Inflammation and Atherosclerosis: State of the Art in 2004-2005

peer reviewedInflammation plays a pivotal role in atherosclerosis; being present in all steps of the pathology, from initiation to the progression of the lesions to the development of vulnerable plaques and clinical destabilisation. Therefore, systemic markers of inflammation have emerged to predict future cardiovascular events in patients initially admitted for unstable syndromes, but also in healthy subjects. These markers can identify high risk patients and they are used to adapt ideal treatment to the patient's profile. The implication of the inflammation process in the treatment strategies is described in the last part of the article

Prognostic implications of inflamatory markers in percutaneous coronary interventions

Introduction : L’inflammation intervient à tous les stades dans la pathogénie de l'athérosclérose. Initialement, la maladie est caractérisée par une dysfonction endothéliale favorisée par les facteurs de risque cardiovasculaires classiques, des forces hémodynamiques anormales, et des substances vasoactives. A la faveur de cette dysfonction, des processus inflammatoires participent à la formation de la plaque d’athérosclérose (1).Les lipoprotéines de basse densité pénètrent dans l'intima artérielle et subissent des modifications chimiques oxydatives responsables de réactions inflammatoires secondaires via la transcription nucléaire du facteur &#61547;B. Des monocytes circulants activés adhèrent ensuite à la surface endothéliale, la traversent et se différencient en macrophages (activation via l'expression de molécules d'adhésion à la surface endothéliale : VCAM-1 et ICAM-1, qui lient des ligands de la famille des intégrines présents sur la membrane des leucocytes ; sélectines E et P). Cette migration subendothéliale est favorisée par la présence de chémoattractants. Les macrophages se transforment en cellules spumeuses en phagocytant les LDL oxydées via des récepteurs « scavengers ». Les lipides d'abord intracellulaires vont devenir extracellulaires et se regrouper pour former un amas appelé le cœur lipidique. Des lymphocytes T activés sont aussi présents et interagissent avec les macrophages, entretenant une réaction inflammatoire chronique qui favorise la croissance de la plaque. La plaque adulte est composée d'une chape fibro-musculaire (cellules musculaires lisses, protéines de matrice extracellulaire) séparant le coeur lipidique de la lumière artérielle. Au début, la croissance de la plaque n’implique pas obligatoirement une réduction de la lumière, l’augmentation du volume de la plaque dans la paroi étant compensée par une majoration de la taille du vaisseau (remodelage positif). Des cytokines pro-inflammatoires (TNF-&#61537;, interleukines 1, ...) induisent l'expression de métalloprotéinases par les cellules de la plaque ce qui conduit à sa fragilisation. D’autres cytokines ont des propriétés anti-inflammatoires et l'activité des métalloprotéinases peut être neutralisée par des inhibiteurs spécifiques naturels (TIMP-1, TIMP-2). La stabilité de la plaque résulte donc d’équilibres complexes encore imparfaitement compris. La rupture de la plaque est le point de départ de l'évolution thrombotique dont l'importance est variable mais il est vraisemblable que certaines érosions ou ruptures n'entraînent pas de thrombose, favorisant par contre la croissance de la plaque.Activation inflammatoire induite par l'angioplastie dans les syndromes coronariens stables et instables, influence des dommages myocardiques :La CRP ultrasensible (CRPus) possède un pouvoir prédictif de complications chez les patients atteints d'infarctus aigu du myocarde, d'angor stable ou instable. L'origine de cette inflammation est incertaine : réaction inflammatoire au sein même de la plaque ? embolisation a partir d'une plaque friable avec nécrose infra-clinique ? Nous avons donc étudié l'influence pronostique des marqueurs inflammatoires mesurés avant et après l'angioplastie (ACP) et leur relation avec les marqueurs spécifiques de dommage myocardique (troponines).200 patients (39 à 85 ans) traités par ACP avec ou sans stent entre 01/97 et 05/99 furent étudiés et suivis afin de dépister la survenue de complications. 