Insights into the Interaction Mechanism of DTP3 with MKK7 by Using STD-NMR and Computational Approaches

GADD45β/MKK7 complex is a non-redundant, cancer cell-restricted survival module downstream of the NF-kB survival pathway, and it has a pathogenically critical role in multiple myeloma, an incurable malignancy of plasma cells. The first-in-class GADD45β/MKK7 inhibitor DTP3 effectively kills MM cells expressing its molecular target, both in vitro and in vivo, by inducing MKK7/JNK-dependent apoptosis with no apparent toxicity to normal cells. DTP3 combines favorable drug-like properties, with on-target-specific pharmacology, resulting in a safe and cancer-selective therapeutic effect; however, its mode of action is only partially understood. In this work, we have investigated the molecular determinants underlying the MKK7 interaction with DTP3 by combining computational, NMR, and spectroscopic methods. Data gathered by fluorescence quenching and computational approaches consistently indicate that the N-terminal region of MKK7 is the optimal binding site explored by DTP3. These findings further the understanding of the selective mode of action of GADD45β/MKK7 inhibitors and inform potential mechanisms of drug resistance. Notably, upon validation of the safety and efficacy of DTP3 in human trials, our results could also facilitate the development of novel DTP3-like therapeutics with improved bioavailability or the capacity to bypass drug resistance

VULCANI DELL’AREA NAPOLETANA E DI STROMBOLI - MONITORAGGIO SISMICO (a cura dell’INGV – Osservatorio Vesuviano, Napoli) . Rendiconto dell'attività svolta nel secondo semestre 2006.

La Rete Sismica dell’Osservatorio Vesuviano (RSOV) è costituita da stazioni sismiche a corto periodo (20 a componente verticale e 12 a 3 componenti analogiche, una a 3 componenti digitale), da stazioni digitali a larga banda (8 a 3 componenti), da dilatometri (6 volumetrici in pozzo), da un array sismico (16 elementi a 3 componenti e corto periodo) e da un microfono infrasonico. La Rete è progettata per il monitoraggio delle aree vulcaniche attive della Campania (Vesuvio, Campi Flegrei, Ischia) e fornisce informazioni relative alla sismicità a scala regionale, in collaborazione con la Rete Sismica Nazionale Centralizzata (INGV – Centro Nazionale Terremoti). L'attuale geometria della rete, in condizioni di basso rumore sismico di fondo, consente di localizzare in maniera affidabile nelle aree del Vesuvio e dei Campi Flegrei anche alcuni eventi sismici con M<=1. I segnali delle stazioni della RSOV sono centralizzati presso il Centro di Monitoraggio di Via Diocleziano, in parte transitando per il Centro di Acquisizione di Posillipo in via Manzoni. Il Centro di Posillipo, che è collocato provvisoriamente dal febbraio 2004 in un container messo a disposizione del Dipartimento di Protezione Civile, centralizza le stazioni analogiche sia in trasmissione radio che su linee telefoniche dedicate ed ospita i sistemi di acquisizione in formato numerico dei segnali ricevuti. Nello stesso Centro vengono acquisiti anche i dati di alcune stazioni digitali del Vesuvio, tra cui l’array sismico, trasmessi tramite un ponte wireless dalla sede storica dell’OV. Dal Centro di Posillipo tutti i segnali sono convogliati al Centro di Monitoraggio in via Diocleziano tramite rete intranet e protocollo TCP/IP su linea numerica dedicata da 2 Mb/s. Le rimanenti stazioni broadband digitali che utilizzano per la trasmissione dei segnali linee ADSL e rete GARR, la stazione broadband SOB ed il microfono SFB, che trasmettono i segnali via wireless, sono direttamente centralizzati al Centro di Monitoraggio di Via Diocleziano. Il flusso dati complessivo realizzato dalla rete RSOV è di circa 3.7 GBytes/giorno. In Tab.1 sono riportati i dettagli di configurazione delle stazioni della rete permanente OV e nella Fig.1 è rappresentata la relativa mappa. Le stazioni analogiche sono equipaggiate con sismometri a corto periodo (1s); quelle a componente verticale con sensori Mark L4-C o Geotech S13, mentre quelle a tre componenti sono dotate di sensori Mark L4-3D o terne di sensori Geotech S13. Gli apparati di amplificazione e modulazione sono stati sviluppati e realizzati dal Laboratorio di Manutenzione e Sviluppo della Rete Sismica (sistema MARCAP). La trasmissione dei segnali è effettuata prevalentemente mediante telemetria UHF, con apparati radio sintetizzati a banda stretta (ERE PMDU2000), programmabili via porta RS-232 su tutta la banda operativa (430-450 MHz). Per 1 A cura di: M. Martini, G. Borriello, C. Buonocunto, M. Capello, A. Caputo, L. D’Auria, W. De Cesare, A. Esposito, F. Giudicepietro, D. Lo Bascio, M. Orazi, R. Peluso, P. Ricciolino, G. Scarpato, G. Talarico 54 alcune stazioni (NIS, STH, DMP, SFT, PE9 e TR9) la trasmissione è realizzata mediante linea telefonica dedicata (CDA). Le stazioni digitali a larga banda sono equipaggiate con sensori a 3 componenti Guralp CMG-40T con risposta tra 60s e 50Hz, quelle a corto periodo (array Vesuvio e stazione OV2) con sensori Lennartz LE3D da 1s. I dati sono acquisti localmente in formato numerico a 100 cps da apparati di acquisizione realizzati dall’INGV e trasmessi in continuo via porta seriale RS-232 a 9600 baud mediante telemetria UHF e wireless.ingv sezione di Napoli "Osservatorio Vesuviano"Published1IT. Reti di monitoraggio e sorveglianz

