Novel Stereoselective Intramolecular Processes for the Generation of New Molecular Entities

La Química Orgánica, además de constituir una fuente inagotable de fascinación académica por su capacidad de generar un número virtualmente infinito de nuevas estructuras moleculares, ha proporcionado una poderosa herramienta, el cribado de librerías de moléculas orgánicas, en el ámbito de la química biológica/médica y el descubrimiento de fármacos que se ha convertido en el caballo de batalla en la identificación de nuevas dianas terapéuticas y sus correspondientes moduladores y potenciales fármacos, con un impacto directo sobre la salud humana. La principal problemática de estas librerías es el aspecto de la diversidad estructural, ya que la probabilidad de dar con un fármaco candidato es mayor cuanto mayor sea la variabilidad de los núcleos estructurales (en inglés, scaffold, literalmente “andamio”), puesto que a día de hoy la posibilidad real de diseñar de forma racional un fármaco es una quimera, más aún teniendo en cuenta que normalmente se desconoce la diana terapéutica. De hecho, éste es el motivo del fracaso del Cribado de Alto Rendimiento (High-Throughput Screening), una metodología muy popular en los años 90 en la industria farmacéutica basada en la química combinatoria. En aproximaciones posteriores como la Síntesis Orientada a la Diversidad (DOS, Schreiber) o la Síntesis Orientada a la Biología (BIOS, Waldmann), se trató de generar librerías con una mayor diversidad (y complejidad) molecular. La presente tesis doctoral, dentro de los límites de tiempo y recursos que implican el trabajo de 4 años de un estudiante de doctorado, aborda esta problemática, si bien de un modo secundario ya que la prioridad es el estudio de las reacciones que se especificarán más abajo y de su alcance, cuyo hilo conductor es el carácter intramolecular de las mismas. Sin embargo, se espera que este trabajo al menos deje constancia del potencial de las reacciones intramoleculares en la generación de diversidad y complejidad estructural molecular en forma de nuevas entidades moleculares (NME). Como el lector se percatará rápidamente, las reacciones estudiadas pueden dividirse en dos grandes bloques temáticos: reacciones de cicloadición 1,3-dipolar intramolecular con sustratos fluorados (Capítulos 1 y 2) y reacciones tándem intramoleculares organocatalizadas (Capítulo 3). En todos los casos, estas reacciones intramoleculares son capaces de generar productos de relativa complejidad, puesto que se trata siempre de policiclos con uno o varios estereocentros. En atención a la estructura de los capítulos, cada uno se abre con una breve introducción que cubre los aspectos generales relativos al tipo de reacción o sustratos/productos estudiados así como los antecedentes bibliográficos más relevantes y directos del presente trabajo. Sigue la presentación y discusión de los resultados experimentales y finalmente se aporta la caracterización de todos los compuestos nuevos en la sección experimental. Adicionalmente, en los Capítulos 1 y 2, se añade una sección especial dedicada a la presentación y análisis de los estudios computacionales realizados para las correspondientes reacciones, que permiten estudiar desde un punto de vista teórico los resultados obtenidos experimentalmente. Capítulo 1: Cicloadición 1,3-dipolar intramolecular de nitronas de α-trifluorometil estirenos Las cicloadiciones 1,3-dipolares constituyen una herramienta sintética sin parangón en la preparación de heterociclos de 5 miembros que ha encontrado aplicación en diversas subdisciplinas de la Química Orgánica, como son la síntesis de productos naturales, la química biológica o la ciencia de los materiales. La reacción implica a un 1,3-dipolo (una molécula en la que 3 átomos comparten 4 electrones de tipo π) y un dipolarófilo, generalmente un alqueno o alquino. El mecanismo ampliamente aceptado es de tipo Hückel (4π+2π), concertado y asincrónico. El carácter concertado de la reacción se traduce en su estereoespecificidad, que supone la retención de configuración de los sustituyentes