Large scale multifactorial likelihood quantitative analysis of BRCA1 and BRCA2 variants: An ENIGMA resource to support clinical variant classification

The multifactorial likelihood analysis method has demonstrated utility for quantitative assessment of variant pathogenicity for multiple cancer syndrome genes. Independent data types currently incorporated in the model for assessing BRCA1 and BRCA2 variants include clinically calibrated prior probability of pathogenicity based on variant location and bioinformatic prediction of variant effect, co-segregation, family cancer history profile, co-occurrence with a pathogenic variant in the same gene, breast tumor pathology, and case-control information. Research and clinical data for multifactorial likelihood analysis were collated for 1,395 BRCA1/2 predominantly intronic and missense variants, enabling classification based on posterior probability of pathogenicity for 734 variants: 447 variants were classified as (likely) benign, and 94 as (likely) pathogenic; and 248 classifications were new or considerably altered relative to ClinVar submissions. Classifications were compared with information not yet included in the likelihood model, and evidence strengths aligned to those recommended for ACMG/AMP classification codes. Altered mRNA splicing or function relative to known nonpathogenic variant controls were moderately to strongly predictive of variant pathogenicity. Variant absence in population datasets provided supporting evidence for variant pathogenicity. These findings have direct relevance for BRCA1 and BRCA2 variant evaluation, and justify the need for gene-specific calibration of evidence types used for variant classification

Infected pancreatic necrosis: outcomes and clinical predictors of mortality. A post hoc analysis of the MANCTRA-1 international study

: The identification of high-risk patients in the early stages of infected pancreatic necrosis (IPN) is critical, because it could help the clinicians to adopt more effective management strategies. We conducted a post hoc analysis of the MANCTRA-1 international study to assess the association between clinical risk factors and mortality among adult patients with IPN. Univariable and multivariable logistic regression models were used to identify prognostic factors of mortality. We identified 247 consecutive patients with IPN hospitalised between January 2019 and December 2020. History of uncontrolled arterial hypertension (p = 0.032; 95% CI 1.135-15.882; aOR 4.245), qSOFA (p = 0.005; 95% CI 1.359-5.879; aOR 2.828), renal failure (p = 0.022; 95% CI 1.138-5.442; aOR 2.489), and haemodynamic failure (p = 0.018; 95% CI 1.184-5.978; aOR 2.661), were identified as independent predictors of mortality in IPN patients. Cholangitis (p = 0.003; 95% CI 1.598-9.930; aOR 3.983), abdominal compartment syndrome (p = 0.032; 95% CI 1.090-6.967; aOR 2.735), and gastrointestinal/intra-abdominal bleeding (p = 0.009; 95% CI 1.286-5.712; aOR 2.710) were independently associated with the risk of mortality. Upfront open surgical necrosectomy was strongly associated with the risk of mortality (p < 0.001; 95% CI 1.912-7.442; aOR 3.772), whereas endoscopic drainage of pancreatic necrosis (p = 0.018; 95% CI 0.138-0.834; aOR 0.339) and enteral nutrition (p = 0.003; 95% CI 0.143-0.716; aOR 0.320) were found as protective factors. Organ failure, acute cholangitis, and upfront open surgical necrosectomy were the most significant predictors of mortality. Our study confirmed that, even in a subgroup of particularly ill patients such as those with IPN, upfront open surgery should be avoided as much as possible. Study protocol registered in ClinicalTrials.Gov (I.D. Number NCT04747990)

Production of He-4 and (4) in Pb-Pb collisions at root(NN)-N-S=2.76 TeV at the LHC

Results on the production of He-4 and (4) nuclei in Pb-Pb collisions at root(NN)-N-S = 2.76 TeV in the rapidity range vertical bar y vertical bar <1, using the ALICE detector, are presented in this paper. The rapidity densities corresponding to 0-10% central events are found to be dN/dy4(He) = (0.8 +/- 0.4 (stat) +/- 0.3 (syst)) x 10(-6) and dN/dy4 = (1.1 +/- 0.4 (stat) +/- 0.2 (syst)) x 10(-6), respectively. This is in agreement with the statistical thermal model expectation assuming the same chemical freeze-out temperature (T-chem = 156 MeV) as for light hadrons. The measured ratio of (4)/He-4 is 1.4 +/- 0.8 (stat) +/- 0.5 (syst). (C) 2018 Published by Elsevier B.V.Peer reviewe