VULCANI DELL’AREA NAPOLETANA E DI STROMBOLI - MONITORAGGIO SISMICO (a cura dell’INGV – Osservatorio Vesuviano, Napoli) . Rendiconto dell'attività svolta nel primo semestre 2006.

La Rete Sismica dell’Osservatorio Vesuviano (RSOV) è costituita da stazioni sismiche analogiche a corto periodo (20 a una componente e 12 a 3 componenti), stazioni digitali a larga banda (4 a 3 componenti) e dilatometri (6) con trasmissione continua dei segnali al Centro di Monitoraggio. La Rete è progettata per il monitoraggio delle aree vulcaniche attive della Campania (Vesuvio, Campi Flegrei, Ischia) e fornisce informazioni relative alla sismicità a scala regionale in collaborazione con la Rete Sismica Nazionale Centralizzata (INGV – Centro Nazionale Terremoti). L'attuale geometria della rete, in condizioni di basso rumore sismico di fondo, consente di localizzare in maniera affidabile anche alcuni eventi sismici con M<=1, nelle aree del Vesuvio e dei Campi Flegrei. La ricezione dei segnali delle stazioni della RSOV è centralizzata presso un punto di raccolta dati sito in via Manzoni ed è basato prevalentemente su trasmissione radio e subordinatamente su linee telefoniche dedicate. Da qui i dati sono trasmessi al Centro di Monitoraggio, sito in via Diocleziano mediante protocollo TCP/IP su linea dedicata. In Tab. 1 sono riportati i dettagli di configurazione delle stazioni della rete permanente OV e nella Fig. 1 è rappresentata la relativa mappa. Le stazioni analogiche sono equipaggiate con sismometri a corto periodo (1s); quelle a componente verticale con sensori Mark L4-C o Geotech S13, mentre quelle a tre componenti sono dotate di sensori Mark L4-3D o terne di sensori Geotech S13. Gli apparati di amplificazione e modulazione sono stati sviluppati e realizzati dal Laboratorio di Manutenzione e Sviluppo della Rete Sismica (sistema MARCAP). Questi apparati hanno sostituito i precedenti modulatori in esercizio (Lennartz Mars-66), ormai obsoleti. La trasmissione dei segnali è effettuata prevalentemente mediante telemetria UHF con apparati radio sintetizzati a banda stretta (ERE PMDU2000) programmabili via porta RS-232 su tutta la banda operativa (430-450 MHz). Per alcune stazioni (NIS, STH, DMP, SFT, PE9 e TR9) la trasmissione è realizzata mediante linea telefonica dedicata (CDA). Le stazioni digitali a larga banda sono equipaggiate con sensori a 3 componenti Guralp CMG-40T con risposta tra 60s e 50Hz. I dati sono digitalizzati a 100 cps da un acquisitore locale costituito da una stazione Kinemetrics K2 e trasmessi in continuo via porta seriale RS-232 a 9600 baud mediante telemetria UHF. Gli apparati ricetrasmettitori sono costituiti da radio-modem SATEL mod. SATELLINE 3AS a banda stretta con canalizzazione a 12.5 kHz. Per tutte le stazioni il sistema di alimentazione primaria è garantito dalla linea elettrica o da pannelli solari da 75W.ingv sezione di napoli "Osservatorio Vesuviano"Published1IT. Reti di monitoraggio e sorveglianz