20% des patients présentaient avant l’ACP une CRP us > à 6 mg/l. Après ACP, les taux de CRP us > à 6 mg/l et à 12 mg/l étaient respectivement de 40,8 % et 26,4%. Avant l’ACP, tous les patients présentaient une valeur de troponine I normale alors qu'après l’ACP, 10,6 % avaient une troponine I > à 5µg/l. Durant le suivi moyen de 38 mois, nous avons recensé 52 événements cardiovasculaires majeurs : 9 décès, 12 infarctus, 5 pontages aorto-coronaire, 26 resténoses, 13 ACP sur une autre lésion que celle traitée initialement. En analyse multivariée, étaient prédictifs de complication : la troponine I après ACP, la CRP us après ACP, les antécédents d'hypertension artérielle et d’ACP préalable (p5µg/l (p à 3 mg/l et une élévation de troponine T >0,01µg/l. Durant le suivi, 38 patients ont présenté une complication cardiovasculaire (3 décès, 6 infarctus, 6 pontages, 12 ACP sur une autre lésion que celle traitée initialement, 11 resténoses). On notait un taux supérieur d'événements chez les patients présentant une &#61508; CRP > à 3 mg/l à la fois à un an de suivi (18 vs 2,2 %; p à 0,01µg/l et une &#61508; CRP > à 3 mg/l (p = 0, 004, p = 0,013 et p = 0,004 respectivement).L'élévation de CRP us > 3 mg/l après ACP présentait une valeur prédictive d'événements cardiovasculaires supérieure à celle de la CRP us, considérée isolément avant ou après ACP. Donc, bien que le niveau inflammatoire basal soit important, l’indice prédictif de complication le plus puissant est l'augmentation de ce marqueur induit par l’angioplastie. Une élévation importante de CRP ultrasensible après ACP chez certains patients pourrait refléter l'hyperréactivité de leur système inflammatoire aux agressions vasculaires. Une telle hyperréactivité pourrait être un marqueur de progression de l'athérosclérose et/ou d'instabilité clinique future (3).Activation neutrophilique dans les syndromes coronariens instablesNous avons évalué l'existence d’une activation des polynucléaires secondaires à une angioplastie avec pose simultanée d’une endoprothèse (stenting direct) au niveau d'une lésion responsable d'un syndrome coronarien instable. Nous avons aussi mesuré, la libération de cytokines associée. L'activation des polynucléaires a été évaluée par la mesure des taux de myéloperoxydase (MPO), de lactoferrine (LCF) et d'élastase.Vingt patients en angor instable furent étudiés (19 hommes; âge moyen : 53,9 ± 12,1 ans). Ils furent séparés en 2 groupes : groupe A : 15 patients traités par stenting direct de la lésion responsable ; groupe B : 5 patients n'ayant pas subi de revascularisation. Des prélèvements biologiques étaient réalisés chez les patients après l'insertion de l'introducteur fémoral (T0), 30’’après l’ACP ou après la procédure diagnostique (T1), puis 30 minutes, 3, 6, 12 et 24 heures après (T2 à T6). Les deux groupes étaient comparables du point de vue clinique et angiographique. Dans le groupe contrôle, aucune variation ne fut observée pour les dosages de MPO et de LCF. Dans le groupe A, une augmentation plasmatique du niveau de MPO fut observée immédiatement après l'angioplastie (p = 0,0009 à T1 vs T0; p < 0,0001 à T2 vs T0; p = 0,008 pour T3 vs T0). Pour la LCF, l'élévation était similaire (p = 0,004 pour T1 vs T0 et pour T2 vs T0). Des différences significatives furent observées à T1, T2 et T3 entre les groupes A et B pour la MPO (p = 0,015; p = 0,005; p = 0,042 respectivement) et pour la LCF (p = 0,0001; p = 0,0005; p = 0,003 respectivement). Le test ANOVA démontrait une valeur de p < à 0,0001 pour la MPO et la LCF dans le groupe A. Pour l'élastase et le TNF-&#61537;, nous n'avons pas observé de différence significative au sein des groupes et entre les groupes. Nous avons observé une élévation plasmatique de l'IL-6 dans les 2 groupes (test ANOVA : p= 0,0065 pour le groupe B et p< 0,0001 pour le groupe A).Pour la première fois, nous rapportons une élévation rapide et intense d'enzymes neutrophiliques spécifiques (MPO et LCF) après pose d’un stent coronarien (4). Cette libération pourrait en partie être responsable de la libération secondaire de cytokines (IL-6, IL-12, IL-8, CRP us). Il reste à déterminer si ces phénomènes peuvent influencer le pronostic clinique ou représenter une cible thérapeutique. Activation neutrophilique dans les syndromes coronariens stables; comparaison avec les tableaux cliniques instablesL'activation des polynucléaires neutrophiles est donc impliquée dans la physiopathologie des syndromes coronariens instables et est aussi observée après ACP. Les leucocytes activés relâchent de la MPO, un agent oxydant puissant dont l'activité entraîne la production de dérivés d'oxygène réactif. Cette enzyme est augmentée chez les patients présentant un syndrome coronarien aigu, plus particulièrement chez ceux qui vont présenter une évolution clinique