del dipolarófilo. Además, se pueden imaginar dos regioisómeros según la aproximación de dipolo y dipolarófilo y dos diastereoisómeros de cada uno de ellos según la disposición de los sustituyentes del dipolarófilo con respecto al dipolo (productos exo y endo, empleando la nomenclatura de las reacciones Diels-Alder). Por su fácil preparación (frecuentemente por condensación de un compuesto carbonílico con una hidroxilamina) y su relativa estabilidad, las nitronas son los dipolos más ampliamente empleados. Su reacción con alquenos da lugar a isoxazolidinas que son interesantes intermedios de síntesis de 1,3-aminoalcoholes, a su vez precursores de β-aminoácidos y β-lactamas. Debido al factor entrópico, en la cicloadición intramolecular de nitronas se minimizan los problemas de regio- y diastereoselectividad que sí pueden estar presentes en las correspondientes reacciones intermoleculares. Sus energías de activación más bajas permiten trabajar a temperaturas menores o emplear dipolarófilos menos reactivos, como olefinas no activadas, al tiempo que la menor libertad conformacional resulta en un aumento de la estereoselectividad del proceso. Se trata de una reacción muy interesante para la preparación de isoxazolidinas con hasta tres estereocentros con una elevada selectividad. En el caso más frecuente de este tipo de reacciones, la nitrona y el alqueno están unidos por una cadena que termina en el carbono azometínico de la nitrona, y se pueden plantear dos regioisómeros: uno con los anillos fusionados y el otro con un puente. A su vez son posibles dos aproximaciones, exo y endo, aunque habitualmente se suele obtener un único o un número limitado de isómeros como consecuencia de las restricciones estéricas. A modo de ilustración del potencial de las reacciones de cicloadición intramolecular de nitronas, se incluyen en la introducción de este capítulo una serie de ejemplos seleccionados desde las primeras reacciones en los años 60 hasta la actualidad. Muy frecuentemente, se trata de reacciones asimétricas, puesto que los precursores de nitronas empleados son quirales no racémicos, generalmente derivados de aminoácidos y azúcares. Además, en la literatura pueden encontrarse muchos ejemplos de reacciones intermoleculares de nitronas por catálisis enantioselectiva, tanto en la variante metálica como en la organocatalítica. Sin embargo, la versión intramolecular aún supone un desafío puesto que las condiciones en las que se ha de generar la nitrona in situ suelen ser incompatibles con los catalizadores asimétricos más habituales para estas transformaciones, lo cual resulta en productos racémicos y/o en el envenenamiento del catalizador. Una estrategia que permite sortear este problema consiste en la funcionalización organocatalítica del precursor de la nitrona seguido de la reacción de cicloadición intramolecular en una segunda operación. La α-funcionalización de aldehídos con aceptores de Michael, el caso más frecuente con diferencia, emplea la catálisis enamínica con aminas secundarias quirales del tipo Jørgensen-Hayashi o MacMillan. Los precedentes bibliográficos más directos en este sentido se recogen de forma exhaustiva en la introducción de este primer capítulo. Los Capítulos 1 y 2 se inscriben en el marco de la síntesis de compuestos organofluorados, cuyas posibilidades sobre todo en ciencias de la vida (química médica y agroquímica) han sido ampliamente explotadas en las últimas décadas. El efecto de la sustitución hidrógeno/flúor sobre las propiedades físico-químicas y biológicas de las moléculas orgánicas es un fenómeno bien estudiado que se atribuye principalmente a la elevada electronegatividad, pequeño tamaño y escasa polarizabilidad del átomo de flúor así como a la elevada energía del enlace C-F. Estas características confieren a los fármacos fluorados una mayor estabilidad metabólica y potencia. Además su mayor lipofilia se traduce en una mayor biodisponibilidad para la clase de dianas terapéuticas tratadas. El interés por los compuestos orgánicos fluorados llevó al desarrollo de distintas metodologías basadas, por