Large scale multifactorial likelihood quantitative analysis of BRCA1 and BRCA2 variants: An ENIGMA resource to support clinical variant classification

Abstract The multifactorial likelihood analysis method has demonstrated utility for quantitative assessment of variant pathogenicity for multiple cancer syndrome genes. Independent data types currently incorporated in the model for assessing BRCA1 and BRCA2 variants include clinically calibrated prior probability of pathogenicity based on variant location and bioinformatic prediction of variant effect, co-segregation, family cancer history profile, co-occurrence with a pathogenic variant in the same gene, breast tumor pathology, and case-control information. Research and clinical data for multifactorial likelihood analysis were collated for 1395 BRCA1/2 predominantly intronic and missense variants, enabling classification based on posterior probability of pathogenicity for 734 variants: 447 variants were classified as (likely) benign, and 94 as (likely) pathogenic; 248 classifications were new or considerably altered relative to ClinVar submissions. Classifications were compared to information not yet included in the likelihood model, and evidence strengths aligned to those recommended for ACMG/AMP classification codes. Altered mRNA splicing or function relative to known non-pathogenic variant controls were moderately to strongly predictive of variant pathogenicity. Variant absence in population datasets provided supporting evidence for variant pathogenicity. These findings have direct relevance for BRCA1 and BRCA2 variant evaluation, and justify the need for gene-specific calibration of evidence types used for variant classification. This article is protected by copyright. All rights reserved.Peer reviewe

Control of Respiratory Drive and Effort in Extracorporeal Membrane Oxygenation Patients Recovering from Severe Acute Respiratory Distress Syndrome

Background: The amount of extracorporeal carbon dioxide removal may influence respiratory drive in acute respiratory distress syndrome (ARDS) patients undergoing extracorporeal membrane oxygenation (ECMO). The authors evaluated the effects of different levels of extracorporeal carbon dioxide removal in patients recovering from severe ARDS undergoing pressure support ventilation (PSV) and neurally adjusted ventilatory assist (NAVA). Methods: The authors conducted a prospective, randomized, crossover study on eight spontaneously breathing ARDS patients undergoing venovenous ECMO since 28 ± 20 days. To modulate carbon dioxide extraction, ECMO gas flow (GF) was decreased from baseline resting protective conditions (i.e., GF100%, set to obtain pressure generated in the first 100 ms of inspiration against an occluded airway less than 2 cm H2O, respiratory rate less than or equal to 25 bpm, tidal volume less than 6 ml/kg, and peak airway pressure less than 25 cm H2O) to GF50%-GF25%-GF0% during both PSV and NAVA (random order for ventilation mode). Continuous recordings of airway pressure and flow and esophageal pressure were obtained and analyzed during all study phases. Results: At higher levels of extracorporeal carbon dioxide extraction, pressure generated in the first 100 ms of inspiration against an occluded airway decreased from 2.8 ± 2.7 cm H2O (PSV, GF0%) and 3.0 ± 2.1 cm H2O (NAVA, GF0%) to 0.9 ± 0.5 cm H2O (PSV, GF100%) and 1.0 ± 0.8 cm H2O (NAVA, GF100%; P < 0.001) and patients' inspiratory muscle pressure passed from 8.5 ± 6.3 and 6.5 ± 5.5 cm H2O to 4.5 ± 3.1 and 4.2 ± 3.7 cm H2O (P < 0.001). In time, decreased inspiratory drive and effort determined by higher carbon dioxide extraction led to reduction of tidal volume from 6.6 ± 0.9 and 7.5 ± 1.2 ml/kg to 4.9 ± 0.8 and 5.3 ± 1.3 ml/kg (P < 0.001) and of peak airway pressure from 21 ± 3 and 25 ± 4 cm H2O to 21 ± 3 and 21 ± 5 cm H2O (P < 0.001). Finally, transpulmonary pressure linearly decreased when the amount of carbon dioxide extracted by ECMO increased (R2 = 0.823, P < 0.001). Conclusions: In patients recovering from ARDS undergoing ECMO, the amount of carbon dioxide removed by the artificial lung may influence spontaneous breathing. The effects of carbon dioxide removal on spontaneous breathing during the earlier acute phases of ARDS remain to be elucidated

