Der Einfluss physiologischer Sauerstoffkonzentrationen auf natürliche Killerzellen bei der Hepatitis C Virus- und der Humanes Immundefizienzvirus-Infektion

Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) spielen als wichtiger Bestandteil des innaten Immunsystems eine zentrale Rolle bei Viruserkrankungen, so auch der Hepatitis C Virus (HCV)- und der Humanes Immundefizienzvirus (HIV)-Infektion. Ihre antiviralen Eigenschaften üben sie durch die Sekretion von Zytokinen, die die Virusreplikation hemmen, sowie durch das Abtöten virusinfizierter Zellen aus. Des Weiteren können sie bei der HCV-Infektion aktivierte hepatische Sternzellen abtöten und so die Fibrogenese hemmen. Alle Studien, die bisher über NK-Zellen bei der HCV- oder der HIV-Infektion veröffentlicht wurden, wurden bei atmosphärischen Sauerstoffbedingungen durchgeführt. Im Körper herrschen jedoch niedrigere Sauerstoffkonzentrationen vor. So geht man z.B. in Milz und Lymphknoten von 2 bis 5% O2 und in der Leber von durchschnittlich 5% O2 aus. Bei einer Entzündung kann die Konzentration weiter verringert sein. Da der primäre Wirkungsort der NK-Zellen bei der HCV-Infektion die Leber bzw. bei der HIV-Infektion die sekundären lymphatischen Organe ist, sind Untersuchungsbedingungen von 20% O2 vermutlich als hyperoxisch und damit unphysiologisch zu bewerten. In der vorliegenden Arbeit sollte nun untersucht werden, inwieweit physiologische Sauerstoffbedingungen einen Einfluss auf die NK-Zellaktivität bei der HCV- (erster Teil der Arbeit) und bei der HIV-Infektion (zweiter Teil) besitzen. Im ersten Teil der Arbeit zeigte sich, dass die antivirale Aktivität von NK-Zellen von HCV-Patienten im Gegensatz zu der von Gesunden bereits bei physiologischen Sauerstoffkonzentrationen (5% O2) gehemmt wurde. Bei simulierten Entzündungsbedingungen (1% O2) sank die antivirale Aktivität weiter. Dies war begleitet von einer verminderten IFNγ-Sekretion und einer verringerten Expression der NK-Zellrezeptoren NKp46 und NKG2D. Intrahepatische NK-Zellen von HCV-Patienten zeigten ähnliche Eigenschaften. Nach Inkubation in Hypoxie zeigten HCV-NK-Zellen eine nur schwache Hochregulation von Glykolysegenen im Vergleich zu gesunden NK-Zellen. Diese nicht ausreichende metabolische Anpassung an sauerstoffarme Bedingungen könnte eine Ursache für die stärkere Empfindlichkeit der antiviralen Aktivität von HCV-NK-Zellen gegenüber Hypoxie sein. Somit könnte das Mikromilieu der Leber, das im Laufe der Infektion entzündungsbedingt immer sauerstoffärmer wird, und die dadurch verursachte NK-Zellhemmung für die hohe Chronifizierungsrate in der HCV-Erkrankung mitverantwortlich sein.Interessanterweise war – im Gegensatz zur antiviralen Aktivität – die antifibrotische NK-Zellaktivität weder bei Gesunden noch bei HCV-Patienten durch Hypoxie verändert. Im zweiten Teil der Arbeit wurde der Einfluss von Hypoxie auf NK-Zellen bei der HIV-Infektion untersucht. Die HIV-NK-Zellen wiesen im Vergleich zu gesunden Zellen nach Inkubation in Hypoxie eine verminderte Expression der aktivierenden Rezeptoren NKp46 und NKG2D auf. Die IFNγ-Produktion hingegen war sowohl bei Gesunden wie auch bei HIV-Patienten verringert. Ausschließlich bei HIV-Patienten ohne Therapie zeigte sich eine verminderte Fähigkeit zur metabolischen Anpassung während der Inkubation in Hypoxie. Da die hypoxiebedingten funktionellen Einschränkungen jedoch nicht nur diese Patientengruppe betrafen, ist die nicht ausreichende Hochregulation der Glykolyse vermutlich nicht die alleinige Ursache für diese. Um ein tieferes Verständnis über den Einfluss von Hypoxie auf NK-Zellen in der HIV-Infektion zu gewinnen, sind also noch weitere Untersuchungen nötig. Die in dieser Arbeit beschriebenen Untersuchungen über den Einfluss von Hypoxie auf NK-Zellen bei der HCV- und der HIV-Infektion zeigen, dass die Sauerstoffkonzentration einen entscheidenden Einfluss auf zahlreiche NK-Zell-Funktionen ausübt. In zukünftigen Arbeiten sollte diese stärker als bisher bei der Planung von Versuchsaufbauten berücksichtigt werden, um die Fehlinterpretation von Ergebnissen durch eine unphysiologische Umgebung zu verhindern

