Identifying and targeting metabolic vulnerabilities of IDH mutant gliomas

Diffuse gliomas are a group of central nervous system (CNS) tumors with a poor patient prognosis. Within these diffuse gliomas, isocitrate dehydrogenase (IDH) mutation defines the different tumor subtypes and is considered to be an initiating event in gliomagenesis. IDH is a metabolic enzyme that in normal conditions mediates the conversion of isocitrate into α-ketoglutarate (α-KG), producing the reducing equivalent NADPH. IDH mutation (IDHm) leads to a neomorphic reaction where α-KG is consumed to generate the oncometabolite D-2-hydroxyglutarate (D-2HG), using NADPH as reducing agent. It has been reported that IDHm-dependent D-2HG synthesis has a direct impact on DNA and histone methylation, however the metabolic repercussions are not yet well defined. Due to the consumption of NADPH by IDHm reaction, some groups including us have hypothesized that IDHm cells may bear an imbalance of reducing equivalents, that may trigger a defective antioxidant defense. In the present study we made use of patient-derived cell lines and xenografts thereof as well as clinical samples in order to study the metabolic vulnerabilities of IDHm gliomas. In the first part of the thesis experimental data, we generated an integrative liquid chromatography-mass spectrometry (LCMS)-based proteomic-metabolomic characterization of IDHm metabolism. We made use of patients, cell lines and xenografts to address the direct effect of the mutation. We observed that IDHm gliomas have altered regulation of key processes in central carbon metabolism through glucose and glutamate processing as well as glutathione (GSH) metabolism and fatty acid production. In the second part of experimental data, we investigated the redox vulnerabilities of IDHm gliomas. Here we discovered that IDHm astrocytomas specifically upregulate cystathionine-γ-lyase (CSE) enabling them to synthesize GSH independently of NADPH. CSE is the only known enzyme capable of synthesizing cysteine. We found that genetic and chemical inhibition of CSE led to a decrease in cell viability upon cysteine restriction. Finally inhibition of CSE in vivo led to a delay in tumor growth rate. In conclusion, in the present PhD dissertation we expose a comprehensive study of the metabolic behavior of IDHm human gliomas, and we propose a novel therapeutic strategy that might improve patient prognosis, by inflicting oxidative damage to the tumor

Post-Franco Theatre

In the multiple realms and layers that comprise the contemporary Spanish theatrical landscape, “crisis” would seem to be the word that most often lingers in the air, as though it were a common mantra, ready to roll off the tongue of so many theatre professionals with such enormous ease, and even enthusiasm, that one is prompted to wonder whether it might indeed be a miracle that the contemporary technological revolution – coupled with perpetual quandaries concerning public and private funding for the arts – had not by now brought an end to the evolution of the oldest of live arts, or, at the very least, an end to drama as we know it

Cystathionine-γ-lyase drives antioxidant defense in cysteine-restricted IDH1-mutant astrocytomas.

peer reviewedBACKGROUND: Mutations in isocitrate dehydrogenase 1 or 2 (IDH1/2) define glioma subtypes and are considered primary events in gliomagenesis, impacting tumor epigenetics and metabolism. IDH enzyme activity is crucial for the generation of reducing potential in normal cells, yet the impact of the mutation on the cellular antioxidant system in glioma is not understood. The aim of this study was to determine how glutathione (GSH), the main antioxidant in the brain, is maintained in IDH1-mutant gliomas, despite an altered NADPH/NADP balance. METHODS: Proteomics, metabolomics, metabolic tracer studies, genetic silencing, and drug targeting approaches in vitro and in vivo were applied. Analyses were done in clinical specimen of different glioma subtypes, in glioma patient-derived cell lines carrying the endogenous IDH1 mutation and corresponding orthotopic xenografts in mice. RESULTS: We find that cystathionine-γ-lyase (CSE), the enzyme responsible for cysteine production upstream of GSH biosynthesis, is specifically upregulated in IDH1-mutant astrocytomas. CSE inhibition sensitized these cells to cysteine depletion, an effect not observed in IDH1 wild-type gliomas. This correlated with an increase in reactive oxygen species and reduced GSH synthesis. Propargylglycine (PAG), a brain-penetrant drug specifically targeting CSE, led to delayed tumor growth in mice. CONCLUSIONS: We show that IDH1-mutant astrocytic gliomas critically rely on NADPH-independent de novo GSH synthesis via CSE to maintain the antioxidant defense, which highlights a novel metabolic vulnerability that may be therapeutically exploited

