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    Estudio del establecimiento de infecciones persistentes por parte del virus de la bursitis infecciosa (IBDV)

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    Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de Lectura: 01-07-2022Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 01-01-2024El virus de la bursitis infecciosa (IBDV), el virus mejor caracterizado de la familia Birnaviridae, es un virus icosaédrico desnudo cuyo genoma está formado por RNA de doble cadena (dsRNA) que se encapsida formando complejos ribonucleoproteicos (RNPs). Los RNPs incluyen el polipéptido VP3, que se une al dsRNA y la RNA polimerasa viral (RdRp) (VP1). IBDV es un importante patógeno aviar que afecta a los pollos jóvenes de gallina domestica (Gallus Gallus) causando grandes pérdidas a la industria avícola. La enfermedad causada por IBDV, denominada bursitis infecciosa o enfermedad de Gumboro, se caracteriza por una destrucción masiva de linfocitos B inmaduros en la bolsa de Fabricio y el desencadenamiento de una potente tormenta de interleuquinas que puede causar la muerte. Se ha determinado que algunos individuos supervivientes aparentemente sanos desarrollan infecciones persistentes. Por otra parte, se ha identificado la presencia de infecciones persistentes de IBDV en individuos asintomáticos pertenecientes a diferentes especies de aves silvestres. En ambos casos, la persistencia viral puede jugar un papel de gran importancia en la diseminación y en el establecimiento de reservorios incontrolados del virus. Hasta el momento no se han descritos los mecanismos moleculares que conducen al establecimiento de la persistencia de IBDV. En este trabajo se describe por primera vez una aproximación experimental que permite el desarrollo de infecciones persistentes en líneas celulares estables, así como una caracterización a nivel viral y celular de la persistencia. En particular, el trabajo se ha centrado en el estudio de la infección persistente en células aviares DF-1. Los datos presentados indican que la persistencia no provoca alteraciones significativas en el genoma ni en la capacidad de replicación del virus. Sin embargo, los resultados obtenidos indican que el establecimiento de la persistencia está asociado a la pérdida de la capacidad de la respuesta a interferón de tipo I y al desarrollo de un mecanismo(s) de origen viral, probablemente asociado a la acumulación de genomas defectivos, que reduce de forma drástica la replicación del viru

    Nuevas estrategias de funcionalización de alquinos combinando catálisis organometálica y catálisis de transferencia de energía

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    Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Química Orgánica. Fecha de Lectura: 07-07-2022Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 07-01-2024El presente trabajo ha sido financiado por el Ministerio de Economía y Competitividad (MINECO/FEDER, UE CTQ2015-66954-P y MINECO/FEDER, UE PGC2018-098660-B-I00

    Atención a estímulos emocionales en movimiento: correlatos electrofisiológicos y conductuales

