Unveiling the Impact of Morphine on Tamoxifen Metabolism in Mice in vivo

Background- Tamoxifen is used to treat breast cancer and cancer recurrences. After administration, tamoxifen is converted into two more potent antitumor compounds, 4OH-tamoxifen and endoxifen by the CYP3A4/5 and 2D6 enzymes in human. These active compounds are inactivated by the same UDP-glucuronosyltransferases isoforms as those involved in the metabolism of morphine. Importantly, cancer-associated pain can be treated with morphine, and the common metabolic pathway of morphine and tamoxifen suggests potential clinically relevant interactions. Methods- Mouse liver microsomes were used to determine the impact of morphine on 4OH-tamoxifen metabolism in vitro. For in vivo experiments, female mice were first injected with tamoxifen alone and then with tamoxifen and morphine. Blood was collected, and LC-MS/MS was used to quantify tamoxifen, 4OH-tamoxifen, N-desmethyltamoxifen, endoxifen, 4OH-tamoxifen-glucuronide and endoxifen-glucuronide. Results- In vitro, we found increased Km values for the production of 4OH-tamoxifen-glucuronide in the presence of morphine, suggesting an inhibitory effect on 4OH-tamoxifen glucuronidation. Conversely, in vivo morphine treatment decreased 4OH-tamoxifen levels in the blood while dramatically increasing the formation of inactive metabolites 4OH-tamoxifen-glucuronide and endoxifen-glucuronide. Conclusions- Our findings emphasize the need for caution when extrapolating results from in vitro metabolic assays to in vivo drug metabolism interactions. Importantly, morphine strongly impacts tamoxifen metabolism in mice. It suggests that tamoxifen efficiency could be reduced when both drugs are co-administered in a clinical setting, e.g. to relieve pain in breast cancer patients. Further studies are needed to assess the potential for tamoxifen-morphine metabolic interactions in humans

Mortality and pulmonary complications in patients undergoing surgery with perioperative SARS-CoV-2 infection: an international cohort study

Background: The impact of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) on postoperative recovery needs to be understood to inform clinical decision making during and after the COVID-19 pandemic. This study reports 30-day mortality and pulmonary complication rates in patients with perioperative SARS-CoV-2 infection. Methods: This international, multicentre, cohort study at 235 hospitals in 24 countries included all patients undergoing surgery who had SARS-CoV-2 infection confirmed within 7 days before or 30 days after surgery. The primary outcome measure was 30-day postoperative mortality and was assessed in all enrolled patients. The main secondary outcome measure was pulmonary complications, defined as pneumonia, acute respiratory distress syndrome, or unexpected postoperative ventilation. Findings: This analysis includes 1128 patients who had surgery between Jan 1 and March 31, 2020, of whom 835 (74·0%) had emergency surgery and 280 (24·8%) had elective surgery. SARS-CoV-2 infection was confirmed preoperatively in 294 (26·1%) patients. 30-day mortality was 23·8% (268 of 1128). Pulmonary complications occurred in 577 (51·2%) of 1128 patients; 30-day mortality in these patients was 38·0% (219 of 577), accounting for 81·7% (219 of 268) of all deaths. In adjusted analyses, 30-day mortality was associated with male sex (odds ratio 1·75 [95% CI 1·28–2·40], p\textless0·0001), age 70 years or older versus younger than 70 years (2·30 [1·65–3·22], p\textless0·0001), American Society of Anesthesiologists grades 3–5 versus grades 1–2 (2·35 [1·57–3·53], p\textless0·0001), malignant versus benign or obstetric diagnosis (1·55 [1·01–2·39], p=0·046), emergency versus elective surgery (1·67 [1·06–2·63], p=0·026), and major versus minor surgery (1·52 [1·01–2·31], p=0·047). Interpretation: Postoperative pulmonary complications occur in half of patients with perioperative SARS-CoV-2 infection and are associated with high mortality. Thresholds for surgery during the COVID-19 pandemic should be higher than during normal practice, particularly in men aged 70 years and older. Consideration should be given for postponing non-urgent procedures and promoting non-operative treatment to delay or avoid the need for surgery. Funding: National Institute for Health Research (NIHR), Association of Coloproctology of Great Britain and Ireland, Bowel and Cancer Research, Bowel Disease Research Foundation, Association of Upper Gastrointestinal Surgeons, British Association of Surgical Oncology, British Gynaecological Cancer Society, European Society of Coloproctology, NIHR Academy, Sarcoma UK, Vascular Society for Great Britain and Ireland, and Yorkshire Cancer Research