Benito Pérez Galdós

In Galdós\u27 time, the tensions between such diverse phenomena as coins and credit, free trade and protectionist tariffs, factory work and domestic economy, masculine and feminine, and private and public exacerbated friction among peoples—those of pueblo and rural origins, whose voices rasped and whose bright colors raked the eye, and a nascent, insecure bourgeosie who, fearful of the masses, strove to imitate the aristocracy. Old and new converged also with the question of suffrage and citizenship to aggravate social malaise and political upheavals—Carlist wars, palace intrigues, the Revolution of 1868 and overthrow of Queen Isabel, the brief reign of Amadeo of Savoy, the aborted First Republic and the Bourbon Restoration (1875-1885), which reached Spain from England in the imported person of Alfonso XII. These turbulent events undergird the cultural, historical, and political events of the novels by Benito Pérez Galdós (1843–1920) to be discussed in this chapter. Galdós is the author of seventy-seven novels, twenty-six original plays, and numerous occasional pieces, written between 1867 and 1920. These divide into two main categories: the historical and the contemporary social novels, now more appropriately described as novels of modernity The forty-six historical novels, called Episodios nacionales, make up five series, each consisting of ten interconnected novels, except the fifth series, left unfinished. The thirty-one novels of modernity, published between 1870 and 1915, also divide into two groups: Novelas de la primera época ( Novels of the Early Period, 1870–1879) and Las novelas de la serie contemporánea ( The Contemporary Social Novels, 1881–1915). The novels of the early period comprise Galdós\u27 first attempts at novel writing, as well as four so-called thesis novels : Doña Perfecta (1876), the sequel Gloria (1876–1877), Marianela (1878), and La familia de León Roch ( The Family of León Roch, 1878–1879). The next group of novels represents what Galdós called his segunda manera —his second style, a different kind of writing ... a more sophisticated and varied mode of narrative presentation

Código penal español (1848)