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    Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Psicología, Departamento de Psicología Biológica y de la Salud. Fecha de Lectura: 12-07-2022Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 12-01-2024Attention has evolved as a cognitive tool that facilitates the detection of relevant events. This process is traditionally classified into two types: exogenous or bottom-up attention, driven automatically by external stimulus properties as salience or novelty of stimuli, and endogenous or top-down attention, characterized by the voluntary selection of the stimuli based on internal individual factors as current goals or knowledge. Two of the most conspicuous characteristics that make a stimulus relevant are its emotional content and its dynamic condition (especially looming), which are prioritized during both exogenous and endogenous attention. However, these characteristics have been explored separately, their combined effect on both types of attention remaining unexplored. The present Thesis examined this issue through behavioral and electrophysiological (event-related potentials or ERPs) indices. In addition, to increase the realism of looming and provide greater ecological validity to the experiments in this Thesis, all stimuli were presented through a 3D, high-quality stereoscopic stimulation system. The main purposes were to explore the interaction effect of looming motion and emotional content of stimulation through ERPs and behavioral indices i) on exogenous attention (Experiment 1), ii) on endogenous attention (Experiment 2), and iii) to analyze common (and divergent) characteristics of both types of attention in response to these stimuli (Study 3). This latter study was possible since the same participants (n=71) took part in both experiments, following a within-subject design in counterbalanced order with six months between them to minimize habituation and/or fatigue. In Experiment 1 (exogenous attention), emotional and neutral stimuli (animals) presenting or not looming motion acted as distractors while participants attended to the orientation (coincident or not) of two lines. In Experiment 2, participants had to direct their endogenous attention to animals (which were identical to those of Experiment 1) by indicating whether the animals were vertebrates or invertebrates. Behavioral results in these studies were characterized by faster and more accurate responses to threatening stimuli (negativity bias), with a specific advantage for looming threatening stimuli in the case of endogenous attention (Experiment 2). Neural results on attentional capture (Experiment 1) reflected looming positive distractors as preferential capturers in relatively far distances (whose processing was reflected in early and mid-latency ERP components, P1p and N2po), whereas negative distractors (looming and static) captured attention in the peripersonal space (whose processing was reflected later, in LPP), at close distances (with a potential contribution of endogenous attention at this stage). On the other hand, endogenous attention results (Experiment 2) revealed that both positive and negative looming conditions recruited greater attentional resources as reflected in mid (P2p) and late processing stages (LPP). The comparative study (Study 3) supported the bias of the attentional system towards looming emotional stimuli and showed a two-phase processing of looming emotional stimulation. The early processing stage is characterized by a looming positivity offset where looming positive stimulation recruits attention to a greater extent when stimuli are relatively far and, therefore, perceived as less threatening, allowing the exploration and interaction with the environment. In the second stage, attentional processes are redirected towards threatening content that, at this moment, are within the peripersonal space (a highly activating context), triggering faster and more accurate responses towards this type of stimulation. Therefore, these results are mediated by an interaction of stimulus distance, emotional valence, and motion.Salud of the Universidad Autónoma de Madrid within the research group Brain, affect, and cognition (www.psicologiauam.es/CEACO) coordinated by Prof. Luis Carretié. The development of this work has been supported by an individual Ph.D. grant (BES-2015-074737, Uxía Fernández-Folgueiras) and by two research grants to our group (PSI2014-54853-P and PGC2018-093570-B-I00), all awarded by the Ministerio de Ciencia e Innovación of Spai

    Nanopartículas magnéticas funcionalizadas para el diagnóstico y tratamiento del cáncer

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    Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Química Orgánica. Fecha de Lectura: 18-07-2022Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 18-01-2024I personally thank the Spanish Education and Science Ministries (FPU18/02323) and to the 'Severo Ochoa' Programme for the funding. The research stay at University of Helsinki was funded by the Spanish Ministry of Universities (EST19/00098) and the group of Jóvenes Investigadores Químicos (JIQ) from Spanish Royal Society of Chemistry (RSEQ). The research stay at Harvard University was funded by the Spanish Ministry of Universities (EST21/00504) and V IMDEA Nanociencia. I also want to thank the Madrid City Council (Spain) for the grant to be a Graduate Fellow at the Residencia de Estudiantes del CSIC (2019–2020). This work was supported by the Spanish Ministry of Economy and Competitiveness (SAF2017-87305-R, PID2020-119352RB-I00), Comunidad de Madrid (IND2017/IND-7809; S2017/BMD-3867, IND2020/IND-17517), Asociación Española Contra el Cáncer, and IMDEA Nanociencia. IMDEA Nanociencia acknowledges support from the 'Severo Ochoa' Programme for Centres of Excellence in R&D (MINECO, Grant SEV-2016-0686, CEX2020-001039-S). This project has received funding from the European Union’s Horizon 2020 research and innovation programme under grant agreement No 685795 (NoCanTher). We also acknowledge the European Structural and Investment Fun