Job Demands, Job Resources, and Well-being in Police Officers - a Resource-Oriented Approach

This study examined the association between job characteristics, namely job demands and job resources, and mental health outcomes in terms of emotional exhaustion and well-being among police officers. Eight hundred forty-three German police officers participated in a cross-sectional online survey. Structural equation modeling was used to examine the validity of the dual process model of the Job Demands-Resources (JD-R) framework in the context of police work. Job demands (verbal assaults by citizens, workload, and administrative stressors) predicted emotional exhaustion whereas job resources (team support, shared values, and perceived fairness) predicted well-being. Moreover, job resources were directly and negatively associated with emotional exhaustion. The findings confirm the capacity of job resources to simultaneously promote well-being and reduce emotional exhaustion. Work place interventions should thus not merely decrease job demands. To improve and protect police officers’ well-being, it is advisable to promote job resources. A supportive and fair organizational climate based on shared values is required to foster mental health in the context of police work

MiR-16-5p is frequently down-regulated in astrocytic gliomas and modulates glioma cell proliferation, apoptosis, and response to cytotoxic therapy

AIMS Aberrant expression of microRNAs (miRNAs) is frequent in various cancers including gliomas. We aimed to characterize the role of miR-16-5p as a candidate tumour suppressor miRNA in gliomas. METHODS Real-time PCR-based approaches were used for miRNA and mRNA expression profiling of glioma and non-neoplastic brain tissues as well as glioma cell lines. Protein levels were determined by Western blotting. In vitro analyses were performed following overexpression of miR-16-5p, trichostatin A treatment, and siRNA-mediated knock-down of HDAC3 in glioma cells. Effects of miR-16-5p on glioma cell viability, apoptosis and response to irradiation and temozolomide were assessed. RESULTS Expression of miR-16-5p was reduced relative to control brain tissue in isocitrate dehydrogenase (IDH)-mutant astrocytomas of World Health Organization (WHO) grades II, III, and IV, and a subset of IDH-wildtype glioblastomas WHO grade IV. MiR-16-5p expression was lower in IDH-mutant than in IDH-wildtype gliomas, and down-regulated in IDH-wildtype glioma lines. MiR-16-5p overexpression reduced expression of important cell cycle and apoptosis regulators in glioma cells, including CDK6, CDC25A, CCND3, CCNE1, WEE1, CHEK1, BCL2, and MCL1. In line, CDK6, WEE1, CHEK1, BCL2, and MCL1 transcript levels were increased in WHO grade III or IV gliomas. Trichostatin A treatment and HDAC3 knockdown in glioma cells induced miR-16-5p up-regulation and reduced expression of its targets. Moreover, miR-16-5p overexpression inhibited proliferation and induced apoptosis in various glioma cell lines and increased sensitivity of A172 glioma cells to irradiation and temozolomide. CONCLUSION Reduced expression of miR-16-5p contributes to glioma cell proliferation, survival, and resistance to cytotoxic therapy. This article is protected by copyright. All rights reserved

Size dependent exciton dynamics in one-dimensional perylene bisimide aggregates

The size dependent exciton dynamics of one-dimensional aggregates of substituted perylene bisimides are studied by ultrafast transient absorption spectroscopy and kinetic Monte-Carlo simulations in dependence on the temperature and the excitation density. For low temperatures the aggregates can be treated as infinite chains and the dynamics is dominated by diffusion driven exciton-exciton annihilation. With increasing temperature the aggregates decompose into small fragments consisting of very few monomers. This scenario is also supported by the time dependent anisotropy deduced from polarization dependent experiments

