New insights in formaldehyde-induced detoxification of the tetanus toxin: Chemical modification stoichiometry and characterization of intra- and inter-molecular cross-links

The active ingredient of the tetanus vaccine, known as tetanus toxoid (TTD, 150 kDa), is prepared by inactivation of the tetanus toxin with formaldehyde. This chemical treatment determines the efficiency and innocuity of the vaccine. The detoxification chemistry has been qualitatively studied regarding the nature and positioning of some formaldehyde-induced modifications. However, neither the stoichiometry of the chemical modifications or intra- and inter-chain cross-linking have been yet characterized, despite being of great interest for the definitive elucidation of the detoxification mechanism as well as for future manufacturing follow-up. The aim of the present study is to assess the impact of formaldehyde on TTD by identifying, mapping, and quantifying as exhaustively as possible, all formaldehyde-induced modifications over the entire three-dimensional (3D) structure of the protein. Please click Download on the upper right corner to see the full abstract

L’été meurtrier, perspectives 2002-2003 pour l’économie mondiale.

Après l’euphorie de l’année 2000 et l’exubérance de la bulle technologique, la croissance de l’économie mondiale a nettement ralenti en 2001, entraînée par une correction de l’investissement, après trop d’investissements insuffisamment rentables et l’accumulation de surcapacités. Bien que la correction de la bulle et des surcapacités semble aujourd’hui presque achevée, les indices boursiers continuent de s’effondrer en raison de l’incertitude et de la défiance généralisées. Cette chute, l’aversion au risque qui en résulte et la dégradation des notations des entreprises pèsent sur le financement de l’investissement. Dans ce contexte morose, le policy mix contra-cyclique américain n’a pas eu les effets escomptés sur l’investissement, mais il a soutenu la consommation des ménages. En revanche, dans la zone euro, les agents n’ont pu compter sur un policy mix aussi favorable. La reprise observée au premier semestre 2002 dans les grands pays industrialisés a manqué de vigueur. 2003 serait une année de croissance molle (1,8 % dans la zone euro et 2 % aux États-Unis), en deçà de la croissance potentielle. La défiance envers les entreprises, la difficulté de la politique monétaire américaine à relancer l’investissement et le manque de réactivité de la politique économique en Europe inhiberaient des anticipations de croissance plus fortes. Il n’y aurait par conséquent pas de motif pour les entreprises à investir vigoureusement. Le retournement de l’activité au deuxième trimestre 2001 a amené un ajustement de l’emploi qui, compte tenu de délais différents dans les pays, s’est généralisé au début 2002. Dans un contexte où les salaires individuels sont restés maîtrisés, la masse salariale distribuée a ralenti au cours de 2001. La consommation a cependant soutenu la croissance aux États-Unis au premier semestre 2002, portée par le policy mix. En Europe, l’essentiel de la croissance au premier semestre 2002 a été imputable à un ralentissement ou à un arrêt du déstockage. Le policy mix n’a pas été un soutien de l’activité. Par ailleurs, aux États-Unis comme en Europe, on a assisté à une baisse de l’investissement depuis 2001, due à des difficultés de financement des entreprises. Celles-ci s’expliquent par plusieurs facteurs. Premièrement, le recul du prix des actifs a augmenté l’aversion pour le risque des investisseurs et des épargnants, qui ont accru la part des actifs liquides dans leur portefeuille au détriment des placements en actions. Deuxièmement, les banques ont été contaminées par cette aversion au risque et, face à l’augmentation du risque de défaut des entreprises, elles ont été plus réticentes à prêter aux entreprises qu’aux ménages. Face à l’effondrement des marchés boursiers, l’immobilier est apparu comme une valeur refuge. Le dynamisme des prix de l’immobilier est une bonne nouvelle dans la tourmente que connaissent aujourd’hui les prix des actifs. Il a limité la baisse de la richesse nette des ménages aux États-Unis et au Royaume-Uni, et empêché celle-ci en Europe, où le patrimoine financier des ménages est encore peu important. En Amérique latine, la croissance souffre particulièrement des craintes face au risque financier depuis la crise argentine, qui se doublent aujourd’hui d’une crainte face au risque politique, notamment au Brésil. Au niveau mondial, seuls la zone asiatique et les pays d’Europe de l’Est ont et tireront jusqu’en 2003 leur épingle du jeu. L’Asie du Sud-Est a bénéficié du rebond du marché des semi-conducteurs et de la croissance chinoise, qui attire massivement les investissements directs étrangers. Le Japon, toujours pris dans une spirale déflationniste, voit ses exportations tirées par le dynamisme de ses partenaires, qui constituent son seul moteur de croissance. Les pays d’Europe de l’Est se distinguent aussi dans l’économie mondiale par leur dynamisme. La perspective de l’intégration dans l’Union européenne des pays d’Europe de l’Est leur permet en effet d’attirer des investissements étrangers dans un contexte de forte contraction de ceux-ci au niveau mondial.