un lado, en los agentes de fluoración (y trifluorometilación) y, por otro lado, en el uso de sintones o building blocks fluorados. A este último caso se ha de asociar la presente tesis doctoral, y se trata del uso y transformación de sustratos de partida fluorados de bajo peso molecular y fácil disponibilidad, muy frecuentemente en condiciones de reacción concretas y muchas veces distintas de las que serían válidas para los correspondientes compuestos no fluorados. Entre todos los grupos fluorados, el grupo trifluorometilo (CF3) reviste una particular importancia debido a su amplia incidencia en los principios activos y pesticidas fluorados. Además, el desarrollo de metodologías sintéticas que permiten la creación de estereocentros que soportan un grupo trifluorometilo es aún hoy un reto en síntesis orgánica. En este contexto, las reacciones de cicloadición 1,3-dipolar intramolecular con sustratos fluorados han sido escasamente exploradas (en la introducción se detallan todos los antecedentes directos), pese a que los productos accesibles a través de ellas son de alto interés. Así, la correspondiente reacción con nitronas daría lugar a isoxazolidinas fluoradas, precursores de los correspondientes 1,3-amino alcoholes y β-aminoácidos fluorados. Parte A: Papel del grupo trifluorometilo en la regioselectividad de las reacciones de cicloadición intramolecular de nitronas En esta primera parte, el objetivo es el estudio de la reactividad de α-trifluorometilestirenos como nuevos dipolarófilos en reacciones de cicloadición intramolecular de nitronas, con un especial énfasis en el papel que juega el grupo trifluorometilo en la distribución de regioisómeros de la reacción. Para ello se combinan un estudio experimental con cálculos computacionales complementarios. El primer paso consiste en la preparación de los correspondientes sustratos de partida, lo cual requiere la instalación de un grupo α-trifluoropropenilo en un anillo aromático sustituido en posición orto con una cadena que soporta un aldehído en posición remota. La metodología empleada ya había sido desarrollada en nuestro grupo de investigación con anterioridad para sustratos similares. Con esto sustratos de partida (de baja estabilidad y que han de ser tratados rápidamente con la correspondiente N-alquilhidroxilamina en la siguiente etapa) se procede a la optimización de las condiciones de la reacción de cicloadición, siendo las más adecuadas en términos de rendimiento y distribución de regioisómeros el calentamiento en tolueno por radiación de microondas. El estudio del alcance de la reacción revela que el regioisómero fusionado es el producto que se forma preferentemente en la reacción. Es más, cuando los sustituyentes en el anillo aromático del precursor de la nitrona son grupos dadores, se obtiene de forma exclusiva. En general, los rendimientos globales, suma de los dos regioisómeros, son de moderados a buenos. Llegado este punto, se estudia el papel del grupo trifluorometilo en la regioselectividad. En primer lugar se sintetizan dos derivados no fluorados y se someten a las mismas condiciones de cicloadición anteriores. El resultado es la obtención exclusiva de los correspondientes regioisómeros puenteados. Por tanto, es evidente que el flúor es capaz de invertir la tendencia de la regioselectividad, de forma completa incluso con sustituyentes electrón-dadores. Un estudio computacional por DFT, llevado a cabo en nuestro grupo de investigación, confirma las tendencias observadas. En la distribución de regioisómeros operan distintos factores estereoelectrónicos que se oponen entre sí. Así, el grupo trifluorometilo favorece la formación del producto fusionado por factores estéricos, aunque electrónicamente lo contrario (la formación del regioisómero puenteado) esté más favorecido. Además, la presencia de grupos dadores en el anillo aromático favorece también desde el punto de vista electrónico la obtención del regioisómero fusionado. Finalmente, una selección de isoxazolidinas fusionadas y puenteadas se abrieron en condiciones reductoras para dar lugar a los