iPS-abgeleitete humane Mikroglia als neuroinflammatorisches in-vitro Modell der Amyotrophen Lateralsklerose

Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist die häufigste Motorneuronerkrankung des Erwachsenen, welche aufgrund der fehlenden Therapiemöglichkeiten eine infauste Prognose hat. Es existieren eine familiäre und eine sporadische Form. Das allgemein akzeptierte Tiermodell bildet die Gruppe der häufigsten familiären ALS-Fälle nach und beruht auf einer Mutation des Gens für Superoxiddismutase 1 (SOD1). Obwohl primär als Erkrankung der Motorneurone klassifiziert, zeigte sich im Tiermodell, dass SOD1-Mutationen in Mikroglia und Astrozyten für die Progression der Erkrankung verantwortlich sind. Mutantes SOD1 exprimierende Mikrogliazellen produzieren im Tiermodell größere Mengen an neurotoxischen Zytokinen wie TNFα und reaktiven Sauerstoffradikalen, die zum Untergang von Neuronen führen. Es wurden mitochondriale Schäden an pathologischen post-mortem Untersuchungen bei ALS-Patienten sowie im mSOD1-Maus- und in-vitro-Modell nachgewiesen. In der vorliegenden Arbeit wurden SOD1-GFP-Fusionsgene mit humanem wt-SOD1 sowie den SOD1-Mutanten G37R, G85R und G93A in den lentiviralen Vektor pLL3.7 kloniert. Zur Expression in Mikrogliazellen wurde der PGK-Promoter vor die SOD1-GFP-Konstrukte kloniert. Damit wurden humane Mikrogliazellen transduziert, die aus induzierten pluripotenten Stammzellen von re-programmierten Fibroblasten eines gesunden Spenders generiert wurden. Die transduzierten Mikrogliazellen konnten mit Hilfe des GFP-Signals durchflusszytometrisch sortiert und die GFP-positiven Zellen weiter kultiviert werden. Die transduzierten Zellen wurden immunzytochemisch auf SOD1 angefärbt. Im confocalen Mikroskop konnte eine deutliche mikrogliale Expression des mutanten SOD1 nachgewiesen werden. Die Aktivität der mitochondrialen Atmungskette wurde mit und ohne Stimulation der Mikrogliazellen photometrisch bestimmt; es wurden keine signifikanten Unterschiede in der Aktivität der Komplexe I und IV der mitochondrialen Atmungskette oder in der Aktivität der Citratsynthase beobachtet. Es wurde zudem die Produktion von Superoxidanionen mithilfe des Farbstoffes Dihydroethidium gemessen. Hier zeigten sich signifikante Unterschiede zwischen den einzelnen Zelllinien. Zellen der Linien SOD1 wt sowie SOD1 G37R wiesen die höchste Superoxid-Produktion auf, es zeigte sich aber nicht wie erwartet eine höhere Superoxidproduktion bei allen mit mSOD1 transduzierten Mikrogliazellen im Vergleich zur SOD1 wt Linie. Es konnte gezeigt werden, dass sich die iPSdM prinzipiell gut als Zellkulturmodell zum Studium neurodegenerativer Erkrankungen eignen. Sie lassen sich stabil genetisch modifizieren und zeigen ein gutes Proliferationsverhalten, sodass für funktionelle Untersuchungen stets genügend Zellen zur Verfügung stehen

Search for heavy resonances decaying to two Higgs bosons in final states containing four b quarks

A search is presented for narrow heavy resonances X decaying into pairs of Higgs bosons (H) in proton-proton collisions collected by the CMS experiment at the LHC at root s = 8 TeV. The data correspond to an integrated luminosity of 19.7 fb(-1). The search considers HH resonances with masses between 1 and 3 TeV, having final states of two b quark pairs. Each Higgs boson is produced with large momentum, and the hadronization products of the pair of b quarks can usually be reconstructed as single large jets. The background from multijet and t (t) over bar events is significantly reduced by applying requirements related to the flavor of the jet, its mass, and its substructure. The signal would be identified as a peak on top of the dijet invariant mass spectrum of the remaining background events. No evidence is observed for such a signal. Upper limits obtained at 95 confidence level for the product of the production cross section and branching fraction sigma(gg -> X) B(X -> HH -> b (b) over barb (b) over bar) range from 10 to 1.5 fb for the mass of X from 1.15 to 2.0 TeV, significantly extending previous searches. For a warped extra dimension theory with amass scale Lambda(R) = 1 TeV, the data exclude radion scalar masses between 1.15 and 1.55 TeV

