information for studies of extracellular vesicles 2018 (MISEV2018):a position statement of the International Society for Extracellular Vesicles and update of the MISEV2014 guidelines

The last decade has seen a sharp increase in the number of scientific publications describing physiological and pathological functions of extracellular vesicles (EVs), a collective term covering various subtypes of cell-released, membranous structures, called exosomes, microvesicles, microparticles, ectosomes, oncosomes, apoptotic bodies, and many other names. However, specific issues arise when working with these entities, whose size and amount often make them difficult to obtain as relatively pure preparations, and to characterize properly. The International Society for Extracellular Vesicles (ISEV) proposed Minimal Information for Studies of Extracellular Vesicles (“MISEV”) guidelines for the field in 2014. We now update these “MISEV2014” guidelines based on evolution of the collective knowledge in the last four years. An important point to consider is that ascribing a specific function to EVs in general, or to subtypes of EVs, requires reporting of specific information beyond mere description of function in a crude, potentially contaminated, and heterogeneous preparation. For example, claims that exosomes are endowed with exquisite and specific activities remain difficult to support experimentally, given our still limited knowledge of their specific molecular machineries of biogenesis and release, as compared with other biophysically similar EVs. The MISEV2018 guidelines include tables and outlines of suggested protocols and steps to follow to document specific EV-associated functional activities. Finally, a checklist is provided with summaries of key points

Impact of a tailored program on the implementation of evidence-based recommendations for multimorbid patients with polypharmacy in primary care practices — results of a cluster-randomized controlled trial

Background: Multimorbid patients receiving polypharmacy represent a growing population at high risk for negative health outcomes. Tailoring is an approach of systematic intervention development taking account of previously identified determinants of practice. The aim of this study was to assess the effect of a tailored program to improve the implementation of three important processes of care for this patient group: (a) structured medication counseling including brown bag reviews, (b) the use of medication lists, and (c) structured medication reviews to reduce potentially inappropriate medication. Methods: We conducted a cluster-randomized controlled trial with a follow-up time of 9 months. Participants were general practitioners (GPs) organized in quality circles and participating in a GP-centered care contract of a German health insurance. Patients aged >50 years, suffering from at least 3 chronic diseases, receiving more than 4 drugs, and being at high risk for medication-related events according to the assessment of the treating GP were enrolled. The tailored program consisted of a workshop for GPs and health care assistants, educational materials and reminders for patients, and the elaboration of implementation action plans. The primary outcome was the change in the degree of implementation between baseline and follow-up, measured by a summary score of 10 indicators. The indicators were based on structured surveys with patients and GPs. Results: We analyzed the data of 21 GPs (10 - intervention group, 11 - control group) and 273 patients (130 - intervention group, 143 - control group). The increase in the degree of implementation was 4.2 percentage points (95% confidence interval: −0.3, 8.6) higher in the intervention group compared to the control group (p = 0.1). Two of the 10 indicators were significantly improved in the intervention group: medication counseling (p = 0.017) and brown bag review (p = 0.012). Secondary outcomes showed an effect on patients’ self-reported use of medication lists when buying drugs in the pharmacy (p = 0.03). Conclusions: The tailored program may improve implementation of medication counseling and brown bag review whereas the use of medication lists and medication reviews did not improve. No effect of the tailored program on the combined primary outcome could be substantiated. Due to limitations of the study, results have to be interpreted carefully. The factors facilitating and hindering successful implementation will be examined in a comprehensive process evaluation. Trial registration number ISRCTN34664024, assigned 14/08/201

Simulation of SVPWM Based Multivariable Control Method for a DFIG Wind Energy System