correspondientes 1,3-amino alcoholes fluorados. Parte B: Síntesis organocatalítica enantioselectiva de derivados de tetralina fluorados mediante una secuencia reacción (hetero-)Michael/cicloadición intramolecular de nitronas El siguiente paso en el desarrollo de esta metodología es el estudio de una versión enantioselectiva de la misma que permita obtener derivados fluorados de tetralina (1,2,3,4-tetrahidronaftaleno) enantioméricamente puros. La estrategia más evidente y que requiere la menor modificación de los sustratos de la Parte A es el uso de una hidroxilamina quiral en el paso de cicloadición. Sin embargo, esta aproximación diastereoselectiva empleando hidroxilaminas con un estereocentro definido (comercialmente accesibles o preparadas en el laboratorio) da lugar a una baja relación diastereomérica en el caso de los sustratos diseñados en el apartado anterior. La siguiente estrategia que se intenta es la α-alquilación de los mismos sustratos mediante aminas secundarias quirales del tipo Jørgensen-Hayashi. El problema en este caso es encontrar un agente de alquilación adecuado, con la reactividad suficiente y que asegure altos niveles de diastereo- y enantioselectividad en los productos finales. Como esta estrategia no da frutos, se opta por una tercera que exige en este caso la modificación de los sustratos de partida, pero que en sí misma representa una novedad en la literatura sobre estas secuencias sintéticas que combinan organocatálisis y cicloadiciones 1,3-dipolares. De forma análoga a la Parte A, se preparan los cinamaldehídos fluorados necesarios para esta aproximación, en la que una reacción de Michael precede a la ciclación por cicloadición intramolecular de nitronas. La optimización de la reacción requiere un cribado previo de nucleófilos para la misma. La orto-sustitución con el grupo α-trifluoropropenilo, un grupo muy voluminoso estéricamente, bloquea el ataque de los nucleófilos a la posición β de los enales, por lo que encontrar el nucleófilo adecuado requiere un trabajo extenso. Afortunadamente se encuentra que el nitrometano, una molécula de tamaño relativamente pequeño, es un nucleófilo adecuado para esta transformación. Ajustando las condiciones de reacción para la primera etapa organocatalítica, en particular la identidad del catalizador y la temperatura, y aprovechando las condiciones de reacción desarrolladas en la Parte A para la cicloadición intramolecular, se optimiza la secuencia sintética que, a continuación, se aplica a todos los sustratos de partida preparados. De esta forma, se obtiene una primera familia de tetralinas fluoradas con rendimientos moderados (pero en dos etapas de reacción) y excelentes enantioselectividades en general. Además se ha de mencionar que, respecto a la Parte A, en este caso se obtiene un único regioisómero (el fusionado), aunque en forma de dos diastereoisómeros con relaciones diastereoisoméricas de bajas a moderadas siendo ambos diastereoisómeros separables por columna cromatográfica. El segundo nucleófilo que se encuentra para esta transformación es una hidroxilamina que, en la primera etapa de la secuencia sintética, da lugar a una reacción tándem aza-Michael/formación de hemiacetal que es la razón del éxito de este nucleófilo. De nuevo, se ajustan las condiciones de reacción (catalizador, disolvente, temperatura) y se aplican a los mismos sustratos de partida anteriores, de forma que se obtiene una segunda familia de tetralinas fluoradas con rendimientos moderados, altas enantioselectividades y moderadas diastereoselectividades. Curiosamente, al observar la estructura de rayos X de un cristal de un representante de cada familia de derivados, se observa que el diastereoisómero mayoritario tiene una configuración absoluta opuesta. De nuevo, se lleva a cabo un estudio computacional complementario (DFT), aunque esta vez en colaboración con el profesor Pedro Merino de la Universidad de Zaragoza. Se calculan las energías para las distintas aproximaciones posibles entre nitrona y dipolarófilo para las dos familias de tetralinas fluoradas. La conclusión es que la inversión