La inducción de E2F1 y E2F2 en respuesta al daño al ADN preserva la estabilidad genómica en células neuronales

Agentes genotóxicos endógenos y exógenos amenazan continuamente la integridad de la estructura molecular del ADN. Dentro del sistema nervioso, respuestas apropiadas al daño al ADN son requeridas para mantener la homeostasis celular y prevenir enfermedades. Dado que las neuronas maduras son células post-mitóticas altamente diferenciadas que no pueden ser reemplazadas -en su gran mayoría- en caso de trauma o enfermedad, las mismas han seleccionado mecanismos para defender la integridad de su genoma, por ende asegurando su longevidad y funcionalidad de cara a dichas amenazas. Defectos en la respuesta al daño al ADN en células neuronales están comúnmente asociados a neurodegeneración. La identificación de factores neuroprotectores y de supervivencia neuronal es clave para la comprensión de la progresión de desórdenes neurodegenerativos y para el establecimiento de terapias para menguar las consecuencias neurológicas de tales enfermedades. La familia de factores de transcripción E2F fue originalmente involucrada en el desempeño de un rol crítico en el control del ciclo celular. Evidencias han dejado en claro que -dado a su plasticidad funcional- estos factores participan en la regulación de una plétora de procesos biológicos, que incluyen la respuesta celular al daño al ADN. El principal objetivo de este trabajo consistió en estudiar la participación de los miembros de la familia de factores de transcripción E2F en el mantenimiento de la integridad genómica en células neuronales, y evaluar su potencial papel como factores neuroprotectores.En esta tesis se demostró que E2F1 y E2F2, el último específicamente en células neuronales, son inducidos transcripcionalmente en respuesta al daño al ADN. Este mecanismo novedoso, el cual es común a la respuesta a diversos agentes genotóxicos y el cual se encuentra conservado en distintas especies, contribuye al incremento de los niveles proteicos de E2F1 y E2F2 como consecuencia de síntesis proteica de novo. Asimismo, se observó que E2F2 es estabilizado tempranamente por un mecanismo post-traduccional luego de injuria genotóxica al igual que fue reportado previamente para E2F1. Por lo tanto, existen dos mecanismos consecutivos en el tiempo que conducen al aumento de E2F1 y E2F2 luego de daño al ADN: la estabilización proteica por modificaciones post-traduccionales de la proteína E2F ya sintetizada, seguida de la inducción transcripcional del gen E2F y la consecuente síntesis proteica de novo. De esta manera, los factores E2F1 y E2F2 inducidos por daño al ADN contribuyen al mantenimiento de la integridad genómica y a la resistencia a la injuria genotóxica al promover la reparación del ADN, conllevando a una reducida respuesta apoptótica y a una incrementada supervivencia celular. Dichas respuestas las llevan a cabo al ejercer dos papeles diferentes. Primero, mediante un rol transcripcional que implica la expresión de genes que favorecen la supervivencia en respuesta al daño al ADN. Segundo, a través de un rol no-transcripcional, localizándose en sitios de lesión al ADN y promoviendo el reclutamiento de factores de reparación y proteínas remodeladoras de la cromatina.En resumen, las evidencias presentadas en este trabajo establecen a E2F1 y E2F2 como factores neuroprotectores implicados en el mantenimiento de la estabilidad genómica en células neuronales en respuesta a injuria genotóxica. Es importante enfatizar que se demostró por primera vez que E2F2 es inducido por estrés genotóxico y que cumple un rol crítico en la respuesta al daño al ADN.Endogenous and exogenous genotoxic agents continuously threat the integrity of the molecular structure of DNA. Within the nervous system, appropriate responses to DNA damage are required to maintain cellular homeostasis and prevent disease. Since mature neurons are highly differentiated post-mitotic cells that cannot entirely be replaced after disease or trauma, they have evolved mechanisms to defend their genome integrity, hence ensuring their longevity and functionality in the face of these threats. Defects in the DNA damage response in neurons are commonly associated to neurodegeneration. The identification of neuroprotective and prosurvival factors is key to the understanding of neurodegenerative disorders progression and the establishment of therapies to ameliorate the neurological consequences of these diseases. The E2F family of transcription factors was originally described to play a pivotal role in cell cycle control. It has become clear that –due to their functional plasticity– they participate in the regulation of a plethora of biological processes, including the cellular response to DNA damage. The main aim of the present study consisted in studying the participation of the members of the E2F family of transcripction factors in the maintenance of genomic integrity in neuronal cells, and to evaluate their potential role as neuroprotective factors. In this thesis it was shown that E2F1 and E2F2, the latter specifically in neuronal cells, are transcriptionally induced in response to DNA damage. This novel mechanism, which is general to the response to different genotoxic agents and is conserved amongst diverse species, leads to increased E2F1 and E2F2 protein levels as a consequence of de novo protein synthesis. Besides, it was demonstrated that E2F2 is early stabilized by a posttranslational mechanism upon genotoxic injury as it was previously reported for E2F1. Therefore, there are two consecutive mechanisms that lead to the upregulation of E2F1 and E2F2 following DNA damage: the posttranslational modifications of the already synthesized E2F and consequent protein stabilization, followed by E2F transcriptional gene induction and de novo protein synthesis. The resulting E2F1 and E2F2 act to promote DNA repair, leading to a reduced apoptotic response and an increased cell survival capability, thereby conferring resistance to genotoxic insult and cooperating in the maintenance of the genome integrity. These responses are performed by E2F1 and E2F2 through two different roles. First, a transcriptional function involving the expression of prosurvival genes in response to DNA damage. Second, a nontranscriptional role in which these E2Fs localize to sites of DNA lesion upon genotoxic stress, and promote the recruitment of DNA repair factors and chromatin modifying enzymes. In summary, the evidence presented in this work establishes E2F1 and E2F2 as neuroprotective factors implicated in the maintenance of genomic stability in neuronal cells in response to genotoxic injury. It should be emphasized that it was shown for the first time that E2F2 is upregulated following genotoxic stress and plays a critical role in the DNA damage response.Fil: Castillo, Daniela Susana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentin

Development of a novel NS1 competitive enzyme-linked immunosorbent assay for the early detection of Zika virus infection

Zika virus (ZIKV) is a flavivirus that has emerged as a global health threat after the 2015 outbreak in the Americas, where devastating congenital defects were documented. There are currently no vaccines to prevent ZIKV infections nor commercially available clinical diagnostic tests demonstrated to identify ZIKV without cross-reactive interference of related flaviviruses. Early diagnosis is critical when treating symptomatic patients and in preventing ZIKV transmission. In this context, the development of sensitive and accurate diagnostic methods are urgently needed for the detection of ZIKV acute infection. The aim of this study consisted of obtaining monoclonal antibodies (mAbs) against denatured monomeric ZIKV Nonstructural protein 1 (ZNS1), a useful diagnostic marker for flavivirus early detection, in order to develop a highly specific and sensitive ZNS1 indirect competitive ELISA (icELISA). The production of hybridomas secreting ZNS1 mAbs was carried out through immunizations with denatured monomeric ZNS1. We selected 1F5 and 6E2 hybridoma clones, which recognized the heat-denatured ZNS1 hexameric form by indirect ELISA. Cross-reaction studies indicated that these mAbs specifically bind to a ZNS1 linear epitope, and that they do not cross-react with the NS1 protein from other related flaviviruses. The 1F5 mAb enabled the development of a sensitive and reproducible icELISA to detect and quantify small amounts of ZNS1 disease marker in heat-denatured human sera. Here, we establish a reliable 1F5 based-icELISA that constitutes a promising diagnostic tool for control strategies and the prevention of ZIKV propagation.Fil: Roldan, Julieta Suyay. Universidad Nacional de San Martín. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas. - Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas; ArgentinaFil: Cassola, Alejandro Carlos. Universidad Nacional de San Martín. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas. - Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas; ArgentinaFil: Castillo, Daniela Susana. Universidad Nacional de San Martín. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas. - Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas; Argentin