Studio per la definizione dell'identità visiva della città di Ascoli Piceno. Un progetto per comunicare l'identità competitiva di Ascoli Piceno e del suo territorio

Oggi più che mai l’identità di un territorio è un fattore fondamentale, crea valore aggiunto per la sua competitività locale e globale e può quindi contribuire ad attivare un circolo virtuoso di sviluppo. Per questo l’identità di una città, di una regione o di un paese va costruita se non c’è, va costantemente monitorata e spesso aggiornata e rivista. Infatti, come afferma Lanfranco Senn, nell’introduzione all’edizione italiana del volume “L’identità competitiva” di Simon Anholt, “l’identità territoriale non esiste in natura per sempre e pertanto è necessaria una vera e propria gestione del ‘brand’ del territorio” . Molto spesso il circolo virtuoso dello sviluppo territoriale non è innescato da fatti reali, ma da percezioni o aspettative maturate nell’opinione pubblica, nelle imprese di quel territorio e soprattutto nei territori che con esso sono in competizione. Inoltre l’identità non coincide solo con la percezione che si ha di quel territorio, è anche l’espressione delle sue caratteristiche strutturali e competitive. Per cui la costruzione di brand e identità deve coincidere con alcune politiche attive (turistiche, culturali, di attrazione di investimenti, ecc.) che consentano di avvicinare percezione e realtà e di creare reputazione. Oggi c’è sempre più consapevolezza che la reputazione delle città e dei territori è altrettanto importante dei brand delle aziende e dei loro prodotti. Come sostiene Simon Anholt, “Il rapido affermarsi della globalizzazione comporta che ogni paese, ogni città e ogni regione debba competere con tutti gli altri per la sua fetta di consumatori, turisti, investitori, studenti, imprenditori, eventi sportivi e culturali internazionali, e per guadagnarsi l’attenzione e il rispetto dei grandi media, degli altri governi, e dei popoli degli altri paesi” . Non c’è però una formula standard per creare l’identità competitiva e il brand di un territorio: è sempre e comunque necessario un processo collaborativo e partecipativo, dato che ogni città, paese e territorio ha propri obiettivi, proprie specificità, risorse e competenze. Chi governa, inoltre, ha bisogno di sapere quale è la percezione che il mondo ha del proprio paese, territorio o città e sviluppare una strategia per gestirla. “È parte integrante dell’attività di governo costruire una reputazione solida, vera, potente, attraente e realmente utile al perseguimento degli obiettivi economici, politici e sociali, e che rifletta fedelmente lo spirito, il genio e la volontà della popolazione. Questo compito immane è diventato una delle principali abilità di governo nel XXI secolo” . Partendo da queste premesse scientifico-culturali, il progetto di ricerca “Studio per la definizione dell’identità visiva di Ascoli Piceno: un progetto per comunicare l’identità competitiva di Ascoli Piceno e del suo territorio” intende porre al centro dell’analisi e della riflessione le seguenti domande: 1) Come si costruisce l’identità competitiva di Ascoli Piceno e del suo territorio? 2) Come si comunica l’identità competitiva di una città e di un territorio? 3) Come si rappresentano i valori che definiscono l’unicità/singolarità di una città? 