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Notice sur les archives de la ville de GĂȘnes
Dulaurier Ădouard. Notice sur les archives de la ville de GĂȘnes. In: Comptes rendus des sĂ©ances de l'AcadĂ©mie des Inscriptions et Belles-Lettres, 16á” annĂ©e, 1872. pp. 415-417
Développement de nouvelles stratégies de thérapie génique pour le syndrome de Leigh
Mutations in mitochondrial DNA or in nuclear genes involved in the mitochondrial respiratory chain complexes are responsible for mitochondrial disorders. Mutations affecting mitochondrial complex I are responsible for a broad spectrum of disorders among which Leigh syndrome (LS) is the most common in infancy. This condition is fatal during the first years of life and no treatment is currently available. Brain pathology is critical in LS and one the challenges of gene therapy is the limited transfer of genes to the central nervous system due to the impermeability of the blood-brain barrier (BBB). Our hypothesis is that the development of new strategies to improve the cerebral transduction of viral vectors would provide a therapeutic benefit for LS. We first showed that the pathology does not cause anatomical or functional changes of the BBB in Ndufs4 KO mice, a standard model of LS. This result confirms the necessity to overcome the BBB. To this end, we first used an AAV-PHP.B vector, a new variant able to cross the BBB. Gene replacement with this viral vector improved the phenotype and increased the lifespan in Ndufs4 KO mice. This approach provides a proof of concept that widespread restoration of gene expression can alleviate the pathology in a model of severe mitochondrial diseases. Our second method was to combine the injection of an AAV9 vector with the application of focused ultrasound enabling the BBB opening. We first set up ultrasonic parameters affording an efficient and safe increase in BBB permeability. We then showed that this strategy extend the survival of Ndufs4 KO mice. This approach combines two technologies currently used in clinic and therefore represents an interesting prospect for the treatment of LS. Finally, we developed a new genetic construct to study whether the intercellular transfer of mitochondria contributes to the effect of gene therapy. This tool represents a new way of studying mitochondrial transfer both in vitro and in vivo. Overall, my thesis work demonstrates that strategies improving gene delivery to the brain offers new therapeutic perspectives for LS and other conditons affecting the nervous system.Des mutations de l'ADN mitochondrial ou des gĂšnes nuclĂ©aires impliquĂ©s dans le fonctionnement de chaĂźne respiratoire mitochondriale sont Ă lâorigine des maladies mitochondriales. Le syndrome de Leigh (SL) est la maladie mitochondriale infantile la plus commune. Cette pathologie est principalement caractĂ©risĂ©e par une atteinte cĂ©rĂ©brale. Elle est fatale durant les premiĂšres annĂ©es de vie et aucun traitement nâest actuellement disponible. Un des challenges de la thĂ©rapie gĂ©nique pour cette pathologie concerne le transfert dâun gĂšne dans le systĂšme nerveux central du fait de lâimpermĂ©abilitĂ© de la barriĂšre hĂ©mato-encĂ©phalique (BHE). Notre hypothĂšse est que le dĂ©veloppement de nouvelles stratĂ©gies permettant dâamĂ©liorer la transduction cĂ©rĂ©brale des vecteurs viraux permettrait dâobtenir un bĂ©nĂ©fice thĂ©rapeutique dans le cas du SL. Nous avons tout dâabord montrĂ© que la pathologie nâimpactait pas lâanatomie et la fonction de la BHE chez les souris Ndufs4 KO, un modĂšle standard du SL. Ce rĂ©sultat confirme la nĂ©cessitĂ© d'utiliser des stratĂ©gies permettant de contourner la BHE. Pour cela nous avons tout abord utilisĂ© un vecteur AAV-PHP.B. qui est un nouveau variant traversant la BHE. Le remplacement du gĂšne Ndufs4 avec ce vecteur viral a permis dâamĂ©liorer le phĂ©notype et de prolonger la survie des animaux. Cette approche apporte une preuve de concept qu'une restauration gĂ©nĂ©ralisĂ©e de l'expression du gĂšne permet dâobtenir un effet thĂ©rapeutique dans