Rendiconto di sorveglianza sismica anno 2004

Obiettivo principale di una rete sismica per il monitoraggio vulcanico è quello di rilevare una serie di segnali associabili a processi che si sviluppano all’interno del vulcano e che possono essere attribuiti a variazioni dello stato dinamico del sistema. I fenomeni rilevabili sono costituiti da eventi sismici, talvolta manifestati come sciami, ossia sequenze di terremoti concentrati nel tempo, formati anche da centinaia di eventi nell'arco di poche ore. Questi eventi, spesso di bassa energia, sono generati da processi fisici diversificati (meccanismi di sorgente) in grado di produrre segnali simili a quelli riscontrati in aree non vulcaniche (Vulcano Tettonici - VT), oppure segnali a bassa frequenza, detti Long Period (LP), e segnali con frequenze molto basse, con periodi anche di diverse decine di secondi, detti Very Long Period (VLP). Infine i processi interni alla struttura vulcanica sono in grado di generare anche un segnale continuo detto microtremore vulcanico. L’attività di sorveglianza vulcanica, attraverso il rilevamento, l'analisi e la corretta interpretazione di questi fenomeni, si pone l’obiettivo ultimo di segnalare l’evoluzione del vulcano verso una ripresa a breve-medio termine dell'attività eruttiva. Il Centro di Monitoraggio dell’Osservatorio Vesuviano (INGV) gestisce le reti per la sorveglianza sismica del Vesuvio, dei Campi Flegrei e di Ischia che sono, come è noto, vulcani ad alto rischio a causa del loro stile eruttivo, prevalentemente esplosivo, e della presenza nelle loro prossimità di vaste aree urbanizzate.INGV Sezione di Napoli "Osservatorio Vesuviano"Published1IT. Reti di monitoraggio e sorveglianz

Measurement of the polarisation of W bosons produced with large transverse momentum in pp collisions at sqrt(s) = 7 TeV with the ATLAS experiment

This paper describes an analysis of the angular distribution of W->enu and W->munu decays, using data from pp collisions at sqrt(s) = 7 TeV recorded with the ATLAS detector at the LHC in 2010, corresponding to an integrated luminosity of about 35 pb^-1. Using the decay lepton transverse momentum and the missing transverse energy, the W decay angular distribution projected onto the transverse plane is obtained and analysed in terms of helicity fractions f0, fL and fR over two ranges of W transverse momentum (ptw): 35 < ptw < 50 GeV and ptw > 50 GeV. Good agreement is found with theoretical predictions. For ptw > 50 GeV, the values of f0 and fL-fR, averaged over charge and lepton flavour, are measured to be : f0 = 0.127 +/- 0.030 +/- 0.108 and fL-fR = 0.252 +/- 0.017 +/- 0.030, where the first uncertainties are statistical, and the second include all systematic effects.Comment: 19 pages plus author list (34 pages total), 9 figures, 11 tables, revised author list, matches European Journal of Physics C versio

Observation of a new chi_b state in radiative transitions to Upsilon(1S) and Upsilon(2S) at ATLAS

The chi_b(nP) quarkonium states are produced in proton-proton collisions at the Large Hadron Collider (LHC) at sqrt(s) = 7 TeV and recorded by the ATLAS detector. Using a data sample corresponding to an integrated luminosity of 4.4 fb^-1, these states are reconstructed through their radiative decays to Upsilon(1S,2S) with Upsilon->mu+mu-. In addition to the mass peaks corresponding to the decay modes chi_b(1P,2P)->Upsilon(1S)gamma, a new structure centered at a mass of 10.530+/-0.005 (stat.)+/-0.009 (syst.) GeV is also observed, in both the Upsilon(1S)gamma and Upsilon(2S)gamma decay modes. This is interpreted as the chi_b(3P) system.Comment: 5 pages plus author list (18 pages total), 2 figures, 1 table, corrected author list, matches final version in Physical Review Letter