Optimization of recombinant Zika virus NS1 protein secretion from HEK293 cells

Sensitive, accurate and cost-effective diagnostic tests are urgently needed to detect Zika virus (ZIKV) infection. Nonstructural 1 (NS1) glycoprotein is an excellent diagnostic marker since it is released in a hexameric conformation from infected cells into the patient's bloodstream early in the course of the infection. We established a stable rZNS1-His-expression system in HEK293 cells through lentiviral transduction. A novel optimization approach to enhance rZNS1-His protein secretion in the mammalian expression system was accomplished through 50 nM rapamycin incubation followed by serum-free media incubation for 9 days, reaching protein yields of ∼10 mg/l of culture medium. Purified rZNS1-His hexamer was recognized by anti-NS1 antibodies in ZIKV patient's serum, and showed the ability to induce a humoral response in immunized mice. The obtained recombinant protein is a reliable biological tool that can potentially be applied in the development of diagnostic tests to detect ZIKV in infected patients during the acute phase.Fil: Roldan, Julieta Suyay. Universidad Nacional de San Martín. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas. - Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas; ArgentinaFil: Cassola, Alejandro Carlos. Universidad Nacional de San Martín. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas. - Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas; ArgentinaFil: Castillo, Daniela Susana. Universidad Nacional de San Martín. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas. - Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas; Argentin

Decision-making in Adolescents: Performance under Different Conditions of Information and Alcohol Intoxication

El objetivo fue evaluar la toma de decisiones en adolescentes. Se utilizó la Iowa Gambling Task (IGT) y la Game of Dice Task (GDT). Se utilizó un diseño experimental con pre y postest donde se manipuló el tratamiento (intoxicado/no intoxicado) y la información recibida (verdadera/falsa). Se evaluaron 77 participantes voluntarios entre 18 y 25 años. Para analizar los datos se utilizaron ANOVAs. Se encontraron diferencias en hombres y mujeres en relación a las distintas puntuaciones de la IGT y GDT. Encontrar efectos relacionados al sexo de los participantes coincide con lo informado en algunos estudios. El mejor rendimiento de las mujeres en la GDT puede explicarse teniendo en cuenta que las funciones ejecutivas están implicadas, lo que daría ventaja a las mujeres. Finalmente, los resultados relacionados a la intoxicación podrían mostrar que el alcohol afecta la calidad de la toma de decisiones.The aim was to assess decision-making in adolescents. To this, we used the Iowa Gambling Task (IGT) and the Game of Dice Task (GDT). We used an experimental design with pre-post-test where we manipulated the treatment (Intoxicated/ Non Intoxicated) and the information received (True/False). 77 volunteers were evaluated between 18 and 25 years old. Data was analyzed using ANOVA. We found differences between men and women in different scores on the IGT and GDT. Sex-related effects of the participants agreed with other studies. The better performance of women on the GDT can be explained taking into account that executive functions are involved in task execution, at which women perform better. Finally, results related to intoxication suggest that alcohol affects the quality of decision making.Fil: Acuña, Hugo Ignacio. Universidad Nacional de Córdoba; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Castillo, Daniela Susana. Universidad Nacional de Córdoba; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Bechara, Antoine. University of Southern California; Estados UnidosFil: Godoy, Juan Carlos. Universidad Nacional de Córdoba; Argentin

Mediación en tu mano

Fac. de Trabajo SocialTRUEunpu

LA U INVESTIGA: Revista Científica. Facultad Ciencias de la Salud. Volumen 2. Número 1