un modĂšle de maladie mitochondriale sĂ©vĂšre. Notre deuxiĂšme approche a consistĂ© en la combinaison de lâinjection dâun vecteur AAV9 et de lâapplication dâultrasons focalisĂ©s destinĂ©s Ă permĂ©abiliser la BHE. AprĂšs avoir dĂ©fini des paramĂštres ultrasonores permettant dâaugmenter efficacement et sans danger la permĂ©abilitĂ© de BHE sur une large partie du cerveau, nous avons montrĂ© que cette stratĂ©gie permettait de prolonger la survie des souris Ndufs4 KO. Cette approche expĂ©rimentale combine deux technologies dĂ©jĂ utilisĂ©es en clinique et pourrait donc reprĂ©senter une perspective intĂ©ressante pour le traitement su SL. Enfin, nous avons mis au point une nouvelle construction gĂ©nĂ©tique permettant dâĂ©tudier si le transfert intercellulaire de mitochondries participe Ă lâeffet de la thĂ©rapie gĂ©nique. Cet outil reprĂ©sente un nouveau moyen dâĂ©tudier le transfert des mitochondries Ă la fois in vitro et in vivo. Ce travail de thĂšse apporte la dĂ©monstration que des stratĂ©gies permettant dâamĂ©liorer le transfert de gĂšnes vers le cerveau offre de nouvelles perspectives thĂ©rapeutiques pour le SL ainsi que pour dâautres pathologies affectant le systĂšme nerveux
Grande Atlante Geografico
Reynaud-Dulaurier Georges. Grande Atlante Geografico . In: Annales de Géographie, t. 73, n°397, 1964. pp. 340-342
Développement de nouvelles stratégies de thérapie génique pour le syndrome de Leigh
Mutations in mitochondrial DNA or in nuclear genes involved in the mitochondrial respiratory chain complexes are responsible for mitochondrial disorders. Mutations affecting mitochondrial complex I are responsible for a broad spectrum of disorders among which Leigh syndrome (LS) is the most common in infancy. This condition is fatal during the first years of life and no treatment is currently available. Brain pathology is critical in LS and one the challenges of gene therapy is the limited transfer of genes to the central nervous system due to the impermeability of the blood-brain barrier (BBB). Our hypothesis is that the development of new strategies to improve the cerebral transduction of viral vectors would provide a therapeutic benefit for LS. We first showed that the pathology does not cause anatomical or functional changes of the BBB in Ndufs4 KO mice, a standard model of LS. This result confirms the necessity to overcome the BBB. To this end, we first used an AAV-PHP.B vector, a new variant able to cross the BBB. Gene replacement with this viral vector improved the phenotype and increased the lifespan in Ndufs4 KO mice. This approach provides a proof of concept that widespread restoration of gene expression can alleviate the pathology in a model of severe mitochondrial diseases. Our second method was to combine the injection of an AAV9 vector with the application of focused ultrasound enabling the BBB opening. We first set up ultrasonic parameters affording an efficient and safe increase in BBB permeability. We then showed that this strategy extend the survival of Ndufs4 KO mice. This approach combines two technologies currently used in clinic and therefore represents an interesting prospect for the treatment of LS. Finally, we developed a new genetic construct to study whether the intercellular transfer of mitochondria contributes to the effect of gene therapy. This tool represents a new way of studying mitochondrial transfer both in vitro and in vivo. Overall, my thesis work demonstrates that strategies improving gene delivery to the brain offers new therapeutic perspectives for LS and other conditons affecting the nervous system.Des mutations de l'ADN mitochondrial ou des gĂšnes nuclĂ©aires impliquĂ©s dans le fonctionnement de chaĂźne respiratoire mitochondriale sont Ă lâorigine des maladies mitochondriales. Le syndrome de Leigh (SL) est la maladie mitochondriale infantile la plus commune. Cette pathologie est principalement caractĂ©risĂ©e par une atteinte cĂ©rĂ©brale. Elle est fatale durant les premiĂšres annĂ©es de vie et aucun traitement nâest actuellement disponible. Un