L’été meurtrier:Perspectives 2002-2003 pour l’économie mondiale

Après l’euphorie de l’année 2000 et l’exubérance de la bulle technologique, la croissance de l’économie mondiale a nettement ralenti en 2001, entraînée par une correction de l’investissement, après trop d’investissements insuffisamment rentables et l’accumulation de surcapacités. Bien que la correction de la bulle et des surcapacités semble aujourd’hui presque achevée, les indices boursiers continuent de s’effondrer en raison de l’incertitude et de la défiance généralisées. Cette chute, l’aversion au risque qui en résulte et la dégradation des notations des entreprises pèsent sur le financement de l’investissement. Dans ce contexte morose, le policy mix contra-cyclique américain n’a pas eu les effets escomptés sur l’investissement, mais il a soutenu la consommation des ménages. En revanche, dans la zone euro, les agents n’ont pu compter sur un policy mix aussi favorable. La reprise observée au premier semestre 2002 dans les grands pays industrialisés a manqué de vigueur. 2003 serait une année de croissance molle (1,8 % dans la zone euro et 2 % aux États-Unis), en deçà de la croissance potentielle. La défiance envers les entreprises, la difficulté de la politique monétaire américaine à relancer l’investissement et le manque de réactivité de la politique économique en Europe inhiberaient des anticipations de croissance plus fortes. Il n’y aurait par conséquent pas de motif pour les entreprises à investir vigoureusement. Le retournement de l’activité au deuxième trimestre 2001 a amené un ajustement de l’emploi qui, compte tenu de délais différents dans les pays, s’est généralisé au début 2002. Dans un contexte où les salaires individuels sont restés maîtrisés, la masse salariale distribuée a ralenti au cours de 2001. La consommation a cependant soutenu la croissance aux États-Unis au premier semestre 2002, portée par le policy mix. En Europe, l’essentiel de la croissance au premier semestre 2002 a été imputable à un ralentissement ou à un arrêt du déstockage. Le policy mix n’a pas été un soutien de l’activité. Par ailleurs, aux États-Unis comme en Europe, on a assisté à une baisse de l’investissement depuis 2001, due à des difficultés de financement des entreprises. Celles-ci s’expliquent par plusieurs facteurs. Premièrement, le recul du prix des actifs a augmenté l’aversion pour le risque des investisseurs et des épargnants, qui ont accru la part des actifs liquides dans leur portefeuille au détriment des placements en actions. Deuxièmement, les banques ont été contaminées par cette aversion au risque et, face à l’augmentation du risque de défaut des entreprises, elles ont été plus réticentes à prêter aux entreprises qu’aux ménages. Face à l’effondrement des marchés boursiers, l’immobilier est apparu comme une valeur refuge. Le dynamisme des prix de l’immobilier est une bonne nouvelle dans la tourmente que connaissent aujourd’hui les prix des actifs. Il a limité la baisse de la richesse nette des ménages aux États-Unis et au Royaume-Uni, et empêché celle-ci en Europe, où le patrimoine financier des ménages est encore peu important. En Amérique latine, la croissance souffre particulièrement des craintes face au risque financier depuis la crise argentine, qui se doublent aujourd’hui d’une crainte face au risque politique, notamment au Brésil. Au niveau mondial, seuls la zone asiatique et les pays d’Europe de l’Est ont et tireront jusqu’en 2003 leur épingle du jeu. L’Asie du Sud-Est a bénéficié du rebond du marché des semi-conducteurs et de la croissance chinoise, qui attire massivement les investissements directs étrangers. Le Japon, toujours pris dans une spirale déflationniste, voit ses exportations tirées par le dynamisme de ses partenaires, qui constituent son seul moteur de croissance. Les pays d’Europe de l’Est se distinguent aussi dans l’économie mondiale par leur dynamisme. La perspective de l’intégration dans l’Union européenne des pays d’Europe de l’Est leur permet en effet d’attirer des investissements étrangers dans un contexte de forte contraction de ceux-ci au niveau mondial

Yeast Mitochondrial Biogenesis: A Role for the PUF RNA-Binding Protein Puf3p in mRNA Localization