La revista científica La U investiga de la Facultad Ciencias de la Salud tiene como objetivo difundir los resultados de investigaciones realizadas por estudiantes y profesionales de la salud nacionales e internacionales a través de artículos científicos; que permitan generar nuevos conocimientos y aportar en la solución de los problemas de salud de la población.• Evaluación del riesgo individual ergonómico en el Personal administrativo de empresas públicas de La provincia de Imbabura. • Importancia de la determinación de la hemoglobina Glicocilada como desencadenante de tratamiento Preventivo contra la diabetes mellitus tipo 2. • Factores predisponentes para sustitución renal en pacientes dializados en el hospital San Vicente De Paúl – Ibarra. • Evolución del hijo de madre adolescente. Hospital Enrique Cabrera - julio del 2011 julio del 2012. • Relación del control de tronco con actividades de la vida diaria en pacientes con accidente cerebro vascular del Hospital San Vicente De Paúl. • Manejo laparoscópico de un quiste hepático simple recidivante. • Tumor fibroso solitario pleural. reporte de un cas

Search for dark matter produced in association with bottom or top quarks in √s = 13 TeV pp collisions with the ATLAS detector

A search for weakly interacting massive particle dark matter produced in association with bottom or top quarks is presented. Final states containing third-generation quarks and miss- ing transverse momentum are considered. The analysis uses 36.1 fb−1 of proton–proton collision data recorded by the ATLAS experiment at √s = 13 TeV in 2015 and 2016. No significant excess of events above the estimated backgrounds is observed. The results are in- terpreted in the framework of simplified models of spin-0 dark-matter mediators. For colour- neutral spin-0 mediators produced in association with top quarks and decaying into a pair of dark-matter particles, mediator masses below 50 GeV are excluded assuming a dark-matter candidate mass of 1 GeV and unitary couplings. For scalar and pseudoscalar mediators produced in association with bottom quarks, the search sets limits on the production cross- section of 300 times the predicted rate for mediators with masses between 10 and 50 GeV and assuming a dark-matter mass of 1 GeV and unitary coupling. Constraints on colour- charged scalar simplified models are also presented. Assuming a dark-matter particle mass of 35 GeV, mediator particles with mass below 1.1 TeV are excluded for couplings yielding a dark-matter relic density consistent with measurements

LA U INVESTIGA: Revista Científica. Facultad Ciencias de la Salud. Volumen 3. Número 2

En el presente volumen se distinguen varios ámbitos de la investigación en salud desde artículos asociados a la promoción de salud, prevención de enfermedades, así como investigaciones de casos clínicos que evidencia la experiencia del equipo de salud en patologías específicas. Hay que resaltar que muchos de los artículos presentados en el volumen actual corresponden a los resultados de investigaciones ejecutadas en la academia, propias de la Universidad Técnica del Norte y de otras.1._ Melanoma antebraquial derecho metastásico a pa¬red abdominal y pelvis presentación de un caso clínico. 2._ Carcinoma papilar de localizacion extratiroidea. 3._ Tumores del golfo de la yugular 4._ Estudio comparativo del desarrollo psicomotor en niños/as de 1 a 3 años del Centro Infantil del Buen Vivir “CENTRO PUCARA” y “GOTITAS DE AMOR” del cantón Antonio Ante de la provincia de Imbabura. 5._ Adaptaciones de las técnicas comunicacionales al proceso terapéutico de salud mental infantil. 6._ La dinámica de la investigación científica en la formación de los profesionales de enfermería: una aproximación al problema de investigación. 7._ Las agresiones en las parejas de enamorados en la adolescencia y el equilibrio emocional. 8._ Rasgos de personalidad y su influencia en la calidad de vida en los estudiantes de la Unidad Educativa” Las Américas” 9._ Estudio de la postura corporal y su relación con la obesidad y sobrepeso en niños de 6 a 12 años del cantón Antonio Ante de la provincia de Imbabura. 10._ Caracterización de cuidadores informales de personas con discapacidad de la provincia de Im¬babura. 11._ Intervención educativa sobre embarazo en la adolescencia en estudiantes del tercer año de bachillerato de la unidad educativa “Madre Tere¬sa Bacq” Imbabura-Ecuador. 12._ Acceso a la atención de consulta externa de los usuarios del centro de llamadas, que asisten al subcentro de salud San Antonio, Tanguarin Iba¬rra, ecuador 2016. 13._ Prevalencia de disfunción familiar en la parro¬quia urbana de Urcuquí