4) Come si trasforma l’identità competitiva di una città in brand? Le città e i loro territori non possono essere considerati solo da un punto di vista geografico, oggi siamo sicuramente in una fase matura per sviluppare nuove idee atte alla valorizzazione delle ricchezze e dei patrimoni territoriali. Ormai è sempre più evidente quanto le nuove dinamiche competitive che investono i territori stiano aumentando il peso e l’importanza dei processi di comunicazione strategica dell’offerta territoriale e della loro attuazione. Diventano sempre più importanti politiche e strumenti di comunicazione capaci di: - valorizzare le identità e le specificità dei diversi territori; fare leva sul capitale territoriale, inteso quale complesso di elementi tangibili e intangibili che compongono il sistema d’offerta locale; narrare i caratteri distintivi e identitari attraverso azioni di brand policy unitaria e coordinata. In questo quadro di riferimento, l’obiettivo principale è stato di contribuire alla progettazione dell’identità visiva e della comunicazione strategica della città di Ascoli Piceno, attraverso lo sviluppo di uno studio finalizzato alla definizione dell’identità competitiva della città e del suo territorio e alla sua trasformazione in brand ed elementi distintivi per l’impostazione del progetto d’immagine coordinata. La prima parte dello studio descrive i sistemi d’identità di un territorio, il significato di brand e di marketing territoriale, le nuove possibili forme di comunicazione per il marketing territoriale e come esse siano opportunità di rinnovamento, la Nation e la City Branding e i Nation Brand Index e i City Brand Index. Per comprendere le dinamiche e i linguaggi visivi impiegati capaci di valorizzare il territorio sono stati analizzati esempi di City Brand internazionali: New York; Amsterdam; Oslo; Barcellona; Belfast; Berlino; Copenhagen; Francoforte; Helsinki; Lisbona; Liverpool; Londra; Melbourne; Parigi; Madrid; Stoccolma; Venezia; Zurigo. Il rapporto prosegue con una analisi dei progetti grafici dell’identità visiva di pubbliche amministrazioni del territorio nazionale: Comune di Urbino, Regione Lombardia, Provincia e Comune di Milano, Comune di Roma, Regione Umbria, Regione Friuli Venezia Giulia, Provincia di Cagliari, Regione Toscana, Provincia di Ravenna, Regione Emilia-Romagna, Regione Sardegna, Alto Adige, Isole Eolie, Comune di Salerno, Torino World Design Capital. Seguono alcune riflessioni e schede che restituiscono l’identità visiva di alcune città del territorio nazionale: Ferrara, Terni, Siena, Palermo, Siracusa, Firenze, Trieste, Rimini, Prato, Udine, Verona. Sono state illustrate le caratteristiche del manuale d’immagine coordinata, i contenuti e le finalità del manuale, illustrati alcuni esempi relativi alla grafica per lo spazio urbano e agli artefatti necessari ad una amministrazione per la comunicazione visiva. La seconda parte del documento illustra le ricerche e le analisi svolte sul territorio di Ascoli Piceno riguardanti la cultura materiale della città e del suo territorio condotte dalla Scuola di Architettura e Design “E. Vittoria” di Unicam. Inoltre è stata restituita la ricognizione, svolta attraverso ricerche sul campo, e l’analisi dei sistemi d’identità visiva: segnaletica e comunicazione della città di Ascoli Piceno. Tale ricerca ha permesso di rilevare numerose criticità legate alla comunicazione Istituzionale che si presenta fortemente disomogenea e non strutturata. Sono stati restituiti i risultati di com’è percepita l’identità competitiva di Ascoli Piceno da parte dei residenti e non residenti attraverso questionari e Focus Group; i dati statistici sul posizionamento di Ascoli Piceno e del suo territorio a livello nazionale. Infine il documento analizza le criticità grafiche dello Stemma istituzionale di Ascoli Piceno, i suoi caratteri, e le simbologie storiche della città per poi fornire delle indicazioni di miglioramento della leggibilità e riproducibilità attraverso delle ipotesi per il redesign. Inoltre sono state elaborate e riportate nel documento, dopo essere state discusse durante un incontro con la cittadinanza, diverse proposte per il City Brand

Isolated vasculitis of the lower extremities in a patient with polymyalgia rheumatica and giant cell arteritis

Case report: Isolated vasculitis of the lower extremities in a patient with polymyalgia rheumatica and giant cell arteriti