des challenges de la thĂ©rapie gĂ©nique pour cette pathologie concerne le transfert dâun gĂšne dans le systĂšme nerveux central du fait de lâimpermĂ©abilitĂ© de la barriĂšre hĂ©mato-encĂ©phalique (BHE). Notre hypothĂšse est que le dĂ©veloppement de nouvelles stratĂ©gies permettant dâamĂ©liorer la transduction cĂ©rĂ©brale des vecteurs viraux permettrait dâobtenir un bĂ©nĂ©fice thĂ©rapeutique dans le cas du SL. Nous avons tout dâabord montrĂ© que la pathologie nâimpactait pas lâanatomie et la fonction de la BHE chez les souris Ndufs4 KO, un modĂšle standard du SL. Ce rĂ©sultat confirme la nĂ©cessitĂ© d'utiliser des stratĂ©gies permettant de contourner la BHE. Pour cela nous avons tout abord utilisĂ© un vecteur AAV-PHP.B. qui est un nouveau variant traversant la BHE. Le remplacement du gĂšne Ndufs4 avec ce vecteur viral a permis dâamĂ©liorer le phĂ©notype et de prolonger la survie des animaux. Cette approche apporte une preuve de concept qu'une restauration gĂ©nĂ©ralisĂ©e de l'expression du gĂšne permet dâobtenir un effet thĂ©rapeutique dans un modĂšle de maladie mitochondriale sĂ©vĂšre. Notre deuxiĂšme approche a consistĂ© en la combinaison de lâinjection dâun vecteur AAV9 et de lâapplication dâultrasons focalisĂ©s destinĂ©s Ă permĂ©abiliser la BHE. AprĂšs avoir dĂ©fini des paramĂštres ultrasonores permettant dâaugmenter efficacement et sans danger la permĂ©abilitĂ© de BHE sur une large partie du cerveau, nous avons montrĂ© que cette stratĂ©gie permettait de prolonger la survie des souris Ndufs4 KO. Cette approche expĂ©rimentale combine deux technologies dĂ©jĂ utilisĂ©es en clinique et pourrait donc reprĂ©senter une perspective intĂ©ressante pour le traitement su SL. Enfin, nous avons mis au point une nouvelle construction gĂ©nĂ©tique permettant dâĂ©tudier si le transfert intercellulaire de mitochondries participe Ă lâeffet de la thĂ©rapie gĂ©nique. Cet outil reprĂ©sente un nouveau moyen dâĂ©tudier le transfert des mitochondries Ă la fois in vitro et in vivo. Ce travail de thĂšse apporte la dĂ©monstration que des stratĂ©gies permettant dâamĂ©liorer le transfert de gĂšnes vers le cerveau offre de nouvelles perspectives thĂ©rapeutiques pour le SL ainsi que pour dâautres pathologies affectant le systĂšme nerveux
Développement de nouvelles stratégies de thérapie génique pour le syndrome de Leigh
Mutations in mitochondrial DNA or in nuclear genes involved in the mitochondrial respiratory chain complexes are responsible for mitochondrial disorders. Mutations affecting mitochondrial complex I are responsible for a broad spectrum of disorders among which Leigh syndrome (LS) is the most common in infancy. This condition is fatal during the first years of life and no treatment is currently available. Brain pathology is critical in LS and one the challenges of gene therapy is the limited transfer of genes to the central nervous system due to the impermeability of the blood-brain barrier (BBB). Our hypothesis is that the development of new strategies to improve the cerebral transduction of viral vectors would provide a therapeutic benefit for LS. We first showed that the pathology does not cause anatomical or functional changes of the BBB in Ndufs4 KO mice, a standard model of LS. This result confirms the necessity to overcome the BBB. To this end, we first used an AAV-PHP.B vector, a new variant able to cross the BBB. Gene replacement with this viral vector improved the phenotype and increased the lifespan in Ndufs4 KO mice. This approach provides a proof of concept that widespread restoration of gene expression can alleviate the pathology in a model of severe mitochondrial diseases. Our second method was to combine the injection of an AAV9 vector with the application of focused ultrasound enabling the BBB opening. We first set up ultrasonic parameters affording an efficient and safe increase in BBB permeability. We then showed that this strategy extend the survival of Ndufs4 KO mice. This approach combines two technologies currently used in clinic and therefore represents an interesting