Robust estimation of bacterial cell count from optical density

Optical density (OD) is widely used to estimate the density of cells in liquid culture, but cannot be compared between instruments without a standardized calibration protocol and is challenging to relate to actual cell count. We address this with an interlaboratory study comparing three simple, low-cost, and highly accessible OD calibration protocols across 244 laboratories, applied to eight strains of constitutive GFP-expressing E. coli. Based on our results, we recommend calibrating OD to estimated cell count using serial dilution of silica microspheres, which produces highly precise calibration (95.5% of residuals <1.2-fold), is easily assessed for quality control, also assesses instrument effective linear range, and can be combined with fluorescence calibration to obtain units of Molecules of Equivalent Fluorescein (MEFL) per cell, allowing direct comparison and data fusion with flow cytometry measurements: in our study, fluorescence per cell measurements showed only a 1.07-fold mean difference between plate reader and flow cytometry data

BD : Pourquoi mettre des fermes dans les villes ?

https://theconversation.com/bd-pourquoi-mettre-des-fermes-dans-les-villes-142107Objet de recherche récent pour les scientifiques, les microfermes urbaines sont aujourd’hui en plein essor, portées par un mouvement associatif, citoyen, entrepreneurial et politique relativement important.Ces lieux associent différentes activités : projets éducatifs, production alimentaire, loisirs, etc. Ils constituent au cœur des villes des espaces végétalisés d’un nouveau type, susceptibles de fournir de multiples services écosystémiques (soit les avantages que la nature apporte à la société).Mais le manque de connaissances actuel ne permet pas d’appréhender précisément l’importance de ces services.Dans notre reportage BD, vous découvrirez cette forme étonnante d’agriculture en suivant les travaux du programme de recherche « SEMOIRS » qui a étudié deux années durant les services écosystémiques rendus par six microfermes dans Paris et sa petite couronne

Evaluation des services écosystémiques rendus par les micro-fermes urbaines et leurs sols - Bilan du projet de recherche semoirs [2018-2021]

L’augmentation de la population urbaine, la demande en produits frais de proximité et le besoin croissant de nature en ville stimulent l’engouement pour l’agriculture urbaine, notamment dans les pays industrialisés. De nouvelles formes émergent, telles que les « micro-fermes urbaines », dont l’activité de production alimentaire est étroitement imbriquée avec des activités de loisir, pédagogiques ou à vocation sociale. Elles sont implantées sur des sols urbains remaniés ou non, d’historique très hétérogène ou sur du bâti, en construisant des sols à partir de matériaux divers, en particulier des déchets organiques de la ville. Alors que les attentes sont fortes vis-à-vis de ces composantes d’une trame verte et des services écosystémiques qu’ils pourraient rendre à la ville, ceux-ci ne sont pas connus et évalués.L’objectif de ce projet est d’évaluer les services écosystémiques rendus par les micro-fermes urbaines, en considérant plusieurs catégories de services : support de biodiversité, approvisionnement, régulation et services culturels, afin d’apporter aux acteurs de la ville des éléments pour une meilleure gestion de cette forme d’agriculture urbaine et de leurs sols.Méthodologie : le projet porte sur six micro-fermes illustrant la diversité de cette forme d’agriculture urbaine de par l’importance relative de la production alimentaire et d’autres activités et le type de sols sur lesquelles elles sont développées, localisées à Paris ou en Petite Couronne, unité territoriale du projet. Il s’appuie sur des compétences variées dans une démarche pluridisciplinaire : pédologues, agronomes, écologues, sociologues et paysagistes, et associe différents acteurs : porteurs de projets de micro-fermes, associations dédiées à la nature en ville et personnels de services d’urbanisme. Les services écosystémiques sont appréhendés par une série d’indicateurs.Résultats attendus : (i) Une identification et une quantification d’indicateurs des services rendus par un ensemble de micro-fermes urbaines. Une démarche d’analyse de ces services ; (ii) l’identification de leviers d’optimisation de ces services, via une pratique culturale : l’apport d’intrants organiques au sol sous forme de produits résiduaires organiques ; (iii) l’identification d’outils relatifs aux états du milieu nécessaires aux porteurs de projet, urbanistes ou collectivités locales, pour un développement de l’agriculture urbaine optimisant les services rendus ; (iv) des échanges et un renforcement de la structuration des acteurs de ces micro-fermes urbaines.Organisation en six lots : Le lot 1, fil rouge du projet, mobilise une diversité d’acteurs de l’agriculture urbaine afin de sélectionner six fermes parmi une présélection réalisée en début de projet et de co-organiser les campagnes de prélèvement et observations. Cet ensemble d’acteurs est ensuite mobilisé pour discuter des résultats obtenus dans les autres lots, identifier les outils nécessaires pour mieux insérer les micro-fermes dans le métabolisme urbain, en minimiser les externalités négatives et en optimiser les services écosystémiques rendus. Cela permettra d’étudier la place actuelle et potentielle des micro-fermes dans des documents d’urbanisme. Le lot 2 est une caractérisation des micro-fermes au plan biophysique et de leurs pratiques. Le lot 3 quantifie et qualifie la biodiversité floristique et tellurique (microorganismes, mésofaune, macrofaune du sol). Le lot 4 est consacré au service d’approvisionnement en aliments, en abordant également leur qualité sanitaire (teneur en ETM et HAP). Le lot 5 quantifie des indicateurs de services de régulation du cycle de l’eau (infiltration et capacité de rétention de l’eau), du climat global (stocks de carbone des sols), du climat local (régulation de la température) et du recyclage des déchets (inventaire des pratiques, de la nature et de l’origine géographique des produits résiduaires organiques utilisés). Le lot 6 est consacré aux services sociaux, culturels et paysagers associés aux micro-fermes en mettant l’accent sur les pratiques et représentations des parties prenantes