The asymmetric localization of mRNA plays an important role in coordinating posttranscriptional events in eukaryotic cells. We investigated the peripheral mitochondrial localization of nuclear-encoded mRNAs (MLR) in various conditions in which the mRNA binding protein context and the translation efficiency were altered. We identified Puf3p, a Pumilio family RNA-binding protein, as the first trans-acting factor controlling the MLR phenomenon. This allowed the characterization of two classes of genes whose mRNAs are translated to the vicinity of mitochondria. Class I mRNAs (256 genes) have a Puf3p binding motif in their 3'UTR region and many of them have their MLR properties deeply affected by PUF3 deletion. Conversely, mutations in the Puf3p binding motif alter the mitochondrial localization of BCS1 mRNA. Class II mRNAs (224 genes) have no Puf3p binding site and their asymmetric localization is not affected by the absence of PUF3. In agreement with a co-translational import process, we observed that the presence of puromycin loosens the interactions between most of the MLR-mRNAs and mitochondria. Unexpectedly, cycloheximide, supposed to solidify translational complexes, turned out to destabilize a class of mRNA-mitochondria interactions. Classes I and II mRNAs, which are therefore transported to the mitochondria through different pathways, correlated with different functional modules. Indeed, Class I genes code principally for the assembly factors of respiratory chain complexes and the mitochondrial translation machinery (ribosomes and translation regulators). Class II genes encode proteins of the respiratory chain or proteins involved in metabolic pathways. Thus, MLR, which is intimately linked to translation control, and the activity of mRNA-binding proteins like Puf3p, may provide the conditions for a fine spatiotemporal control of mitochondrial protein import and mitochondrial protein complex assembly. This work therefore provides new openings for the global study of mitochondria biogenesis

A population of gamma-ray emitting globular clusters seen with the Fermi Large Area Telescope

Globular clusters with their large populations of millisecond pulsars (MSPs) are believed to be potential emitters of high-energy gamma-ray emission. Our goal is to constrain the millisecond pulsar populations in globular clusters from analysis of gamma-ray observations. We use 546 days of continuous sky-survey observations obtained with the Large Area Telescope aboard the Fermi Gamma-ray Space Telescope to study the gamma-ray emission towards 13 globular clusters. Steady point-like high-energy gamma-ray emission has been significantly detected towards 8 globular clusters. Five of them (47 Tucanae, Omega Cen, NGC 6388, Terzan 5, and M 28) show hard spectral power indices $(0.7 < \Gamma <1.4)$ and clear evidence for an exponential cut-off in the range 1.0-2.6 GeV, which is the characteristic signature of magnetospheric emission from MSPs. Three of them (M 62, NGC 6440 and NGC 6652) also show hard spectral indices $(1.0 < \Gamma < 1.7)$, however the presence of an exponential cut-off can not be unambiguously established. Three of them (Omega Cen, NGC 6388, NGC 6652) have no known radio or X-ray MSPs yet still exhibit MSP spectral properties. From the observed gamma-ray luminosities, we estimate the total number of MSPs that is expected to be present in these globular clusters. We show that our estimates of the MSP population correlate with the stellar encounter rate and we estimate 2600-4700 MSPs in Galactic globular clusters, commensurate with previous estimates. The observation of high-energy gamma-ray emission from a globular cluster thus provides a reliable independent method to assess their millisecond pulsar populations that can be used to make constraints on the original neutron star X-ray binary population, essential for understanding the importance of binary systems in slowing the inevitable core collapse of globular clusters.Comment: Accepted for publication in A&A. Corresponding authors: J. Kn\"odlseder, N. Webb, B. Pancraz

Gamma-ray and radio properties of six pulsars detected by the fermi large area telescope

We report the detection of pulsed γ-rays for PSRs J0631+1036, J0659+1414, J0742-2822, J1420-6048, J1509-5850, and J1718-3825 using the Large Area Telescope on board the Fermi Gamma-ray Space Telescope (formerly known as GLAST). Although these six pulsars are diverse in terms of their spin parameters, they share an important feature: their γ-ray light curves are (at least given the current count statistics) single peaked. For two pulsars, there are hints for a double-peaked structure in the light curves. The shapes of the observed light curves of this group of pulsars are discussed in the light of models for which the emission originates from high up in the magnetosphere. The observed phases of the γ-ray light curves are, in general, consistent with those predicted by high-altitude models, although we speculate that the γ-ray emission of PSR J0659+1414, possibly featuring the softest spectrum of all Fermi pulsars coupled with a very low efficiency, arises from relatively low down in the magnetosphere. High-quality radio polarization data are available showing that all but one have a high degree of linear polarization. This allows us to place some constraints on the viewing geometry and aids the comparison of the γ-ray light curves with high-energy beam models