défavorable. Actuellement, on ignore si la MPO intervient dans la rupture de plaque ou contribue directement aux lésions tissulaires. Elle favorise l'athérogenèse via la production de molécules pro-athérogènes (dérivés oxydés de l'oxyde nitrique par exemple) et en utilisant comme substrat l'oxyde nitrique qui lui est athéroprotecteur. Nous avons comparé l'expression des cytokines inflammatoires et l'activation leucocytaire induites par un direct stenting chez des patients en angor stable par rapport aux instables. Quinze patients (groupe A) en angor instable furent comparés à 11 patients (groupe B) en angor stable. Tous présentaient une seule lésion sévère cible, traitable par l’angioplastie et pose simultanée d’un stent. Les échantillons sanguins furent prélevés comme décrit dans l’étude précédente. A l'exception d'un âge moyen supérieur dans le groupe B, tous les paramètres cliniques et biologiques étaient similaires dans les deux groupes. Dans le groupe A, une augmentation du niveau plasmatique de MPO fut observée immédiatement après la pose du stent avec une élévation parallèle de la LCF. Dans le groupe B, nous avons également observé une élévation de MPO et de LCF après l'intervention qui était néanmoins inférieure que dans le groupe A (ANOVA test : p < 0,001 à la fois pour la MPO et la LCF dans les deux groupes). Pour l'élastase, aucune différence significative ne fut observée entre les groupes. Les niveaux plasmatiques d'IL-8 et d’IL-12 ne furent pas significativement affectés dans chacun des groupes mais leurs valeurs moyennes étaient supérieures chez les patients stables, bien que restant dans les limites de la normale (< 30pg/ml chez les patients normaux; n = 34). Nous avons également observé une élévation significative de l’IL-6, 12 heures après l'intervention dans les 2 groupes. Le pic sérique de ces cytokines survenait néanmoins plus tard par rapport à la libération aiguë de MPO et de LCF. Cette observation souligne l'importante activation des neutrophiles après pose de stent, démontrant que la rupture mécanique d'une plaque d'athérosclérose par un stent, est rapidement suivie d'une libération d’enzymes spécifiques. L’activation des polynucléaires neutrophiles est plus intense dans les syndromes coronariens aigus que dans les situations cliniques stables. Donc, parallèlement aux modifications des taux de MPO trans-cardiaque observées dans l'angor instable (reflétant l'inflammation généralisée de l'arbre coronaire), nous rapportons pour la première fois que le stenting coronarien a un effet direct sur l’élévation de la MPO.(5) Conclusions : Nos travaux montre que :1)L’angioplastie coronaire est associée à une élévation des paramètres inflammatoires systémiques, l’importance de ces manifestations inflammatoires possédant une signification pronostique.2)Le niveau basal et l’incrément secondaire des paramètres inflammatoires sont hautement prédictifs des évènements cardio-vasculaires futurs suggérant que la réactivité individuelle est déterminante.3)Les neutrophiles par leurs enzymes spécifiques interviennent précocement dans la cascade inflammatoire induite.4)L’intensité de la réponse est différente en fonction de la présentation clinique (Hyper-réactivité diffuse? Composition de la plaque?).Une meilleure compréhension de la pathogénie de l’insuffisance coronarienne devrait permettre une meilleure stratification du risque impliquant une prise en charge thérapeutique maximalisée et le développement de stratégies thérapeutiques alternatives plus efficaces tant en prévention primaire que secondaire.Références :1.Gach O, Piérard L, Legrand V. Inflammation and atherosclerosis. State of the Art in 2004-2005. Rev Med Liège 2005; 60: 235-241.2.Gach O, Louis O, Martinez C, Legrand V. Impact of markers of myocardial damage and inflammation after PCI on late outcome. Heart 2002; 87.3.Gach O, Legrand V, Biessaux Y, Chapelle JP, Vanbelle S, Pierard L. Long term prognostic significance of High-Sensitivity C-Reactive Protein before and after coronary angioplasty in patients with stable angina pectoris. Am J Cardiol, 2007, 99:31-35.4.Gach O, Biemar C, Nys M , Deby-Dupont G, Chapelle JP, Deby C, Lamy M, Pierard LA, Legrand V. Early release of neutrophil markers of activation after direct stenting in patients with unstable angina. Coron Artery Dis 2005; 16: 59-65.5.Gach O, Nys M, Deby-Dupont G, Chapelle JP, Lamy M, Piérard LA, Legrand V. Acute neutrophil activation in direct stenting: comparison of stable and unstable angina patients. Int J Cardiol. 2006; 112(1): 59-65