Evaluation des services écosystémiques rendus par les micro-fermes urbaines et leurs sols - Bilan du projet de recherche semoirs [2018-2021]

L’augmentation de la population urbaine, la demande en produits frais de proximité et le besoin croissant de nature en ville stimulent l’engouement pour l’agriculture urbaine, notamment dans les pays industrialisés. De nouvelles formes émergent, telles que les « micro-fermes urbaines », dont l’activité de production alimentaire est étroitement imbriquée avec des activités de loisir, pédagogiques ou à vocation sociale. Elles sont implantées sur des sols urbains remaniés ou non, d’historique très hétérogène ou sur du bâti, en construisant des sols à partir de matériaux divers, en particulier des déchets organiques de la ville. Alors que les attentes sont fortes vis-à-vis de ces composantes d’une trame verte et des services écosystémiques qu’ils pourraient rendre à la ville, ceux-ci ne sont pas connus et évalués.L’objectif de ce projet est d’évaluer les services écosystémiques rendus par les micro-fermes urbaines, en considérant plusieurs catégories de services : support de biodiversité, approvisionnement, régulation et services culturels, afin d’apporter aux acteurs de la ville des éléments pour une meilleure gestion de cette forme d’agriculture urbaine et de leurs sols.Méthodologie : le projet porte sur six micro-fermes illustrant la diversité de cette forme d’agriculture urbaine de par l’importance relative de la production alimentaire et d’autres activités et le type de sols sur lesquelles elles sont développées, localisées à Paris ou en Petite Couronne, unité territoriale du projet. Il s’appuie sur des compétences variées dans une démarche pluridisciplinaire : pédologues, agronomes, écologues, sociologues et paysagistes, et associe différents acteurs : porteurs de projets de micro-fermes, associations dédiées à la nature en ville et personnels de services d’urbanisme. Les services écosystémiques sont appréhendés par une série d’indicateurs.Résultats attendus : (i) Une identification et une quantification d’indicateurs des services rendus par un ensemble de micro-fermes urbaines. Une démarche d’analyse de ces services ; (ii) l’identification de leviers d’optimisation de ces services, via une pratique culturale : l’apport d’intrants organiques au sol sous forme de produits résiduaires organiques ; (iii) l’identification d’outils relatifs aux états du milieu nécessaires aux porteurs de projet, urbanistes ou collectivités locales, pour un développement de l’agriculture urbaine optimisant les services rendus ; (iv) des échanges et un renforcement de la structuration des acteurs de ces micro-fermes urbaines.Organisation en six lots : Le lot 1, fil rouge du projet, mobilise une diversité d’acteurs de l’agriculture urbaine afin de sélectionner six fermes parmi une présélection réalisée en début de projet et de co-organiser les campagnes de prélèvement et observations. Cet ensemble d’acteurs est ensuite mobilisé pour discuter des résultats obtenus dans les autres lots, identifier les outils nécessaires pour mieux insérer les micro-fermes dans le métabolisme urbain, en minimiser les externalités négatives et en optimiser les services écosystémiques rendus. Cela permettra d’étudier la place actuelle et potentielle des micro-fermes dans des documents d’urbanisme. Le lot 2 est une caractérisation des micro-fermes au plan biophysique et de leurs pratiques. Le lot 3 quantifie et qualifie la biodiversité floristique et tellurique (microorganismes, mésofaune, macrofaune du sol). Le lot 4 est consacré au service d’approvisionnement en aliments, en abordant également leur qualité sanitaire (teneur en ETM et HAP). Le lot 5 quantifie des indicateurs de services de régulation du cycle de l’eau (infiltration et capacité de rétention de l’eau), du climat global (stocks de carbone des sols), du climat local (régulation de la température) et du recyclage des déchets (inventaire des pratiques, de la nature et de l’origine géographique des produits résiduaires organiques utilisés). Le lot 6 est consacré aux services sociaux, culturels et paysagers associés aux micro-fermes en mettant l’accent sur les pratiques et représentations des parties prenantes