Manual zum Workshop

Polizeivollzugsbeamte (PVB) sind im Arbeitskontext regelmäßig mit Anfeindungen wie Beleidigungen, Beschimpfungen und Bedrohungen durch Bürger konfrontiert. Um den PVB einen hilfreichen Umgang mit diesen belastenden aber schwer zu verändernden Arbeitsbedingungen zu ermöglichen, wurde der Workshop „Mental stark im Umgang mit schwierigen Bürgern“ konzipiert. Der Workshop richtet sich an alle PVB, die in direktem Kontakt mit Bürgern arbeiten. Zum einen werden Informationen und Wissen zu Stressbewältigung und Emotionsarbeit im Workshop vermittelt, zum anderen werden die PVB zu einer prozessorientierten Entwicklung von konkreten mentalen Strategien im Umgang mit individuell problematischen Situationen in Bürgerkontakten angeleitet. Das Manual zu dem Mitarbeiterworkshop wendet sich an alle, die im Aus- und Fortbildungsbereich der Polizei arbeiten, wie Psychologen oder Verhaltenstrainer. Es liefert Hintergrundwissen zu den Themen Stress- und Stressbewältigung sowie zu Emotionsarbeit. Neben Erläuterungen zu emotions- und handlungsbezogenen Bewältigungsstrategien werden die Anforderungen und Möglichkeiten der Kontrolle über den Emotionsausdruck gegenüber Bürgern betrachtet. Darüber hinaus beinhaltet das Manual konkrete Anleitungen zur Gestaltung des Workshops (Präsentationsfolien inklusive Notizen zur Erläuterung). Ziel des Workshops ist es, die PVB durch die praktische Anwendung der vermittelten Inhalte darin zu unterstützen, ihre Stressbelastung zu reduzieren und ihre Emotionsregulation im Umgang mit schwierigen Bürgern zu verbessern. In der bisherigen Workshop-Evaluation zeigten sich die befragen PVB insgesamt sehr zufrieden mit den durchgeführten Workshops und schätzten die Workshop-Inhalte als nützlich für ihre Tätigkeit als PVB ein

TRAIL receptor I (DR4) polymorphisms C626G and A683C are associated with an increased risk for hepatocellular carcinoma (HCC) in HCV-infected patients

<p>Abstract</p> <p>Background</p> <p>Tumour surveillance via induction of TRAIL-mediated apoptosis is a key mechanism, how the immune system prevents malignancy. To determine if gene variants in the TRAIL receptor I (<it>DR4</it>) gene affect the risk of hepatitis C virus (HCV)-induced liver cancer (HCC), we analysed <it>DR4 </it>mutations C626G (rs20575) and A683C (rs20576) in HCV-infected patients with and without HCC.</p> <p>Methods</p> <p>Frequencies of <it>DR4 </it>gene polymorphisms were determined by LightSNiP assays in 159 and 234 HCV-infected patients with HCC and without HCC, respectively. 359 healthy controls served as reference population.</p> <p>Results</p> <p>Distribution of C626G and A683C genotypes were not significantly different between healthy controls and HCV-positive patients without HCC. <it>DR4 </it>variants 626C and 683A occurred at increased frequencies in patients with HCC. The risk of HCC was linked to carriage of the 626C allele and the homozygous 683AA genotype, and the simultaneous presence of the two risk variants was confirmed as independent HCC risk factor by Cox regression analysis (Odds ratio 1.975, 95% CI 1.205-3.236; p = 0.007). Furthermore HCV viral loads were significantly increased in patients who simultaneously carried both genetic risk factors (2.69 ± 0.36 × 10⁶ IU/ml vs. 1.81 ± 0.23 × 10⁶ IU/ml, p = 0.049).</p> <p>Conclusions</p> <p>The increased prevalence of patients with a 626C allele and the homozygous 683AA genotype in HCV-infected patients with HCC suggests that these genetic variants are a risk factor for HCC in chronic hepatitis C.</p

TNFα aggravates detrimental effects of SARS-CoV-2 infection in the liver

Coronavirus disease 2019 (COVID-19) is caused by the severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2). This virus does not only lead to pulmonary infection but can also infect other organs such as the gut, the kidney, or the liver. Recent studies confirmed that severe cases of COVID-19 are often associated with liver damage and liver failure, as well as the systemic upregulation of pro-inflammatory cytokines such as tumor necrosis factor-alpha (TNFα). However, the impact these immune mediators in the liver have on patient survival during SARS-CoV-2 infection is currently unknown. Here, by performing a post-mortem analysis of 45 patients that died from a SARS-CoV-2 infection, we find that an increased expression of TNFA in the liver is associated with elevated mortality. Using publicly available single-cell sequencing datasets, we determined that Kupffer cells and monocytes are the main sources of this TNFα production. Further analysis revealed that TNFα signaling led to the upregulation of pro-inflammatory genes that are associated with an unfavorable outcome. Moreover, high levels of TNFA in the liver were associated with lower levels of interferon alpha and interferon beta. Thus, TNFα signaling in the infected SARS-CoV-2 liver correlates with reduced interferon levels and overall survival time

