Krankheitsverarbeitungsprozesse bei Tumorpatienten während und nach Strahlentherapie

Die vorliegende Arbeit untersuchte im Rahmen einer prospektiven Longitudinalstudie mit sechs Erhebungszeitpunkten die Krankheitsverarbeitung bei Tumorpatienten, die sich über einen Zeitraum von dreieinhalb Jahren an der Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie und Radioonkologie des Klinikums Großhaderns in radiotherapeutischer Behandlung befanden. Trotz einer deutlichen Zunahme an Forschungsbemühungen hinsichtlich des genaueren Verständnisses von Krankheitsverarbeitungsprozessen bei Krebspatienten in den vergangenen Jahren sind Strahlentherapiepatienten bislang nur sehr selten in Forschungsvorhaben integriert worden. Angesichts der spezifischer Belastungen, die eine Strahlentherapie für die Patienten mit sich bringen kann, und der stetig gewachsenen Bedeutung dieser Therapieform bei einer Vielzahl von Tumorerkrankungen könnten Erkenntnisse über das Copingverhalten, dessen Effektivität hinsichtlich der Lebensqualität der Patienten sowie Erkenntnisse über einen potentiell vorhandenen Betreuungsbedarf bei unzureichender Krankheitsbewältigung dazubeitragen, dass Verständnis dieses wichtigen Teilaspektes der Lebensqualität von Tumorpatienten in der Strahlentherapie zu verbessern. Zu diesem Zwecke gingen die Fragebögen von insgesamt 276 Patienten in die Auswertung ein, die anhand von sechs Erhebungzeitpukten vom Beginn der Strahlentherapie bis zu zwei Jahre nach Abschluss derselben Datenmaterial über einen Zeitraum von zwei Jahren beeinhaltete. Neben der Erhebung von soziodemographischen und medizinischen Variablen wurden zu jedem der sechs Zeitpunkte vier weitreichend klinisch erprobte und standardisierte Fragebögen ausgewertet, die jeweils die Bereiche Krankheitsverarbeitung (FKV), Lebenszufriedenheit (FLZ), Depression (SDS) und Krankheitsbelastung (FBK) abdeckten. Der subjektiv wahrgenommene Bedarf an diversen Betreuungsmöglichkeiten wurde anhand eines selbst-entwickelten Fragebogens evaluiert. Anwendung fand für die statistische Analyse der genannten Fragebögen das Programm SPSS für Windows unter Anleitung und Zusammenarbeit mit dem Institut für Biometrie und Epidemiologie des Klinikum Grosshaderns. Unter den befragten 276 Patienten waren 132 Frauen (47,8%) und 144 Männer (52,2%), was im Vergleich zur vorliegenden, überwiegend Patientinnen-fokussierten Literatur einer ausgewogenen Verteilung entsprach. Es konnten zudem mehrere Studienuntergruppen anhand der Primärtumordiagnose weitergehend untersucht werden: Patienten mit Mamma-Karzinomen (23,6%), Lymphomen (19,2%), Tumoren im HNO-Bereich (16,7%), Tumoren des Urogenitaltraktes (13,8%) und schliesslich Patienten mit Primärtumoren des Gastrointestinaltraktes (13,0%). Hinsichtlich der bevorzugten Copingmechanismen zeigte sich, dass "Aktives problemorientiertes Coping" sowie "Ablenkung und Selbstaufbau" bei den teilnehmenden Tumorpatienten die grösste Rolle spielten. Es folgten in abnehmender Bedeutung die Subskalen "Religiösität und Sinnsuche" sowie "Bagatellisierung und Wunschdenken", "Depressives Coping" wurde am geringsten eingesetzt. Letztere Copingform zeigte einen signifikanten Abfall über den Erhebungszeitraum hinweg (p= 0,003), ebenso wie das "Aktive problemorientierte Coping" (p < 0,001), die weiteren Copingmodalitäten blieben weitesgehend konstant. Die wichtigsten Einzelitems des Fragebogens zu Krankheitsverarbeitung stellten "Entschlossen gegen die Krankheit ankämpfen", "Genau den ärztlichen Rat befolgen", "Vertrauen in die Ärzte setzen" und "Informationen über die Erkrankung und die Behandlung suchen" dar. Die weiterführende Analyse anhand soziodemographischer und medizinischer Variablen ergab, dass die weiblichen Teilnehmer an der Studie bei allen befragten Copingstrategien höhere Werte aufwiesen als die männlichen Patienten, signifikant waren diese Unterschiede bei den Subskalen "Ablenkung und Selbstaufbau" (p= 0,002 - 0,047), "Religiösität und Sinnsuche" (p= 0,001 - 0,025) sowie "Bagatellisierung und Wunschdenken" (p= 0,047) . Ledige bzw. allein lebende Patienten gaben höhere Werte an