de la selectividad facial que da lugar al diastereoisómero opuesto en cada familia se debe a la interacción no covalente entre el N-hidroxilo y el protón azometínico de la nitrona en la segunda familia de tetralinas. Finalmente, una selección de cicloaductos de cada familia se someten a condiciones de hidrogenación para obtener los correspondientes diamino alcoholes fluorados. Capítulo 2: Síntesis asimétrica de derivados policíclicos de 3-fluoroalquilprolinas mediante cicloadición intramolecular de iluros de azometino El segundo capítulo de la presente tesis doctoral se centra en el desarrollo de una nueva metodología basada en reacciones de cicloadición 1,3-dipolar intramolecular de nuevo con dipolarófilos fluorados, pero en este caso con iluros de azometino como dipolos. Se trata del segundo tipo de dipolo más empleado en síntesis orgánica y su uso se ha establecido como una estrategia sintética muy útil para la construcción de pirrolidinas, pirrolinas y pirroles. Si el dipolarófilo es un alqueno, se pueden formar pirrolidinas con un máximo de cuatro estereocentros. Las pirrolidinas, aisladas o fusionadas, son estructuras presentes en un gran número de compuestos biológicamente activos, particularmente en alcaloides. De entre todos los métodos de generación de iluros de azometino destaca la condensación de aldehídos con α-amino ácidos o ésteres. (En el primer caso, el iluro de azometino se forma por descarboxilación.) Esta estrategia se conoce de forma general como la ruta del iminio. En cuanto a la cicloadición intramolecular de iluros de azometino, se pueden dar dos casos respecto a la forma en que dipolo y dipolarófilo se unen. O bien la cadena espaciadora está unida al carbono azometínico del iluro (en cuyo caso se pueden formar un regioisómero fusionado y otro puenteado, mucho menos frecuente) o lo está al nitrógeno del dipolo (con lo que los dos posibles regioisómeros son puenteados). Como consecuencia de la restricción conformacional impuesta por el carácter intramolecular de la reacción, se suelen obtener altos niveles de regio- y diastereoselectividad. Como en el Capítulo 1, en la introducción del presente capítulo se incluye sólo una selección de ejemplos representativos de esta metodología, ya que se trata de una herramienta ya muy establecida en el repertorio de la síntesis orgánica y la literatura es muy extensa. La versión asimétrica de esta clase de reacciones suele ir asociada al uso de auxiliares o sustratos de partida quirales. Si bien la cicloadición 1,3-dipolar de iluros de azometino ha sido ampliamente desarrollada de forma catalítica enantioselectiva en su versión intermolecular, sólo se conocen tres ejemplos de este tipo en la literatura de la versión intramolecular. Observando detalladamente la estructura de los sustratos de partida empleados en las reacciones catalíticas mencionadas, se observa que los dipolarófilos implicados son olefinas activadas (acrilatos, enonas, nitroalquenos, etc.). Por su parte, aquellas reacciones que hacen uso de sustratos o auxiliares quirales requieren condiciones de reacción más vigorosas, pero admiten la participación de dipolarófilos menos reactivos, como es el caso de los trifluorometil alquenos que se emplean en este capítulo. El empleo de morfolinonas derivadas de glicina y un 1,2-amino alcohol quiral permite acceder de forma efectiva a estructuras que contengan una pirrolidina con varios estereocentros. Generalmente mediante una segunda etapa de hidrogenación, el auxiliar quiral (o más bien “plantilla”, ya que solamente se recupera una parte del precursor del iluro de azometino) puede eliminarse del cicloaducto. Además de las consideraciones del Capítulo 1 en cuanto a química de compuestos organofluorados, hay que destacar en el contexto del capítulo 2 la importancia de los aminoácidos fluorados en química médica. La presencia de flúor es esencial en muchos fármacos basados en péptidos y en modificación de proteínas, puesto que modulan extraordinariamente su lipofilia, estabilidad metabólica y conformación. Se ha estudiado en profundidad como la sustitución