This paper deals with a variable speed device toproduce electrical energy on a power network based on adoubly-fed induction machine used in generating mode(DFIG) in wind energy system by using SVPWM powertransfer matrix. This paper presents a modeling and controlapproach which uses instantaneous real and reactive powerinstead of dq components of currents in a vector controlscheme. The main features of the proposed model comparedto conventional models in the dq frame of reference arerobustness and simplicity of realization. The sequential loopclosing technique is adopted to design a multivariable controlsystem including six compensators for a DFIG wind energysystem to capture the maximum wind power and to inject therequired reactive power to the generator. In this paperSVPWM method is used for better controlling of converters.It also provides fault ride through method to protect theconverter during a fault. The time-domain simulation of thestudy system is presented by using MATLAB Simulink to testthe system robustness, to validate the proposed model and toshow the enhanced tracking capability

Allahs Netze: ʽArabfaqīhs Futūḥ al-Ḥabaša als Quelle für Netzwerkanalysen

Abstract : This article presents a prosopographie analysis of the Futûh al- Habasa by 'Arabfaqïh, which relates the war led by Ahmad Gran against Christian Ethiopia between the beginning of the XVIth century and 1547. It allows to capture several categories among hundreds of people and groups cited in the text, and to understand the relationships between them in terms of networks.Résumé : II faut comprendre les analyses présentées dans cet article comme un moyen de mettre au jour la signification et l'utilisation des sources historiques comme base de données pour les recherches relatives aux réseaux de relations entre individus. Le point de départ en est le Futûh al-Habasa, rédigé par le chroniqueur (Arabfaqïh qui, contemporain des événements, a livré une description souvent très détaillée de la conquête presque réussie de l'Ethiopie, du début du XVIe siècle à 1547, par l'Imam Ahmad b. Ibrahim al Gâzï de Harar, nommé Grafi, le "gaucher". À partir de cette source historique, il est en effet possible de décanter des données hautement significatives à l'aide desquelles des relations de réseaux personnels peuvent être reconstruites. Ce faisant, ces matériaux peuvent permettre de mettre en évidence des modèles de relations à première vue très énigmatiques et compliqués. L'exploitation des données commence par un traitement numérique des personnes d'un réseau, incluant leur classement selon le sexe, la religion, l'appartenance ethnique, le rang et la fonction militaire et social, ainsi qu'une évaluation de la durée, de la forme ou encore de la fréquence des contacts qu'entretiennent les personnes avec le réseau considéré. Ce travail prosopographique soulève d'importants problèmes pratiques. Mais en mobilisant tous les indices disponibles, il est possible d'étudier, à partir du Futûh al-Habasa, plus de cinq cents personnes citées dans le texte, et au moins une centaine de groupes de personnes, appartenant tant à la partie éthiopienne qu'à la partie musulmane. Cet ensemble peut être divisé en plusieurs groupes. 1) En premier lieu se trouvent les chefs d'armée d' Ahmad Gran, qui sont désignés comme tels dans la source. Accompagnant le chef dans ses expéditions militaires, ils pouvaient être responsables de la conquête ou de la régence de régions nouvelles et, par là même, se trouvaient en situation de dépendance par rapport à lui. Ahmad Gran entretint des relations particulièrement étroites et durables avec certains d'entre eux, comme par exemple avec Abu Bakr Qattin, avec son vizir (Addalï ou encore avec son cousin du côté paternel Zaharbûy Muhammad b. Mugâhid. Cette relation privilégiée peut se lire entre autre dans leur position hiérarchique dans le dispositif de la conquête. Mais parfois, les relations apparaissent comme conflictuelles. C'est le cas notamment au moment de la désertion de deux chefs * Universitât Mainz. 1 Votrtag, gehalten auf dem Symposium des Mainzer Sonderforschungsbereichs 295 "Kulturelle und sprachliche Kontakte", 25. Bis 27. Februar 1999. d'armée (sur 14 émirs cités), lors de l'occupation du château de Vamba Ge§ên. 2) Le gros des troupes était par nature subordonné aux nombreux sous-chefs et cavaliers d'Ahmad Grafi. À l'intérieur de ce cercle de personnes, relativement large puisqu'il comprend environ 140 individus, se dégage la figure du cavalier (AbdannaIr. Désigné comme "encrier", trésorier et administrateur du butin de guerre, ce personnage accompagne Ahmad Grafi depuis le début de la guerre jusqu'à 1535, date de sa mort. Il est à ses côtés lors d'une conspiration à Harar, se voit confier la protection et le convoyage des canons, et il conquiert la région du Ganz sur ordre de son chef. 3) À côté des sous-chefs et des combattants à cheval, le groupe suivant, pour lequel nous disposons d'une quarantaine de noms, est celui des simples soldats, c'est- à-dire l'infanterie. Ce sont ces hommes qui ouvraient le combat, et parmi eux se sont conservés les noms de ceux qui s'étaient particulièrement distingués dans les corps-à- corps, ou qui s'étaient jetés les premiers dans la traversée de l'Awash. Ces souvenirs pouvaient sans aucun doute augmenter le prestige des successeurs du héros, de ses compagnons d'arme, de son ethnie. 