CCCP: A CCD Controller for Counting Photons

CCCP, a CCD Controller for Counting Photons, is presented. This new controller uses a totally new clocking architecture and allows to drive the CCD in a novel way. Its design is optimized for the driving of EMCCDs at up to 20MHz of pixel rate and fast vertical transfer. Using this controller, the dominant source of noise of EMCCDs at low flux level and high frame rate, the Clock Induced Charges, were reduced to 0.001 - 0.0018 electron/pixel/frame (depending of the electron multiplying gain), making efficient photon counting possible. CCCP will be deployed in 2009 on the ESO NTT through the 3D-NTT1 project and on the SOAR through the BTFI project.Comment: 10 pages, 10 figures, to appear in "Ground-based and Airborne Instrumentation for Astronomy II" SPIE conference, Marseille, 23-28 June 200

Extreme faint flux imaging with an EMCCD

An EMCCD camera, designed from the ground up for extreme faint flux imaging, is presented. CCCP, the CCD Controller for Counting Photons, has been integrated with a CCD97 EMCCD from e2v technologies into a scientific camera at the Laboratoire d'Astrophysique Experimentale (LAE), Universite de Montreal. This new camera achieves sub-electron read-out noise and very low Clock Induced Charge (CIC) levels, which are mandatory for extreme faint flux imaging. It has been characterized in laboratory and used on the Observatoire du Mont Megantic 1.6-m telescope. The performance of the camera is discussed and experimental data with the first scientific data are presented.Comment: 33 pages, 17 figures, accepted for publication in PAS

L3CCD results in pure photon counting mode

Theoretically, L3CCDs are perfect photon counting devices promising high quantum efficiency ($\sim$90%) and sub-electron readout noise ($\sigma$<0.1 e-). We discuss how a back-thinned 512x512 frame-transfer L3CCD (CCD97) camera operating in pure photon counting mode would behave based on experimental data. The chip is operated at high electromultiplication gain, high analogic gain and high frame rate. Its performance is compared with a modern photon counting camera (GaAs photocathode, QE $\sim$28%) to see if L3CCD technology, in its current state, could supersede photocathode-based devices.Comment: 9 pages, 9 figures, to appear in SPIE conference proceedings vol 5499, "Optical & IR Detectors for Astronomy" Glasgow UK, 21-24 June 200