depressivem Coping an (p= 0,014 bzw. 0,031), kinderlose Patienten beriefen sich desweiteren verstärkt auf Coping mittels "Bagatellisierung und Wunschdenken" als Tumorpatienten mit Kindern (p= 0,004 – 0,045). Mit höherem Alter der Patienten konnte eine verstärkte Inanspruchnahme der Verarbeitungsmechanismen "Religiösität und Sinnsuche" (p= 0,017 – 0,024) sowie "Bagatellisierung und Wunschdenken" (p= 0,018 – 0,048) festgestellt werden, jüngere Patienten neigten zudem eher zu einem Coping mittels "Ablenkung und Selbstaufbau" (p= 0,001 – 0,007). Der globale Allgemeinzustand der Tumorpatienten, evaluiert mittels des Karnofsky-Index, wirkte sich dahingehend aus, dass Patienten mit niedrigerem Index vermehrt depressives Coping (p= 0,014) und "Bagatellisierung und Wunschdenken" (p= 0,020) einsetzten, gleichzeitig aber auch weniger "Ablenkung und Selbstaufbau" (p= 0, 012) suchten und "Aktives problem-orientiertes Coping" eine geringere Rolle spielte als bei Patienten mit besserem Allgemeinzustand (p= 0,017 – 0,047). Der Einfluss der Primärtumordiagnose spielte eine geringe Rolle bei der Wahl der Krankheitsverarbeitungsmechanismen, ebenso weitere medizinische Parameter wie der TNMStatus der Tumorerkrankung. Hinsichtlich der Adaptivität der ermittelten Copingstrategien zeigte sich, dass „Aktives problemorientiertes Coping“ zu Beginn und am Ende der Strahlentherapie mit einer höheren Lebenszufriedenheit korrelierte, jedoch über den gesamten Erhebungszeitraum kein geringeres Mass an Belastungen oder depressiven Symptomen festgestellt werden konnte. Coping mittels „Ablenkung und Selbstaufbau“ sowie „Religiösität und Sinnsuche“ wies einen positiven Zusammenhang mit der ermittelten Depressivität und den wahrgenommenen Belastungen der Patienten auf, insbesondere nach Abschluss der Strahlentherapie. Ein wesentliches Ergebnis dieser Studie war demzufolge die Erkenntnis, dass im Gegensatz zu einigen vorliegenden Untersuchungen in der Literatur keine eindeutig günstigen und die Adaptivität der Strahlentherapiepatienten über den kompletten Studienverlauf von zwei Jahren positiv beeinflussenden Copingmechanismen evaluiert werden konnten. Zu allen Erhebungszeitpunkten konnte jedoch eine erhebliche Maladaptivität im Sinne einer geringeren Lebenszufriedenheit und hohen Depressions- und Belastungswerten bei den Krankheitsverarbeitungsstrategien „Bagatellisierung und Wunschdenken“ sowie „Depressives Coping“ ermittelt werden. Patienten, die verstärkt auf „Depressives Coping“ zurückgriffen, wiesen dabei das geringste Mass an Adaptivität aus. Eine Identifizierung dieser Patientengruppe anhand medizinischer und soziodemographischer Variablen mittels Cox-Regression war nicht möglich, weiterführende Studien zu diesem Aspekt wären daher sinnvoll und wünschenswert. Ein Vorhersagemodell dieser Arbeit erbrachte das Ergebnis, dass Patienten mit vermehrt depressiven Coping insbesondere ein bzw. zwei Jahre nach Ende der Strahlentherapie einen hohen Betreuungsbedarf aufwiesen. Gewünscht wurden vor allen Dingen Gespräche mit dem behandelnden Arzt sowie zusätzliche Sachinformationen über Krankheit und Behandlung, ferner Betreuungsangebote im Rahmen von Patientengruppen und pflegerische Betreuung. Es scheint demnach von grosser Bedeutung zu sein, gerade in der Nachsorgebehandlung nach abgeschlossener Strahlentherapie Patienten psychosoziale Betreuung anzubieten. Wie die vorliegende Arbeit gezeigt hatte, war der Einfluss medizinischer sowie tumorspezifischer Faktoren auf die Krankheitsverarbeitung relativ gering. Es scheint daher denkbar, anstelle schwer zu realisierenden hochspezifischen Unterstützungsprogrammen einen breitgefächerten psychoonkologischen Betreuungsapparat gerade in der Nachsorge der Patienten zu etablieren. Verstärkte Forschung, basierend auf ein derartiges Betreuungskonzept, wäre ein wichtiger nächster Schritt bei der Beantwortung der Frage, wie Tumorpatienten während und nach Strahlentherapie bei der Krankheitsverarbeitung unterstützt und geeignete und zu einer verbesserten Adaptivität führende Copingmechanismen auf individueller Ebene herausgearbeitet werden können