    La formación policial ante la violencia de género contra las mujeres: El caso de la unidad especializada de policías en Guadalajara, México

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    Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Formación del Profesorado y Educación, Departamento de Didácticas Específicas. Fecha de Lectura: 14-11-2022Esta Tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 14-05-2024Es indispensable visibilizar la violencia sistemática hacia las mujeres, mostrando sus manifestaciones simbólicas, estructurales y culturales, tomar conciencia del papel socializador del sistema de opresión patriarcal, en diversos ámbitos, para una transformación hacia la igualdad. En este trabajo hemos reivindicado el valor de las aportaciones teóricas del movimiento feminista mexicano, así como la participación de las mujeres activistas en la generación de estrategias para denunciar la violencia social y del Estado. El presente estudio tiene como objetivo fortalecer la formación y atención policial para garantizar el derecho a una vida libre de violencia a las mujeres. Para llevar a cabo esta investigación se ha optado por la investigación cualitativa a través de entrevistas a profundidad, elaboración de relatos de vida, análisis de documentos, métodos estadísticos, así como el diseño, implementación y evaluación de una propuesta formativa. En los resultados de esta investigación se identificaron factores estructurales, organizativos y de dinámica grupal para mejorar la calidad en los procesos de formación y atención policial en las unidades especializadas de policía como la División Especializada de Policía para la Atención de la Violencia contra las Mujeres en Razón de Género (DEAVIM). Se hace imprescindible transitar hacia modelos formativos, menos instrumentales y más educativos con enfoque feminista, para evitar procesos de simulación. Es necesario generar espacios para la reflexión sobre la práctica policial en la atención de la violencia contra las mujeres. Así como establecer indicadores de evaluación de cursos de formación que vayan más allá del grado de satisfacción de los asistentes. En suma, se plantea la necesidad de deconstruir estereotipos de género naturalizados, así como poner en marcha estrategias de resistencia para subvertir el orden patriarcal en las instituciones policiale

    Discovery, characterization and implications of the proliferative pause linked to vascular co-option as a novel step of organ colonization

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    Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de Lectura: 28-04-2023Esta Tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 28-10-2024La interacción física entre las células que inician la metástasis y la red capilar preexistente (conocido como cooptación vascular) es fundamental durante las fases iniciales de la metástasis multiorgánica en el cáncer. Como tal, este proceso podría proporcionar una oportunidad para prevenir la metástasis. Como parte del proceso de cooptación vascular, observamos que las células metastásicas que cooptan el endotelio entran en un nuevo estado celular caracterizado por la disminución de la proliferación antes de reanudar su crecimiento agresivo para colonizar el nuevo órgano. El análisis transcriptómico de estas células metastásicas, confirmó la regulación a la baja de firmas de Myc y el ciclo celular mitótico y al alza de las propiedades madre. Centrándonos en uno de los factores de transcripción regulados al alza en las células cooptantes, MXD4, un antagonista de Myc, hemos podido diseccionar la relevancia de este estado celular, que hemos denominado pausa proliferativa, tanto en el mantenimiento de la interacción con la vasculatura como en la capacidad de generar macrometástasis. Asimismo, el uso de MXD4 como diana en modelos metastásicos de adenocarcinoma de pulmón y cáncer de mama triple negativo redujo las metástasis multiorgánicas aumentando la supervivencia global. Mecanísticamente, esta pausa proliferativa está vinculada a una respuesta celular a la creciente presión ambiental que supone la colonización metastásica. Dado el enorme potencial para prevenir la metástasis, desarrollamos una estrategia terapéutica contra estas células cooptantes. Como parte del perfil molecular, validamos su dependencia de las proteínas Bcl. Por ello, hemos utilizado un inhibidor de Bcl-2 (obatoclax) permeable a la barrera hematoencefálica para atacar a estas células en varios escenarios preventivos. Además de ensayos terapéuticos preventivos in vivo, aplicamos otros modelos clínicamente relevantes que podrían trasladarse fácilmente a la clínica. De esta forma, el tratamiento adyuvante con obatoclax tras cirugía aportó un beneficio de supervivencia al prevenir la recaída tras la terapia local. Además, una colección única de material vivo derivado de cirugías de pacientes nos ha permitido atacar a los frentes invasivos que son el origen de la recaída postoperatoria. Todos estos enfoques confirman que atacar la cooptación vascular podría ser una estrategia novedosa para prevenir la metástasis en escenarios clínicamente relevantesThe work in this thesis was supported by a INPhINIT PhD fellowship (LCF/BQ/DI17/11620028) from “la Caixa” Foundation from October 2017 to January 2021. This fellowship is part of the European Union´s Horizon 2020 research and innovation programme under the Marie Sklodowska-Curie grant agreement No. 71367