Intestinal IL-1β Plays a Role in Protecting against SARS-CoV-2 Infection

The intestine is constantly balancing the maintenance of a homeostatic microbiome and the protection of the host against pathogens such as viruses. Many cytokines mediate protective inflammatory responses in the intestine, among them IL-1β. IL-1β is a proinflammatory cytokine typically activated upon specific danger signals sensed by the inflammasome. SARS-CoV-2 is capable of infecting multiple organs, including the intestinal tract. Severe cases of COVID-19 were shown to be associated with a dysregulated immune response, and blocking of proinflammatory pathways was demonstrated to improve patient survival. Indeed, anakinra, an Ab against the receptor of IL-1β, has recently been approved to treat patients with severe COVID-19. However, the role of IL-1β during intestinal SARS-CoV-2 infection has not yet been investigated. Here, we analyzed postmortem intestinal and blood samples from patients who died of COVID-19. We demonstrated that high levels of intestinal IL-1β were associated with longer survival time and lower intestinal SARS-CoV-2 RNA loads. Concurrently, type I IFN expression positively correlated with IL-1β levels in the intestine. Using human intestinal organoids, we showed that autocrine IL-1β sustains RNA expression of IFN type I by the intestinal epithelial layer. These results outline a previously unrecognized key role of intestinal IL-1β during SARS-CoV-2 infection

Search for dark matter produced in association with bottom or top quarks in √s = 13 TeV pp collisions with the ATLAS detector

A search for weakly interacting massive particle dark matter produced in association with bottom or top quarks is presented. Final states containing third-generation quarks and miss- ing transverse momentum are considered. The analysis uses 36.1 fb−1 of proton–proton collision data recorded by the ATLAS experiment at √s = 13 TeV in 2015 and 2016. No significant excess of events above the estimated backgrounds is observed. The results are in- terpreted in the framework of simplified models of spin-0 dark-matter mediators. For colour- neutral spin-0 mediators produced in association with top quarks and decaying into a pair of dark-matter particles, mediator masses below 50 GeV are excluded assuming a dark-matter candidate mass of 1 GeV and unitary couplings. For scalar and pseudoscalar mediators produced in association with bottom quarks, the search sets limits on the production cross- section of 300 times the predicted rate for mediators with masses between 10 and 50 GeV and assuming a dark-matter mass of 1 GeV and unitary coupling. Constraints on colour- charged scalar simplified models are also presented. Assuming a dark-matter particle mass of 35 GeV, mediator particles with mass below 1.1 TeV are excluded for couplings yielding a dark-matter relic density consistent with measurements

Der Einfluss des Geschlechtsrollen-Selbstkonzepts und der Einstellung gegenüber Geschlechtsrollen zu Schulbeginn auf das Interesse an feminin und maskulin konnotierten Schulfächern

Bereits in der ersten Grundschulklasse bekunden Mädchen ein stärkeres Interesse am Lesen als Jungen, die ihrerseits vergleichsweise mehr Interesse an der Mathematik angeben. In einer Stichprobe von 65 Jungen und 70 Mädchen wurde längsschnittlich geprüft, inwieweit die Geschlechtstypisierung in schulischen Interessen auf das Ausmaß zurückgeführt werden kann, in dem das Geschlechtsrollen-Selbstkonzept und die Einstellungen gegenüber Geschlechtsrollen (traditionell vs. egalitär) des Kindes in Übereinstimmung mit Geschlechtsstereotypen ausgeprägt sind. Erwartungsgemäß wiesen die Kinder bereits in der ersten Schulklasse geschlechtstypisierte Selbstkonzepte auf: Jungen schrieben sich mehr maskulin typisierte Merkmale zu als Mädchen, die ihrerseits mehr feminin-typisierte Merkmale für selbstbeschreibend hielten. Mädchen waren egalitärer gegenüber Geschlechtsrollen eingestellt als Jungen. Die Geschlechtsrollen-Selbstkonzepte beeinflussten moderiert durch die Einstellungen gegenüber Geschlechtsrollen das Interesse am Lesen und der Mathematik in der zweiten Grundschulklasse. Das Zusammenspiel zwischen kognitiver Entwicklung und geschlechtstypisierten Sozialisationseinflüssen wird diskutiert