Understanding the interaction between cytomegalovirus and tuberculosis in children: The way forward

Over 1 million children develop tuberculosis (TB) each year, with a quarter dying. Multiple factors impact the risk of a child being exposed to Mycobacterium tuberculosis (Mtb), the risk of progressing to TB disease, and the risk of dying. However, an emerging body of evidence suggests that coinfection with cytomegalovirus (CMV), a ubiquitous herpes virus, impacts the host response to Mtb, potentially influencing the probability of disease progression, type of TB disease, performance of TB diagnostics, and disease outcome. It is also likely that infection with Mtb impacts CMV pathogenesis. Our current understanding of the burden of these 2 diseases in children, their immunological interactions, and the clinical consequence of coinfection is incomplete. It is also unclear how potential interventions might affect disease progression and outcome for TB or CMV. This article reviews the epidemiological, clinical, and immunological literature on CMV and TB in children and explores how the 2 pathogens interact, while also considering the impact of HIV on this relationship. It outlines areas of research uncertainty and makes practical suggestions as to potential studies that might address these gaps. Current research is hampered by inconsistent definitions, study designs, and laboratory practices, and more consistency and collaboration between researchers would lead to greater clarity. The ambitious targets outlined in the World Health Organization End TB Strategy will only be met through a better understanding of all aspects of child TB, including the substantial impact of coinfections

A Blueprint to Address Research Gaps in the Development of Biomarkers for Pediatric Tuberculosis

Childhood tuberculosis contributes significantly to the global tuberculosis disease burden but remains challenging to diagnose due to inadequate methods of pathogen detection in paucibacillary pediatric samples and lack of a child-specific host biomarker to identify disease. Accurately diagnosing tuberculosis in children is required to improve case detection, surveillance, healthcare delivery, and effective advocacy. In May 2014, the National Institutes of Health convened a workshop including researchers in the field to delineate priorities to address this research gap. This blueprint describes the consensus from the workshop, identifies critical research steps to advance this field, and aims to catalyze efforts toward harmonization and collaboration in this are