VIII Encuentro de Docentes e Investigadores en Historia del Diseño, la Arquitectura y la Ciudad

Acta de congresoLa conmemoración de los cien años de la Reforma Universitaria de 1918 se presentó como una ocasión propicia para debatir el rol de la historia, la teoría y la crítica en la formación y en la práctica profesional de diseñadores, arquitectos y urbanistas. En ese marco el VIII Encuentro de Docentes e Investigadores en Historia del Diseño, la Arquitectura y la Ciudad constituyó un espacio de intercambio y reflexión cuya realización ha sido posible gracias a la colaboración entre Facultades de Arquitectura, Urbanismo y Diseño de la Universidad Nacional y la Facultad de Arquitectura de la Universidad Católica de Córdoba, contando además con la activa participación de mayoría de las Facultades, Centros e Institutos de Historia de la Arquitectura del país y la región. Orientado en su convocatoria tanto a docentes como a estudiantes de Arquitectura y Diseño Industrial de todos los niveles de la FAUD-UNC promovió el debate de ideas a partir de experiencias concretas en instancias tales como mesas temáticas de carácter interdisciplinario, que adoptaron la modalidad de presentación de ponencias, entre otras actividades. En el ámbito de VIII Encuentro, desarrollado en la sede Ciudad Universitaria de Córdoba, se desplegaron numerosas posiciones sobre la enseñanza, la investigación y la formación en historia, teoría y crítica del diseño, la arquitectura y la ciudad; sumándose el aporte realizado a través de sus respectivas conferencias de Ana Clarisa Agüero, Bibiana Cicutti, Fernando Aliata y Alberto Petrina. El conjunto de ponencias que se publican en este Repositorio de la UNC son el resultado de dos intensas jornadas de exposiciones, cuyos contenidos han posibilitado actualizar viejos dilemas y promover nuevos debates. El evento recibió el apoyo de las autoridades de la FAUD-UNC, en especial de la Secretaría de Investigación y de la Biblioteca de nuestra casa, como así también de la Facultad de Arquitectura de la UCC; va para todos ellos un especial agradecimiento

Multiancestry analysis of the HLA locus in Alzheimer’s and Parkinson’s diseases uncovers a shared adaptive immune response mediated by HLA-DRB1*04 subtypes

Across multiancestry groups, we analyzed Human Leukocyte Antigen (HLA) associations in over 176,000 individuals with Parkinson’s disease (PD) and Alzheimer’s disease (AD) versus controls. We demonstrate that the two diseases share the same protective association at the HLA locus. HLA-specific fine-mapping showed that hierarchical protective effects of HLA-DRB1*04 subtypes best accounted for the association, strongest with HLA-DRB1*04:04 and HLA-DRB1*04:07, and intermediary with HLA-DRB1*04:01 and HLA-DRB1*04:03. The same signal was associated with decreased neurofibrillary tangles in postmortem brains and was associated with reduced tau levels in cerebrospinal fluid and to a lower extent with increased Aβ42. Protective HLA-DRB1*04 subtypes strongly bound the aggregation-prone tau PHF6 sequence, however only when acetylated at a lysine (K311), a common posttranslational modification central to tau aggregation. An HLA-DRB1*04-mediated adaptive immune response decreases PD and AD risks, potentially by acting against tau, offering the possibility of therapeutic avenues