4) Les dénommés Mâlâsay forment un groupe spécial. Ils étaient la troupe d'élite d'Ahmad Gran. En tant qu'officiers de cavalerie particulièrement bien équipés, ils passaient pour les véritables conquérants, des guerriers rompus au combat et sur lesquels on pouvait toujours se fier. D'une liste séparée des Mâlàsay, on peut en tout retirer quinze noms. 5) Au cours de ses avancées militaires, Ahmad Gran était également accompagné par différents érudits en droit et en théologie. En tant que sermonneurs de l'armée, ils haranguaient les troupes avec des versets du Coran choisis à cet effet, mais ils étaient souvent eux-mêmes impliqués dans les combats. Pour la seule bataille de Sembere Kurê, on peut citer les noms de six personnes, deux d'entre elles ayant dû laisser leur vie sur le champ de bataille. Ces hommes avaient aussi parfois la fonction de marchands d'armes. Par ailleurs, en raison de leurs connaissances propres, certains se virent parfois confier par Ahmad Grafi des fonctions juridiques dans les nouveaux domaines conquis, tels que le Dawârû ou le Damot. Ce groupe compte quarante-trois personnes. 6) Un autre soutien, quoique souvent vacillant, aux campagnes d'Ahmad Gran, provenait des différents contingents ethniques, parmi lesquels les ethnies et clans somali occupent la première place. Ces groupes, Ahmad Grafi avait su se les concilier soit par des moyens pacifiques (s'étant imposé, par exemple, comme médiateur dans des conflits les opposant les uns aux autres), soit par la contrainte (à la suite de raids dévastateurs sanctionnés par un traité d'alliance). Ces alliances étaient de toute façon rétribuées par la redistribution des fruits des pillages et du butin de guerre, ce qui permettait en outre de gagner à sa cause d'autres ethnies. Ces contingents, ethniquement séparés, accompagnaient Ahmad Gran dans ses différentes incursions et avancées mi-litaires. Cependant, Ahmad Grafi ne fut sans doute jamais complètement dupe quant à leurs motivations propres, qui pouvaient du reste les mener à la désertion. Mais la politique d'alliance matrimoniale d'Ahmad Grafi lui permit de fidéliser les ethnies somaliennes et de les regrouper sous deux chefs influents. Ainsi de l'alliance de sa sœur Firdausa avec Mattân b. Utmân b. $âlid, de l'ethnie des al-Girrï. C'est ce dernier qu' Ahmad Gran nomma commandant de toutes les ethnies somali lors de la bataille de Sembere Kurê. 7) Outre ces groupes ethniques africains, on trouve parmi les troupes d' Ahmad Gran des contingents extérieurs. On peut notamment citer l'ethnie d'al-Mahra, venue de la péninsule arabique, et qui, représentée par 70 hommes, accompagna Ahmad Gran en de nombreux endroits. Largement rétribués pour leur aide,' ils furent notamment d'un grand secours lors de l'occupation des îles situées sur les lacs Hayq et Tânâ. Lors de l'occupation de l'église Saint-Stéphane sur l'île Hayq, Ahmad Gran chercha à utiliser à son profit leurs compétences artisanales. Pour la traversée d'un prisonnier de guerre musulman et pour le transport des trésors de l'église, ils devaient ainsi,' avec quelques Maghrébins, construire de petits bateaux de bois, qui s'avérèrent finalement inutilisables. Seule la construction d'un radeau de bois d'un type particulier, d'après une technique apprise par un renégat nommé Gû§a chez des Éthiopiens au bord de la mer Rouge, conduisit au résultat escompté. 8) Enfin, on trouve mention, dans le texte, de deux Indiens qui, lors de la deuxième occupation de Yamba GeSên (avril à juillet 1533), offrirent à Ahmad Gran leur savoir-faire technique de canonniers, et qui se firent rémunérer de cent onces d'or. Soit dit en passant, on compte aussi du côté éthiopien, deux renégats musulmans, qui actionnaient leurs canons contre leurs anciens "frères de foi". Pour conclure, on peut également mentionner quelques guides, hérauts et autres envoyés. Ils accompagnaient Ahmad Gran et ses chefs de troupes lors des avancées militaires sur un terrain souvent difficilement praticable, à travers le haut plateau très découpé, et avaient pour fonction de pénétrer tant à l'intérieur du réseau militaire musulman que chez l'ennemi. Dans un petit nombre de cas, quatre en tout, des paysans locaux furent fait prisonniers et interrogés, tâche qui fut essentiellement remplis par des renégats. Cette esquisse, dans laquelle certaines personnes et certains groupes peuvent être mis en relation, fait clairement comprendre qu' Ahmad Gran couvrait ses hommes et ses territoires de réseaux relationnels, que l'on peut restituer de façon graphique. À partir de l'action à l'intérieur des "réseaux d'Allah", construits de plus en plus efficacement, on peut aussi en déduire sa position de meneur politico-religieux, ou de "Bigman".Muth Franz-Christoph. Allahs Netze: ʽArabfaqīhs Futūḥ al-Ḥabaša als Quelle für Netzwerkanalysen. In: Annales d'Ethiopie. Volume 17, année 2001. pp. 113-125