Tipo de archivo: TextoPC 486 ; 8 Mb de memoria RAM; MS-DOS 6.0 y Microsoft Windows 3.1 o superior; Espacio libre en disco superior a 10 Mb; Monitor VGA; Lector de CD-ROMTít. tomado de la etiquetaSOLER Y ROVIRA, Luis "Armas contra la espada y broquel de D. Pablo Cecina Rica y Fergel; Y tambien contra otros autores que han escrito del juego de las Damas...". Madrid : Por Espinosa, 1819 --CASTRO, Adolfo de: Combates de toros en España y Francia. Madrid : Imprenta de A. Pérez Dubrull, [s.d.] --ASENSIO, José María: Costumbres españolas : toros en Cádiz de 1578. Madrid : [s.n.] (Imp. y Lit. de Julián Palacios), 1889 --FLORENCIO, Francisco Agustín: Crotalogía ó ciencia de las castañuelas... : Parte primera. En Madrid : En la Imprenta Real, 1792 --ISLA, José Francisco de: Descripción de la máscara o mogiganga, que hicieron los Jóvenes Teólogos en la Ciudad de Salamanca, con motivo de la Canonizacion de San Luis Gonzaga, y San Estanislao de Koska. Madrid : En la Imprenta de D. Antonio Espinosa, 1787 --CADENA, Carlos: Descripcion de las reales exequias, que a la tierna memoria de nuestro augusto, y católico monarca el señor D. Carlos III. Rey de España, y Emperador de las Indias, se hicieron de orden del real acuerdo en la muy noble, y leal ciudad de Guatemala. [S.l.] : Impresa con las licencias necesarias por D. Ignacio Beteta, [s.d.] --NAHARRO, Vicente Descripcion de los juegos de la infancia, Los mas propios á desenvolver sus facultades fisicas y morales, y para servir de abecedario gimnástico. Madrid : Imprenta que fue de Fuentenebro, 1818 --CÁDIZ, Diego de: Dictamen del mui reverendo padre Fr. Diego de Cadiz, misionero apostolico en estos reinos: sobre asuntos de comedias, i bailes... [S.l.] : [s.n.], [s.d.] --MONTES, Francisco: Arte de torear á pié y á caballo. Madrid : Librerías de Francisco Iravedra y Antonio Novo, 1876 --RAMÍREZ NEYRA, Dionisio: El buen jugador ó método racional de jugar en el real juego de la loteria con toda la seguridad y acierto posible... Madrid : Imprenta de Don Josef del Collado, 1807 --MINGUET E YROL, Pablo: Engaños á ojos vistas y diversion de trabajos Mundanos, fundada en licitos juegos de manos... En Madrid : En la Imprenta de D. Pedro Joseph Alonso y Padilla, [1733?] --ZÁRATE, Nicasio de: Bayles mal defendidos, y señeri sin razon impugnado por el reverendissimo padre maestro Feyjoo. En Madrid : En la Imprenta, y Librería de Manuel Fernandez, 1742 --REMÓN, Alonso: Entretenimientos y ivegos honestos, y recreaciones christianas, para que en todo genero de estados se recreen los sentidos sin que se estrague el alma. En Madrid : Por la viuda de Alonso Martin, 1623 --PAULA VALLADAR, Francisco de: Estudio histórico-crítico de las fiestas del Corpus en Granada. 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Madrid : Imprenta de Anastasio Moreno, 1878 --La mágica blanca descubierta, ó el demostrador de física y matemáticas declarado un simple jugador de manos. En Madrid : En la Imprenta Real, 1792 --RUÍZ CANO Y GALIANO, Francisco Antonio: Jubileos de Lima en la dedicación de su santa iglesia cathedral... En Lima : [s.n.], 1755 --RODRÍGUEZ CALDERÓN, Juan Jacinto: La Bolerologia o quadro de las escuelas del bayle bolero, tales quales eran en 1794 y 1795, en la corte de España. Philadelphia : En la imprenta de Zacharias Poulson, 1807 --ANTILLANA NUERO, Jacobo: Carta critica de don Jacobo Antillána Nuéro, sobre las noticias y modo de jugar á la pelota etc. [Antequera?] : [s.n.], 1786 --MADRE DE DIOS, Alonso de la: La exaltacion del amador de la cruz. Descripcion historica de los festivos cultos, y obsequiosos aplausos, que en la Regia Corte de el Catholico Monarcha... En Madrid : En la Imprenta de Joseph Gonçalez, 1729 --PEÑA Y GOÑI, Antonio: La pelota y los pelotaris : segunda parte. 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[S.l.] : [s.n.], 1596 --LEAL, Rafael: Obsequios de Córdoba á sus reyes, ó descripción de las demostraciones públicas de amor y lealtad, que Córdoba tributó á nuestros Católicos Monarcas... Córdoba : En la Imprenta de D. Juan Rodríguez de la Torre, [ca. 1796] --DÁVILA Y HEREDIA, Andrés: "Palestra particvlar de los exercicios del Cauallo; sus propiedades y estilo de Torear y jugar las Cañas...". En Valencia : Por Benito Macè, 1674 --Prevenciones y reglas que deben observarse para el mejor orden y quietud en las fiestas Reales dispuestas en celebridad de la exaltacion al trono del Rey N. Sr. Don Carlos IV... Madrid : En la Imprenta de Don Pedro Marin, 1789 --Reglas y leyes penales para los jugadores de tresillo. Madrid : En la Imprenta Real, 1825 --Reglas y leyes que se han de observar en los juegos del rebesino, malilla y cientos en continuacion á la colección general... Madrid : Por Manuel González, 1790 --CASTRO, Ignacio de: Relación de la fundación de la Real Audiencia del Cuzco en 1788, y de las fiestas con que esta grande y fidelísima ciudad celebró este honor. Madrid : En la Imprenta de la viuda de Ibarra, 1795 --LUQUE FAJARDO, Francisco de: Relacion de las fiestas qve la cofradia de Sacerdotes de San Pedro ad Vincula celebró en su Paroquial Yglesia de Seuilla... En Sevilla : Por Alonso Rodriguez Gamarra, 1616 --CÉSPEDES, Baltasar de: Relacion de las honras qve hizo la Vniversidad de Salamanca a la Magestad de la Reyna doña Margarita de Austria nuestra Señora,... En Salamanca : Impresso por Francisco de Cea Tesa, 1611 --Relacion veridica en la qve fe da noticia de lo acaecido en la ysla de Puerto Rico a fines del año de 45 y principios de el 47 con el motiuo de llorar la muerte de N. Rey y Señor Don Phelipe qvinto... En San Juan de Puerto Rico, 1918 --ALENDA Y MIRA, Genaro: Relaciones de solemnidades y fiestas públicas de España [2 vol.]. Madrid : [s.n.] (Establecimiento tipográfico de «Sucesores de Rivadeneyra»), 1903 --MOYA Y PÉREZ, Enrique: Tratado completo del juego de damas. Valencia : [s.n.] (Librería de Pascual Aguilar), 1875 --ALCOCER, Francisco de: Tratado del Iuego. Impresso en Salamanca : En casa de Andrea de Portonariis, 1559 --ISLA, José Francisco de: Triunfo del amor, y de la lealtad. Dia grande de Navarra. En la festiva, pronta, gloriosa aclamacion del serenissimo catholico rey Don Fernando II de Navarra, y VI de Castilla... En Madrid : [s.n.], [1746?] --ARÁMBURU DE LA CRUZ, Manuel Vicente: Zaragoza festiva en los fieles aplausos de el ingresso, y mansion en ella de el rey nuestro señor Don Carlos III... En Zaragoza : En la Imprenta de el Rey Nuestro Señor, 1760 --Novisimo codigo penal de 1870, reformado con arreglo al decreto de 1º de enero de 1871. Y leyes provisionales sobre... Valencia : Librería de Juan Mariana y Sanz, 1872 --Código penal español decretado por las Córtes en 8 de junio, sancionado por el rey, y mandado promulgar en 9 de julio de 1822. Madrid : En la Imprenta Nacional, 1822 --Código penal de España : sancionado por S. M. en 19 de mayo de 1848. Barcelona : [s.n.] (Imprenta de Manuel Saurí), 185