    Nanoestructuración y transformación de fase en MnAlC gas-atomizado: de polvo a imanes permanentes libres de tierras raras

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    Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Física de la Materia Condensada. Fecha de Lectura: 24-04-2023Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 24-10-202

    Heterogeneidad de células vasculares en el Síndrome de Progeria de Hutchinson-Gilford: de mecanismos patológicos a terapia

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    Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de Lectura: 14-04-2023Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 14-10-2024Hutchinson-Gilford progeria syndrome (HGPS) is an extremely rare incurable disease characterized by the expression of progerin, an aberrant protein produced as the result of a de novo point mutation in the LMNA gene. HGPS patients present premature aging and typically die from complications of atherosclerosis. Understanding vascular disease onset and progression and identifying new therapeutic targets are both critically dependent on the identification of molecular and functional alterations in the heterogeneous cell subsets present in the arterial wall. Here, we used single-cell transcriptomics to provide the characterization of the cellular landscape of the aorta in HGPS mice. Compared with wild-type aortas, the aortas of HGPS mice showed transcriptional alterations in fibroblasts, vascular smooth muscle cells, immune cells, and endothelial cells (ECs). These expression changes are associated with pathological processes such as cell death and senescence, extracellular matrix (ECM) remodeling, contraction impairment, and inflammation. Notably, bioinformatics analysis showed gene expression changes in progeroid aortic ECs consistent with ECM alterations, increased leukocyte extravasation, and the activation of the YAP/TAZ mechanosensing pathway, which were validated by qPCR, western blot, and immunofluorescence assays. En face atomic force microscopy experiments on decellularized aortas demonstrated stiffer sub-endothelial ECM in progerin-expressing mice, and echocardiographic assessment of the aortas of live HGPS mice revealed disturbed blood flow, both of which are potential inducers of the YAP/TAZ pathway in ECs. Drug-based inhibition of the YAP/TAZ pathway in vivo reduced leukocyte infiltration into the tunica intima in HGPS aortas and decreased atherosclerosis burden in atheroprone Apoe–/– HGPS mice and non-HGPS mice. Our findings identify YAP/TAZ signaling as a potential therapeutic target for HGPS-associated atherosclerosis and open a new avenue for drug developmentEl síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) es una enfermedad incurable extremadamente rara caracterizada por la expresión de progerina, una proteína aberrante producida como resultado de una mutación puntual de novo en el gen LMNA. Los pacientes con HGPS presentan envejecimiento prematuro y mueren por complicaciones derivadas de la aterosclerosis. Comprender el inicio y la progresión de la enfermedad vascular e identificar nuevas dianas terapéuticas dependen de la identificación de alteraciones moleculares y funcionales en los subconjuntos de células heterogéneas presentes en la pared arterial. En esta tesis, utilizamos single cell RNA-seq para realizar la caracterización de la heterogeneidad celular de la aorta en ratones HGPS. En comparación con las aortas ratones de cepa silvestre, las aortas de ratones HGPS mostraron alteraciones transcripcionales en fibroblastos, células vasculares de músculo liso, células inmunitarias y células endoteliales (CEs). Estos cambios de expresión están asociados a procesos patológicos como muerte celular y senescencia, remodelación de la matriz extracelular (MEC), deterioro de la contracción e inflamación. En particular, mediante análisis bioinformático se identificaron cambios en la expresión génica en las CE aórticas progeroides compatibles con alteraciones de la MEC, aumento de la extravasación de leucocitos y activación de la vía de mecanotransducción YAP/TAZ, que se validaron mediante PCR cuantitativa, western blot y ensayos de inmunofluorescencia. Experimentos de microscopía de fuerza atómica en aortas descelularizadas en face revelaron una MEC subendotelial más rígida en ratones que expresan progerina, y la evaluación ecocardiográfica de las aortas de ratones HGPS vivos reveló un flujo sanguíneo alterado, los cuales son inductores potenciales de la vía YAP/TAZ en CE. La inhibición mediante fármacos de la vía YAP/TAZ in vivo redujo la infiltración de leucocitos en la túnica íntima en aortas HGPS y disminuyó la aterosclerosis en ratones propensos a desarrollar aterosclerosis Apoe–/–HGPS y no HGPS. Nuestros hallazgos identifican la señalización de YAP/TAZ como una diana terapéutica potencial para la aterosclerosis asociada a HGPS y abren una nueva vía para el desarrollo de fármaco