Search for displaced vertices arising from decays of new heavy particles in 7 TeV pp collisions at ATLAS

We present the results of a search for new, heavy particles that decay at a significant distance from their production point into a final state containing charged hadrons in association with a high-momentum muon. The search is conducted in a pp-collision data sample with a center-of-mass energy of 7 TeV and an integrated luminosity of 33 pb^-1 collected in 2010 by the ATLAS detector operating at the Large Hadron Collider. Production of such particles is expected in various scenarios of physics beyond the standard model. We observe no signal and place limits on the production cross-section of supersymmetric particles in an R-parity-violating scenario as a function of the neutralino lifetime. Limits are presented for different squark and neutralino masses, enabling extension of the limits to a variety of other models.Comment: 8 pages plus author list (20 pages total), 8 figures, 1 table, final version to appear in Physics Letters

Measurement of the top quark-pair production cross section with ATLAS in pp collisions at \sqrt{s}=7\TeV

A measurement of the production cross-section for top quark pairs(\ttbar) in $pp$ collisions at \sqrt{s}=7 \TeV is presented using data recorded with the ATLAS detector at the Large Hadron Collider. Events are selected in two different topologies: single lepton (electron $e$ or muon $\mu$) with large missing transverse energy and at least four jets, and dilepton ($ee$, $\mu\mu$ or $e\mu$) with large missing transverse energy and at least two jets. In a data sample of 2.9 pb-1, 37 candidate events are observed in the single-lepton topology and 9 events in the dilepton topology. The corresponding expected backgrounds from non-\ttbar Standard Model processes are estimated using data-driven methods and determined to be $12.2 \pm 3.9$ events and $2.5 \pm 0.6$ events, respectively. The kinematic properties of the selected events are consistent with SM \ttbar production. The inclusive top quark pair production cross-section is measured to be \sigmattbar=145 \pm 31 ^{+42}_{-27} pb where the first uncertainty is statistical and the second systematic. The measurement agrees with perturbative QCD calculations.Comment: 30 pages plus author list (50 pages total), 9 figures, 11 tables, CERN-PH number and final journal adde

Measurement of the inclusive isolated prompt photon cross-section in pp collisions at sqrt(s)= 7 TeV using 35 pb-1 of ATLAS data

A measurement of the differential cross-section for the inclusive production of isolated prompt photons in pp collisions at a center-of-mass energy sqrt(s) = 7 TeV is presented. The measurement covers the pseudorapidity ranges |eta|<1.37 and 1.52<=|eta|<2.37 in the transverse energy range 45<=E_T<400GeV. The results are based on an integrated luminosity of 35 pb-1, collected with the ATLAS detector at the LHC. The yields of the signal photons are measured using a data-driven technique, based on the observed distribution of the hadronic energy in a narrow cone around the photon candidate and the photon selection criteria. The results are compared with next-to-leading order perturbative QCD calculations and found to be in good agreement over four orders of magnitude in cross-section.Comment: 7 pages plus author list (18 pages total), 2 figures, 4 tables, final version published in Physics Letters

Measurement of the cross-section of high transverse momentum vector bosons reconstructed as single jets and studies of jet substructure in pp collisions at √s = 7 TeV with the ATLAS detector

This paper presents a measurement of the cross-section for high transverse momentum W and Z bosons produced in pp collisions and decaying to all-hadronic final states. The data used in the analysis were recorded by the ATLAS detector at the CERN Large Hadron Collider at a centre-of-mass energy of √s = 7 TeV;{\rm Te}{\rm V}$and correspond to an integrated luminosity of$4.6\;{\rm f}{{{\rm b}}^{-1}}$. The measurement is performed by reconstructing the boosted W or Z bosons in single jets. The reconstructed jet mass is used to identify the W and Z bosons, and a jet substructure method based on energy cluster information in the jet centre-of-mass frame is used to suppress the large multi-jet background. The cross-section for events with a hadronically decaying W or Z boson, with transverse momentum${{p}_{{\rm T}}}\gt 320\;{\rm Ge}{\rm V}$and pseudorapidity$|\eta |\lt 1.9$, is measured to be${{\sigma }_{W+Z}}=8.5\pm 1.7$ pb and is compared to next-to-leading-order calculations. The selected events are further used to study jet grooming techniques