prospect for the treatment of LS. Finally, we developed a new genetic construct to study whether the intercellular transfer of mitochondria contributes to the effect of gene therapy. This tool represents a new way of studying mitochondrial transfer both in vitro and in vivo. Overall, my thesis work demonstrates that strategies improving gene delivery to the brain offers new therapeutic perspectives for LS and other conditons affecting the nervous system.Des mutations de l'ADN mitochondrial ou des gĂšnes nuclĂ©aires impliquĂ©s dans le fonctionnement de chaĂźne respiratoire mitochondriale sont Ă lâorigine des maladies mitochondriales. Le syndrome de Leigh (SL) est la maladie mitochondriale infantile la plus commune. Cette pathologie est principalement caractĂ©risĂ©e par une atteinte cĂ©rĂ©brale. Elle est fatale durant les premiĂšres annĂ©es de vie et aucun traitement nâest actuellement disponible. Un des challenges de la thĂ©rapie gĂ©nique pour cette pathologie concerne le transfert dâun gĂšne dans le systĂšme nerveux central du fait de lâimpermĂ©abilitĂ© de la barriĂšre hĂ©mato-encĂ©phalique (BHE). Notre hypothĂšse est que le dĂ©veloppement de nouvelles stratĂ©gies permettant dâamĂ©liorer la transduction cĂ©rĂ©brale des vecteurs viraux permettrait dâobtenir un bĂ©nĂ©fice thĂ©rapeutique dans le cas du SL. Nous avons tout dâabord montrĂ© que la pathologie nâimpactait pas lâanatomie et la fonction de la BHE chez les souris Ndufs4 KO, un modĂšle standard du SL. Ce rĂ©sultat confirme la nĂ©cessitĂ© d'utiliser des stratĂ©gies permettant de contourner la BHE. Pour cela nous avons tout abord utilisĂ© un vecteur AAV-PHP.B. qui est un nouveau variant traversant la BHE. Le remplacement du gĂšne Ndufs4 avec ce vecteur viral a permis dâamĂ©liorer le phĂ©notype et de prolonger la survie des animaux. Cette approche apporte une preuve de concept qu'une restauration gĂ©nĂ©ralisĂ©e de l'expression du gĂšne permet dâobtenir un effet thĂ©rapeutique dans un modĂšle de maladie mitochondriale sĂ©vĂšre. Notre deuxiĂšme approche a consistĂ© en la combinaison de lâinjection dâun vecteur AAV9 et de lâapplication dâultrasons focalisĂ©s destinĂ©s Ă permĂ©abiliser la BHE. AprĂšs avoir dĂ©fini des paramĂštres ultrasonores permettant dâaugmenter efficacement et sans danger la permĂ©abilitĂ© de BHE sur une large partie du cerveau, nous avons montrĂ© que cette stratĂ©gie permettait de prolonger la survie des souris Ndufs4 KO. Cette approche expĂ©rimentale combine deux technologies dĂ©jĂ utilisĂ©es en clinique et pourrait donc reprĂ©senter une perspective intĂ©ressante pour le traitement su SL. Enfin, nous avons mis au point une nouvelle construction gĂ©nĂ©tique permettant dâĂ©tudier si le transfert intercellulaire de mitochondries participe Ă lâeffet de la thĂ©rapie gĂ©nique. Cet outil reprĂ©sente un nouveau moyen dâĂ©tudier le transfert des mitochondries Ă la fois in vitro et in vivo. Ce travail de thĂšse apporte la dĂ©monstration que des stratĂ©gies permettant dâamĂ©liorer le transfert de gĂšnes vers le cerveau offre de nouvelles perspectives thĂ©rapeutiques pour le SL ainsi que pour dâautres pathologies affectant le systĂšme nerveux
Development of new gene therapy strategies for Leigh syndrome
Des mutations de l'ADN mitochondrial ou des gĂšnes nuclĂ©aires impliquĂ©s dans le fonctionnement de chaĂźne respiratoire mitochondriale sont Ă lâorigine des maladies mitochondriales. Le syndrome de Leigh (SL) est la maladie mitochondriale infantile la plus commune. Cette pathologie est principalement caractĂ©risĂ©e par une atteinte cĂ©rĂ©brale. Elle est fatale durant les premiĂšres annĂ©es de vie et aucun traitement nâest actuellement disponible. Un des challenges de la thĂ©rapie gĂ©nique pour cette pathologie concerne le transfert dâun gĂšne dans le systĂšme nerveux central du fait de lâimpermĂ©abilitĂ© de la barriĂšre hĂ©mato-encĂ©phalique (BHE). Notre hypothĂšse est que le dĂ©veloppement de nouvelles stratĂ©gies permettant dâamĂ©liorer la transduction cĂ©rĂ©brale des vecteurs viraux permettrait dâobtenir un bĂ©nĂ©fice