hidrógeno-flúor afecta a la estructura secundaria y al plegamiento de proteínas o a las interacciones entre éstas. Por su parte, los derivados fluorados de prolina se han empleado para estudiar la estrutura de péptidos y proteínas, su dinámica y las interacciones entre péptidos y receptores. De entre los 20 aminoácidos naturales, la prolina es un caso particular puesto que es el único aminoácido cíclico y aporta rigidez conformacional a los péptidos y proteínas que la contienen. La sustitución con flúor en el anillo de prolina permite modular esta rigidez y proporciona una alternativa técnica adicional (la resonancia magnética nuclear de flúor 19) para el estudio de péptidos y proteínas. Todo ello justifica el interés por disponer de metodologías sintéticas que permitan acceder a derivados fluorados de prolina. Si en el Capítulo 1 los antecedentes de cicloadición intramolecular de nitronas en sustratos fluorados eran escasos, en el caso de los iluros de azometino sólo se conoce un caso de un dipolarófilo fluorado en este tipo de reacciones, y se trata de una síntesis racémica. La exploración de nuevos dipolarófilos fluorados en esta clase de reacciones, haciendo uso de precursores de iluros de azometino quirales, es justamente el objetivo de este capítulo. El primer paso en este trabajo consiste en el diseño y síntesis de los sustratos de partida. El esqueleto de salicilaldehído se elige

Intramolecular Cycloaddition Azomethine Ylides and α-(Trifluoromethyl)styrenes as Dipolarophiles

The synthesis of polycyclic fluorinated tertiary amines has been accomplished by means of an intramolecular azomethine ylide cycloaddition with fluorinated dipolarophiles. Thus, tri- and tetracyclic fused pyrrolidines bearing a quaternary trifluoromethyl group were obtained in moderated yields in a stereoselective manner. This is one of the few examples reported in the literature of intramolecular 1,3-dipolar cycloaddition of azomethine ylides with fluorinated dipolarophiles. Initial attempts of the asymmetric version of the process have been performed, but low levels of diastereoselectivity were achieved

Organocatalytic enantioselective synthesis of trifluoromethyl-containing tetralin derivatives by sequential (hetero)Michael reaction–intramolecular nitrone cycloaddition

The enantioselective synthesis of tetralin derivatives bearing a trifluoromethylated all‐carbon quaternary stereocenter has been accomplished through a synthetic sequence comprising an organocatalytic β‐functionalization of ortho‐1‐trifluoromethylvinyl‐(hetero)aromatic conjugated aldehydes followed by the intramolecular nitrone 1,3‐cycloaddition reaction (INCR). Both nitromethane and N‐Cbz‐hydroxylamine were employed as nucleophiles in the initial organocatalytic conjugate addition step, which provided the chiral information required for the subsequent diastereoselective INCR. Although diastereoselectivity was moderate, good yields and enantioselectivities were, in general, obtained. Interestingly, an inversion of the selectivity in the intramolecular cycloaddition step was observed when either nitromethane or N‐Cbz‐hydroxylamine was employed. This outcome was studied by means of theoretical calculations, which were in agreement with the experimental results. In addition, the ring opening of the isoxazolidine moiety furnished the corresponding fluorinated diamino alcohols in a very efficient manner.We gratefully thank the Spanish Ministerio de Economía y Competitividad (CTQ-2013-43310-P to S.F. and C.P. and FEDER-CTQ2016-76155-R to P.M. and T.T.), the Generalitat Valenciana (GV/PrometeoII/2014/073) and the Gobierno de Aragon (Grupos Consolidados E-10). F.R.-A. thanks the Spanish Ministerio de Educación, Cultura y Deporte for a predoctoral fellowship (FPU14/03520).Peer reviewe

Seven-membered rings

The review covers work published in the calendar year 2019. Novel reaction chemistry and new ring synthetic methods for seven-membered heterocycles including azepines, benzoazepines, oxepines, thiepines, diazepines, benzodiazepines, dioxepines, dithiepines, are reviewed