Algorithmes mémétiques de détection de communautés dans les réseaux complexes (techniques palliatives de la limite de résolution)

Les réseaux complexes, issus de relevés de terrain d origines trèsvariées, en biologie, science de l information ou sociologie,présentent une caractéristique remarquable dénommée structurecommunautaire. Des groupes, ou communautés, à l intérieur duréseau, ont une cohésion interne forte et des liens entre eux plusfaibles. Sans connaissance a priori du nombre de communautés, ladifficulté réside dans la caractérisation d un bon partitionnement encommunautés. La modularité est une mesure globale de qualité departitionnement très utilisée qui capture les contraintes de cohésioninterne forte et de liens externes faibles. Elle transforme le problèmede détection de communautés en problème d optimisationNP-difficile. Elle souffre d un défaut, la limite de résolution, qui tendà rendre indétectables les très petites communautés d autant plusque le réseau est grand. L algorithme le plus efficace pour optimiserla modularité, dit de Louvain, procède par fusion de communautés.Cette thèse s attache à modifier cet algorithme pour qu il réalisemajoritairement des fusions pertinentes, qui n aggravent pas lalimite de résolution, en utilisant une condition de fusion. De plus, enl associant à un algorithme mémétique, les partitions proposéessont très proches des partitions attendues pour des graphesgénérés par un modèle qui reproduit les caractéristiques desréseaux complexes. Enfin, cet algorithme mémétique réduitfortement l inconsistance de solution, défaut de la modularité selonlequel deux partitions trouvées à partir d un examen des noeudsdans un ordre aléatoire, pour le même graphe, peuvent êtrestructurellement très différentes, rendant leur interprétation délicate.From various applications, in sociology or biology for instance,complex networks exhib the remarquable property of communitystructure. Groups, sometimes called communities, has a stronginternal cohesion and poor links between them. Whithout priorknowledge of the number of communities, the difficulty lies in thecharacterization of a good clustering. Modularity is an overallmeasure of clustering quality widely used to capture the doubleconstraint, internal and external, of well formed communities. Theproblem became a NP-hard optimization problem. The main weakof modularity is the resolution limit, which tends to makeundetectable very small communities especially as the network islarge. The algorithm of Louvain, one of the most efficient one tooptimize modularity, proceeds by merging communities. This thesisattempts to modify the algorithm so that it mainly produces relevantmerges that do not make worse the effects of resolution limit, usinga merge condition. In addition, by combining it with a memeticalgorithm, proposed clusterings are very close to the expected onesfor graphs generated by a model that reproduces the characteristicsof complex networks. Finally, the memetic algorithm greatly reducesthe inconsistency of solution, another weakness of modularity suchthat, for the same graph, two partitions found from an exploration ofnodes in a random order can be structurally very different, makingthem difficult to interpret.LE MANS-BU Sciences (721812109) / SudocSudocFranceF

Spiral inflow feeding the nuclear starburst in M83, observed in H-alpha emission with the GHAFAS Fabry-Perot interferometer

We present observations of the nearby barred starburst galaxy, M83 (NGC5236), with the new Fabry-Perot interferometer GHAFAS mounted on the 4.2 meter William Herschel Telescope on La Palma. The unprecedented high resolution observations, of 16 pc/FWHM, of the H-alpha-emitting gas cover the central two kpc of the galaxy. The velocity field displays the dominant disk rotation with signatures of gas inflow from kpc scales down to the nuclear regions. At the inner Inner Lindblad Resonance radius of the main bar and centerd at the dynamical center of the main galaxy disk, a nuclear $5.5 (\pm 0.9) \times 10^8 M_\odot$ rapidly rotating disk with scale length of $60 \pm 20$ pc has formed. The nuclear starburst is found in the vicinity as well as inside this nuclear disk, and our observations confirm that gas spirals in from the outer parts to feed the nuclear starburst, giving rise to several star formation events at different epochs, within the central 100 pc radius of M83.Comment: Accepted for publication in ApJ Letters. High-resolution version can be found at http://www.astro.su.se/~kambiz/DOC/paper-M83.pd