thĂ©rapeutique dans le cas du SL. Nous avons tout dâabord montrĂ© que la pathologie nâimpactait pas lâanatomie et la fonction de la BHE chez les souris Ndufs4 KO, un modĂšle standard du SL. Ce rĂ©sultat confirme la nĂ©cessitĂ© d'utiliser des stratĂ©gies permettant de contourner la BHE. Pour cela nous avons tout abord utilisĂ© un vecteur AAV-PHP.B. qui est un nouveau variant traversant la BHE. Le remplacement du gĂšne Ndufs4 avec ce vecteur viral a permis dâamĂ©liorer le phĂ©notype et de prolonger la survie des animaux. Cette approche apporte une preuve de concept qu'une restauration gĂ©nĂ©ralisĂ©e de l'expression du gĂšne permet dâobtenir un effet thĂ©rapeutique dans un modĂšle de maladie mitochondriale sĂ©vĂšre. Notre deuxiĂšme approche a consistĂ© en la combinaison de lâinjection dâun vecteur AAV9 et de lâapplication dâultrasons focalisĂ©s destinĂ©s Ă permĂ©abiliser la BHE. AprĂšs avoir dĂ©fini des paramĂštres ultrasonores permettant dâaugmenter efficacement et sans danger la permĂ©abilitĂ© de BHE sur une large partie du cerveau, nous avons montrĂ© que cette stratĂ©gie permettait de prolonger la survie des souris Ndufs4 KO. Cette approche expĂ©rimentale combine deux technologies dĂ©jĂ utilisĂ©es en clinique et pourrait donc reprĂ©senter une perspective intĂ©ressante pour le traitement su SL. Enfin, nous avons mis au point une nouvelle construction gĂ©nĂ©tique permettant dâĂ©tudier si le transfert intercellulaire de mitochondries participe Ă lâeffet de la thĂ©rapie gĂ©nique. Cet outil reprĂ©sente un nouveau moyen dâĂ©tudier le transfert des mitochondries Ă la fois in vitro et in vivo. Ce travail de thĂšse apporte la dĂ©monstration que des stratĂ©gies permettant dâamĂ©liorer le transfert de gĂšnes vers le cerveau offre de nouvelles perspectives thĂ©rapeutiques pour le SL ainsi que pour dâautres pathologies affectant le systĂšme nerveux.Mutations in mitochondrial DNA or in nuclear genes involved in the mitochondrial respiratory chain complexes are responsible for mitochondrial disorders. Mutations affecting mitochondrial complex I are responsible for a broad spectrum of disorders among which Leigh syndrome (LS) is the most common in infancy. This condition is fatal during the first years of life and no treatment is currently available. Brain pathology is critical in LS and one the challenges of gene therapy is the limited transfer of genes to the central nervous system due to the impermeability of the blood-brain barrier (BBB). Our hypothesis is that the development of new strategies to improve the cerebral transduction of viral vectors would provide a therapeutic benefit for LS. We first showed that the pathology does not cause anatomical or functional changes of the BBB in Ndufs4 KO mice, a standard model of LS. This result confirms the necessity to overcome the BBB. To this end, we first used an AAV-PHP.B vector, a new variant able to cross the BBB. Gene replacement with this viral vector improved the phenotype and increased the lifespan in Ndufs4 KO mice. This approach provides a proof of concept that widespread restoration of gene expression can alleviate the pathology in a model of severe mitochondrial diseases. Our second method was to combine the injection of an AAV9 vector with the application of focused ultrasound enabling the BBB opening. We first set up ultrasonic parameters affording an efficient and safe increase in BBB permeability. We then showed that this strategy extend the survival of Ndufs4 KO mice. This approach combines two technologies currently used in clinic and therefore represents an interesting prospect for the treatment of LS. Finally, we developed a new genetic construct to study whether the intercellular transfer of mitochondria contributes to the effect of gene therapy. This tool represents a new way of studying mitochondrial transfer both in vitro and in vivo. Overall, my thesis work demonstrates that strategies improving gene delivery to the brain offers new therapeutic perspectives for LS and other conditons affecting the nervous system