Bone Marrow Transplant

Mucopolysaccharidosis type I-H (MPS I-H) is a rare lysosomal storage disorder caused by α-L-Iduronidase deficiency. Early haematopoietic stem cell transplantation (HSCT) is the sole available therapeutic option to preserve neurocognitive functions. We report long-term follow-up (median 9 years, interquartile range 8-16.5) for 51 MPS I-H patients who underwent HSCT between 1986 and 2018 in France. 4 patients died from complications of HSCT and one from disease progression. Complete chimerism and normal α-L-Iduronidase activity were obtained in 84% and 71% of patients respectively. No difference of outcomes was observed between bone marrow and cord blood stem cell sources. All patients acquired independent walking and 91% and 78% acquired intelligible language or reading and writing. Intelligence Quotient evaluation (n = 23) showed that 69% had IQ ≥ 70 at last follow-up. 58% of patients had normal or remedial schooling and 62% of the 13 adults had good socio-professional insertion. Skeletal dysplasia as well as vision and hearing impairments progressed despite HSCT, with significant disability. These results provide a long-term assessment of HSCT efficacy in MPS I-H and could be useful in the evaluation of novel promising treatments such as gene therapy

Altimetry for the future: Building on 25 years of progress

In 2018 we celebrated 25 years of development of radar altimetry, and the progress achieved by this methodology in the fields of global and coastal oceanography, hydrology, geodesy and cryospheric sciences. Many symbolic major events have celebrated these developments, e.g., in Venice, Italy, the 15th (2006) and 20th (2012) years of progress and more recently, in 2018, in Ponta Delgada, Portugal, 25 Years of Progress in Radar Altimetry. On this latter occasion it was decided to collect contributions of scientists, engineers and managers involved in the worldwide altimetry community to depict the state of altimetry and propose recommendations for the altimetry of the future. This paper summarizes contributions and recommendations that were collected and provides guidance for future mission design, research activities, and sustainable operational radar altimetry data exploitation. Recommendations provided are fundamental for optimizing further scientific and operational advances of oceanographic observations by altimetry, including requirements for spatial and temporal resolution of altimetric measurements, their accuracy and continuity. There are also new challenges and new openings mentioned in the paper that are particularly crucial for observations at higher latitudes, for coastal oceanography, for cryospheric studies and for hydrology. The paper starts with a general introduction followed by a section on Earth System Science including Ocean Dynamics, Sea Level, the Coastal Ocean, Hydrology, the Cryosphere and Polar Oceans and the ‘‘Green” Ocean, extending the frontier from biogeochemistry to marine ecology. Applications are described in a subsequent section, which covers Operational Oceanography, Weather, Hurricane Wave and Wind Forecasting, Climate projection. Instruments’ development and satellite missions’ evolutions are described in a fourth section. A fifth section covers the key observations that altimeters provide and their potential complements, from other Earth observation measurements to in situ data. Section 6 identifies the data and methods and provides some accuracy and resolution requirements for the wet tropospheric correction, the orbit and other geodetic requirements, the Mean Sea Surface, Geoid and Mean Dynamic Topography, Calibration and Validation, data accuracy, data access and handling (including the DUACS system). Section 7 brings a transversal view on scales, integration, artificial intelligence, and capacity building (education and training). Section 8 reviews the programmatic issues followed by a conclusion

Multi-messenger observations of a binary neutron star merger

On 2017 August 17 a binary neutron star coalescence candidate (later designated GW170817) with merger time 12:41:04 UTC was observed through gravitational waves by the Advanced LIGO and Advanced Virgo detectors. The Fermi Gamma-ray Burst Monitor independently detected a gamma-ray burst (GRB 170817A) with a time delay of ~1.7 s with respect to the merger time. From the gravitational-wave signal, the source was initially localized to a sky region of 31 deg2 at a luminosity distance of 40+8-8 Mpc and with component masses consistent with neutron stars. The component masses were later measured to be in the range 0.86 to 2.26 Mo. An extensive observing campaign was launched across the electromagnetic spectrum leading to the discovery of a bright optical transient (SSS17a, now with the IAU identification of AT 2017gfo) in NGC 4993 (at ~40 Mpc) less than 11 hours after the merger by the One- Meter, Two Hemisphere (1M2H) team using the 1 m Swope Telescope. The optical transient was independently detected by multiple teams within an hour. Subsequent observations targeted the object and its environment. Early ultraviolet observations revealed a blue transient that faded within 48 hours. Optical and infrared observations showed a redward evolution over ~10 days. Following early non-detections, X-ray and radio emission were discovered at the transient’s position ~9 and ~16 days, respectively, after the merger. Both the X-ray and radio emission likely arise from a physical process that is distinct from the one that generates the UV/optical/near-infrared emission. No ultra-high-energy gamma-rays and no neutrino candidates consistent with the source were found in follow-up searches. These observations support the hypothesis that GW170817 was produced by the merger of two neutron stars in NGC4993 followed by a short gamma-ray burst (GRB 170817A) and a kilonova/macronova powered by the radioactive decay of r-process nuclei synthesized in the ejecta