Coronary chronic total occlusion intervention: utility or futility.

peer reviewedINTRODUCTION: Despite an incidence of about 18-52% of the patients undergoing coronary angiography, chronic total occlusions (CTO) are rarely revascularised by percutaneous angioplasty (PCI). Nevertheless, current evidence suggests that successful CTO angioplasty improves symptoms, quality of life and long-term survival. During the last decade, the improvement of specific tools and techniques for these complex procedures, and the increasing experience of operators, have led to the achievement of success and complication rates almost equivalent to non-CTO angioplasty. Areas covered: This review focuses on the clinical benefits of CTO revascularization and on appropriate patient selection. Expert commentary: Current evidence suggests that successful CTO-PCI improves symptoms, quality of life and long-term survival. During the last years, the improvement of specific techniques for these complex procedures and the increasing experience of operators, have led to the achievement of success and complication rates almost equivalent to non-CTO lesion angioplasty

The Brazilian Tunable Filter Imager for the SOAR telescope

This paper presents a new Tunable Filter Instrument for the SOAR telescope. The Brazilian Tunable Filter Imager (BTFI) is a versatile, new technology, tunable optical imager to be used in seeing-limited mode and at higher spatial fidelity using the SAM Ground-Layer Adaptive Optics facility at the SOAR telescope. The instrument opens important new science capabilities for the SOAR community, from studies of the centers of nearby galaxies and the insterstellar medium to statistical cosmological investigations. The BTFI takes advantage of three new technologies. The imaging Bragg Tunable Filter concept utilizes Volume Phase Holographic Gratings in a double-pass configuration, as a tunable filter, while a new Fabry-Perot (FP) concept involves technologies which allow a single FP etalon to act over a large range of interference orders and spectral resolutions. Both technologies will be in the same instrument. Spectral resolutions spanning the range between 25 and 30,000 can be achieved through the use of iBTF at low resolution and scanning FPs beyond R ~2,000. The third new technologies in BTFI is the use of EMCCDs for rapid and cyclically wavelength scanning thus mitigating the damaging effect of atmospheric variability through data acquisition. An additional important feature of the instrument is that it has two optical channels which allow for the simultaneous recording of the narrow-band, filtered image with the remaining (complementary) broad-band light. This avoids the uncertainties inherent in tunable filter imaging using a single detector. The system was designed to supply tunable filter imaging with a field-of-view of 3 arcmin on a side, sampled at 0.12" for direct Nasmyth seeing-limited area spectroscopy and for SAM's visitor instrument port for GLAO-fed area spectroscopy. The instrument has seen first light, as a SOAR visitor instrument. It is now in comissioning phase.Comment: accepted in PAS

Search for dark matter produced in association with bottom or top quarks in √s = 13 TeV pp collisions with the ATLAS detector

A search for weakly interacting massive particle dark matter produced in association with bottom or top quarks is presented. Final states containing third-generation quarks and miss- ing transverse momentum are considered. The analysis uses 36.1 fb−1 of proton–proton collision data recorded by the ATLAS experiment at √s = 13 TeV in 2015 and 2016. No significant excess of events above the estimated backgrounds is observed. The results are in- terpreted in the framework of simplified models of spin-0 dark-matter mediators. For colour- neutral spin-0 mediators produced in association with top quarks and decaying into a pair of dark-matter particles, mediator masses below 50 GeV are excluded assuming a dark-matter candidate mass of 1 GeV and unitary couplings. For scalar and pseudoscalar mediators produced in association with bottom quarks, the search sets limits on the production cross- section of 300 times the predicted rate for mediators with masses between 10 and 50 GeV and assuming a dark-matter mass of 1 GeV and unitary coupling. Constraints on colour- charged scalar simplified models are also presented. Assuming a dark-matter particle mass of 35 GeV, mediator particles with mass below 1.1 TeV are excluded for couplings yielding a dark-matter relic density consistent with measurements