Rilpivirine in HIV-1-positive women initiating pregnancy: to switch or not to switch?

International audienceBackgroundSafety data about rilpivirine use during pregnancy remain scarce, and rilpivirine plasma concentrations are reduced during second/third trimesters, with a potential risk of viral breakthroughs. Thus, French guidelines recommend switching to rilpivirine-free combinations (RFCs) during pregnancy.ObjectivesTo describe the characteristics of women initiating pregnancy while on rilpivirine and to compare the outcomes for virologically suppressed subjects continuing rilpivirine until delivery versus switching to an RFC.MethodsIn the ANRS-EPF French Perinatal cohort, we included women on rilpivirine at conception in 2010–18. Pregnancy outcomes were compared between patients continuing versus interrupting rilpivirine. In women with documented viral suppression (<50 copies/mL) before 14 weeks of gestation (WG) while on rilpivirine, we compared the probability of viral rebound (≥50 copies/mL) during pregnancy between subjects continuing rilpivirine versus those switching to RFC.ResultsAmong 247 women included, 88.7% had viral suppression at the beginning of pregnancy. Overall, 184 women (74.5%) switched to an RFC (mostly PI/ritonavir-based regimens) at a median gestational age of 8.0 WG. Plasma HIV-1 RNA nearest delivery was <50 copies/mL in 95.6% of women. Among 69 women with documented viral suppression before 14 WG, the risk of viral rebound was higher when switching to RFCs than when continuing rilpivirine (20.0% versus 0.0%, P = 0.046). Delivery outcomes were similar between groups (overall birth defects, 3.8/100 live births; pregnancy losses, 2.0%; preterm deliveries, 10.6%). No HIV transmission occurred.ConclusionsIn virologically suppressed women initiating pregnancy, continuing rilpivirine was associated with better virological outcome than changing regimen. We did not observe a higher risk of adverse pregnancy outcomes

Rare predicted loss-of-function variants of type I IFN immunity genes are associated with life-threatening COVID-19

BackgroundWe previously reported that impaired type I IFN activity, due to inborn errors of TLR3- and TLR7-dependent type I interferon (IFN) immunity or to autoantibodies against type I IFN, account for 15-20% of cases of life-threatening COVID-19 in unvaccinated patients. Therefore, the determinants of life-threatening COVID-19 remain to be identified in similar to 80% of cases.MethodsWe report here a genome-wide rare variant burden association analysis in 3269 unvaccinated patients with life-threatening COVID-19, and 1373 unvaccinated SARS-CoV-2-infected individuals without pneumonia. Among the 928 patients tested for autoantibodies against type I IFN, a quarter (234) were positive and were excluded.ResultsNo gene reached genome-wide significance. Under a recessive model, the most significant gene with at-risk variants was TLR7, with an OR of 27.68 (95%CI 1.5-528.7, P=1.1x10(-4)) for biochemically loss-of-function (bLOF) variants. We replicated the enrichment in rare predicted LOF (pLOF) variants at 13 influenza susceptibility loci involved in TLR3-dependent type I IFN immunity (OR=3.70[95%CI 1.3-8.2], P=2.1x10(-4)). This enrichment was further strengthened by (1) adding the recently reported TYK2 and TLR7 COVID-19 loci, particularly under a recessive model (OR=19.65[95%CI 2.1-2635.4], P=3.4x10(-3)), and (2) considering as pLOF branchpoint variants with potentially strong impacts on splicing among the 15 loci (OR=4.40[9%CI 2.3-8.4], P=7.7x10(-8)). Finally, the patients with pLOF/bLOF variants at these 15 loci were significantly younger (mean age [SD]=43.3 [20.3] years) than the other patients (56.0 [17.3] years; P=1.68x10(-5)).ConclusionsRare variants of TLR3- and TLR7-dependent type I IFN immunity genes can underlie life-threatening COVID-19, particularly with recessive inheritance, in patients under 60 years old