Eine arabisch-äthiopische Wort- und Satzliste aus Jerusalem vom 15. Jahrhundert

Dans la première moitié du xve siècle, un lexicographe amateur inconnu rédigea à Jérusalem un « guide du voyageur ». Il collecte ainsi des listes de vocabulaires utiles et de phrases courantes en arabe parlé de Jérusalem et en « éthiopien primitif », translitérées en caractères latins de façon intuitive, dont il donne les traductions en italien et en latin. Ceci préfigure un genre qui fleurira à la fin du Moyen-Âge, à destination des pélerins se rendant en Terre Sainte. L'auteur de l'article présente ces documents dans leur version originale puis en les ordonnant selon les catégories suivantes : éléments et phénomènes naturels ; plantes, fruits et légumés, nourriture ; animaux ; vêtements ; armes, outils, architecture et couleurs ; phrases utiles. Puis il s'interroge sur les méthodes utilisées par le compilateur : l'arabe fut certainement la langue source comme en témoignent de nombreux mots arabes donnés en place de termes éthiopiens.<br>In the first half of the fifteenth century in Jerusalem, an unknown amateur lexicographer wrote a "Travel Guide". He collects lists of useful vocabulary and common phrases in spoken Arabic and "primitive Ethiopian" with an intuitive transliteration in Latin characters, and he translates them in Italian and Latin. In the late Middle Ages, this genre will flourish for the pilgrims visiting the Holy Land. The article presents these documents in their original version and then ordering as such: elements and natural phenomena; plants, fruits and vegetables, food; animals; clothing; weapons, tools, architecture and colours; useful sentences. Then the author studied the methods used by the compiler: Arabic was certainly the source language as evidenced by many Arabic words given as would-be Ethiopian terms