    Establecimiento de un sistema de diferenciación celular en organoides colónicos humanos. Efecto de la vitamina D

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    Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de Lectura: 11-11-2022Esta Tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 11-05-2024El epitelio intestinal es uno de los tejidos de más rápida renovación del organismo, consecuencia de la capacidad de proliferación y diferenciación de las células troncales/stem del fondo de las criptas de Lieberkühn a los distintos linajes celulares. Estudios en modelos genéticos de ratón y líneas humanas inmortalizadas han propuesto la participación en estos procesos de proliferación y diferenciación de varios tipos celulares del microambiente (estroma o nicho) y de las rutas de señalización WNT/β-catenina, Notch, BMP, EGF, Hedgehog e Hippo. En esta Tesis se ha puesto a punto un sistema de diferenciación celular en organoides colónicos humanos generados por las células stem de las criptas de tejido sano de pacientes con cáncer colorrectal (CCR). Los estudios realizados empleando medios de cultivo suplementados con agentes o inhibidores han permitido una completa diferenciación a los linajes celulares mayoritarios del epitelio colónico, enterocítico y mucosecretor, que finalmente conduce a la muerte celular. No se ha observado diferenciación al linaje enteroendocrino ni a células Tuft. Tanto los análisis de la expresión de marcadores genéticos mediante RT-qPCR, Western blot e inmunofluorescencia, como los ensayos transcriptómicos globales (RNA-seq) y los estudios ultraestructurales empleando microscopía electrónica han mostrado la importancia de las rutas BMP y Notch, y de la inactivación de la ruta WNT/β-catenina. El tratamiento combinado con BMP4 y DBZ (inhibidor de la ruta Notch) modifica profundamente el perfil de expresión génica de los organoides, de modo distinto según la edad de los pacientes de los que se generaron. Por el contrario, los organoides colónicos tumorales, que son generados por las células cancerosas stem (Cancer Stem Cells) de los CCR, son muy poco sensibles a los medios utilizados, y solo exhiben una mínima respuesta de diferenciación celular. Se ha estudiado también la acción de la vitamina D sobre estos procesos de diferenciación en organoides normales y tumorales. Su metabolito más activo, el calcitriol o 1α,25-dihidroxivitamina D3, reduce en organoides normales la diferenciación celular favoreciendo el mantenimiento del fenotipo indiferenciado de las células stem, lo que se traduce en una mayor viabilidad de los organoides, principalmente en los generados a partir de pacientes de más edad. Asimismo, tanto el número de genes regulados por calcitriol como las funciones en las que están implicados difieren según la edad. En organoides tumorales, por el contrario, y de acuerdo con su propuesta acción antitumoral, el calcitriol induce parcialmente características fenotípicas de diferenciación celula