Measurement of the Splitting Function in &ITpp &ITand Pb-Pb Collisions at root&ITsNN&IT=5.02 TeV

Data from heavy ion collisions suggest that the evolution of a parton shower is modified by interactions with the color charges in the dense partonic medium created in these collisions, but it is not known where in the shower evolution the modifications occur. The momentum ratio of the two leading partons, resolved as subjets, provides information about the parton shower evolution. This substructure observable, known as the splitting function, reflects the process of a parton splitting into two other partons and has been measured for jets with transverse momentum between 140 and 500 GeV, in pp and PbPb collisions at a center-of-mass energy of 5.02 TeV per nucleon pair. In central PbPb collisions, the splitting function indicates a more unbalanced momentum ratio, compared to peripheral PbPb and pp collisions.. The measurements are compared to various predictions from event generators and analytical calculations.Peer reviewe

Measurement of nuclear modification factors of gamma(1S)), gamma(2S), and gamma(3S) mesons in PbPb collisions at root s(NN)=5.02 TeV

The cross sections for ϒ(1S), ϒ(2S), and ϒ(3S) production in lead-lead (PbPb) and proton-proton (pp) collisions at √sNN = 5.02 TeV have been measured using the CMS detector at the LHC. The nuclear modification factors, RAA, derived from the PbPb-to-pp ratio of yields for each state, are studied as functions of meson rapidity and transverse momentum, as well as PbPb collision centrality. The yields of all three states are found to be significantly suppressed, and compatible with a sequential ordering of the suppression, RAA(ϒ(1S)) > RAA(ϒ(2S)) > RAA(ϒ(3S)). The suppression of ϒ(1S) is larger than that seen at √sNN = 2.76 TeV, although the two are compatible within uncertainties. The upper limit on the RAA of ϒ(3S) integrated over pT, rapidity and centrality is 0.096 at 95% confidence level, which is the strongest suppression observed for a quarkonium state in heavy ion collisions to date. © 2019 The Author(s). Published by Elsevier B.V. This is an open access article under the CC BY license (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Funded by SCOAP3.Peer reviewe

Electroweak production of two jets in association with a Z boson in proton-proton collisions root s =13 TeV

A measurement of the electroweak (EW) production of two jets in association with a Z boson in proton-proton collisions at root s = 13 TeV is presented, based on data recorded in 2016 by the CMS experiment at the LHC corresponding to an integrated luminosity of 35.9 fb(-1). The measurement is performed in the lljj final state with l including electrons and muons, and the jets j corresponding to the quarks produced in the hard interaction. The measured cross section in a kinematic region defined by invariant masses m(ll) > 50 GeV, m(jj) > 120 GeV, and transverse momenta P-Tj > 25 GeV is sigma(EW) (lljj) = 534 +/- 20 (stat) fb (syst) fb, in agreement with leading-order standard model predictions. The final state is also used to perform a search for anomalous trilinear gauge couplings. No evidence is found and limits on anomalous trilinear gauge couplings associated with dimension-six operators are given in the framework of an effective field theory. The corresponding 95% confidence level intervals are -2.6 <cwww/Lambda(2) <2.6 TeV-2 and -8.4 <cw/Lambda(2) <10.1 TeV-2. The additional jet activity of events in a signal-enriched region is also studied, and the measurements are in agreement with predictions.Peer reviewe

Measurement of the top quark mass using charged particles in pp collisions at root s=8 TeV

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Search for anomalous couplings in boosted WW/WZ -> l nu q(q)over-bar production in proton-proton collisions at root s=8TeV

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Inclusive search for supersymmetry using razor variables in pp collisions at root s=13 TeV

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