    Nuevos conocimientos sobre mecanismos y barreras contra la transferencia horizontal de genes en Thermus thermophilus

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    Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de Lectura: 10-03-2023Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 10-09-2024The extreme thermophilic bacterium Thermus thermophilus HB27 presents a very active horizontal gene transfer (HGT) machinery which makes it able to get adapted rapidly to changes in the environment. It is composed by an efficient natural competence apparatus and a conjugation-like mechanism named transjugation. As countermeasures, T. thermophilus HB27 also presents powerful barriers against HGT which can produce high levels of toxicity when deregulated. In order to facilitate the in vivo study of toxic proteins related with HGT, we have developed a set of RNA thermosensors (RNATs) that allow the modulation of gene expression in T. thermophilus, minimizing toxicity. Then we used RNATs for the in vivo study of the defense protein Argonaute (TtAgo) (which produces high levels of toxicity). We observed that TtAgo seems to interact with elements of the replication and transformation machinery. We have also explored the physiological function of TtPrimpol, a DNA primase-polymerase encoded in the integrative and conjugative element ICETh2, and its putative implication in the single strand DNA (ssDNA)-guide generation for TtAgo. Through gene knockouts and plasmid loss quantification we have observed that, whereas TtPrimpol would not be the unique source of guides for TtAgo, it is involved in plasmids maintenance. In addition, the deletion/loss of function of the TtPrimpol coding gene is always related unidirectly with the loss of function of the double strand break (DBS) repair machinery AddAB, resulting in an increase in frequency of transformation and genome instability. These results strongly suggest a relationship between TtPrimpol and AddAB. As a working model, we propose that TtPrimpol´s role is filling small genomic ssDNA gaps that become DBSs during genome replication and, in this way, TtPrimpol modulates the toxicity generated by dsDNA degradation by overactive AddABLa bacteria termófila extrema Thermus thermophilus HB27 presenta una maquinaria de transferencia horizontal de genes (HGT) muy activa que le permite una adaptación rápida a cambios en el entorno. Esta maquinaria está compuesta por un eficiente aparato de competencia natural y una maquinaria implicada en un proceso semejante a la conjugación, denominado transjugación. En contraposición, T. thermophilus HB27 presenta también importantes barreras frente a la transferencia de DNA que pueden producir altos niveles de toxicidad cuando se desregulan. A fin de facilitar el estudio in vivo de proteínas tóxicas relacionadas con la HGT, hemos desarrollado un conjunto de termosensores de RNA (RNATs) que permiten una expresión modulada en T. thermophilus, minimizando la toxicidad. Posteriormente, empleamos estos RNATs para el estudio in vivo de proteína implicada en defensa Argonauta (TtAgo) (la cual genera altos niveles de toxicidad), observando que TtAgo parece interaccionar con elementos implicados en la maquinaria de replicación y transformación. También hemos explorado la función fisiológica de TtPrimpol, una DNA primasa-polimerasa codificada en el elemento integrativo conjugativo ICETh2, y su posible implicación en la generación de guías de DNA de cadena sencilla (ssDNA) para TtAgo. A través de la mutación y la cuantificación de pérdida de plásmido hemos observado que, mientras que TtPrimpol parece no ser la única fuente de guías para TtAgo, sí estaría involucrada en el mantenimiento plasmídico. Asimismo, la deleción/pérdida de función del gen codificante de TtPrimpol está siempre relacionado unidireccionalmente con la pérdida de función de un componente principal de la maquinaria de reparación de roturas de cadena doble (DBS) AddAB, resultando en un incremento de la frecuencia de transformación y de la inestabilidad genómic

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