Chromatin signature of embryonic pluripotency is established during genome activation

available in PMC 2011 April 8.After fertilization the embryonic genome is inactive until transcription is initiated during the maternal–zygotic transition. This transition coincides with the formation of pluripotent cells, which in mammals can be used to generate embryonic stem cells. To study the changes in chromatin structure that accompany pluripotency and genome activation, we mapped the genomic locations of histone H3 molecules bearing lysine trimethylation modifications before and after the maternal–zygotic transition in zebrafish. Histone H3 lysine 27 trimethylation (H3K27me3), which is repressive, and H3K4me3, which is activating, were not detected before the transition. After genome activation, more than 80% of genes were marked by H3K4me3, including many inactive developmental regulatory genes that were also marked by H3K27me3. Sequential chromatin immunoprecipitation demonstrated that the same promoter regions had both trimethylation marks. Such bivalent chromatin domains also exist in embryonic stem cells and are thought to poise genes for activation while keeping them repressed. Furthermore, we found many inactive genes that were uniquely marked by H3K4me3. Despite this activating modification, these monovalent genes were neither expressed nor stably bound by RNA polymerase II. Inspection of published data sets revealed similar monovalent domains in embryonic stem cells. Moreover, H3K4me3 marks could form in the absence of both sequence-specific transcriptional activators and stable association of RNA polymerase II, as indicated by the analysis of an inducible transgene. These results indicate that bivalent and monovalent domains might poise embryonic genes for activation and that the chromatin profile associated with pluripotency is established during the maternal–zygotic transition.National Institutes of Health (U.S.) (grant 1R01 HG004069)National Institutes of Health (U.S.) (grant 5R01 GM56211)Human Frontier Science Program (Strasbourg, France) (LT-00090/2007)European Molecular Biology Organization (fellowship

Extensive Evolutionary Changes in Regulatory Element Activity during Human Origins Are Associated with Altered Gene Expression and Positive Selection

Understanding the molecular basis for phenotypic differences between humans and other primates remains an outstanding challenge. Mutations in non-coding regulatory DNA that alter gene expression have been hypothesized as a key driver of these phenotypic differences. This has been supported by differential gene expression analyses in general, but not by the identification of specific regulatory elements responsible for changes in transcription and phenotype. To identify the genetic source of regulatory differences, we mapped DNaseI hypersensitive (DHS) sites, which mark all types of active gene regulatory elements, genome-wide in the same cell type isolated from human, chimpanzee, and macaque. Most DHS sites were conserved among all three species, as expected based on their central role in regulating transcription. However, we found evidence that several hundred DHS sites were gained or lost on the lineages leading to modern human and chimpanzee. Species-specific DHS site gains are enriched near differentially expressed genes, are positively correlated with increased transcription, show evidence of branch-specific positive selection, and overlap with active chromatin marks. Species-specific sequence differences in transcription factor motifs found within these DHS sites are linked with species-specific changes in chromatin accessibility. Together, these indicate that the regulatory elements identified here are genetic contributors to transcriptional and phenotypic differences among primate species

Critical current density: Measurements vs. reality

Different experimental techniques are employed to evaluate the critical current density (Jc), namely transport current measurements and two different magnetisation measurements forming quasi-equilibrium and dynamic critical states. Our technique-dependent results for superconducting YBa 2Cu3O7 (YBCO) film and MgB2 bulk samples show an extremely high sensitivity of Jc and associated interpretations, such as irreversibility fields and Kramer plots, which lose meaning without a universal approach. We propose such approach for YBCO films based on their unique pinning features. This approach allows us to accurately recalculate the magnetic-field-dependent Jc obtained by any technique into the Jc behaviour, which would have been measured by any other method without performing the corresponding experiments. We also discovered low-frequency-dependent phenomena, governing flux dynamics, but contradicting the considered ones in the literature. The understanding of these phenomena, relevant to applications with moving superconductors, can clarify their dramatic impact on the electric-field criterion through flux diffusivity and corresponding measurements. © Copyright EPLA, 2013

ZNF274 Recruits the Histone Methyltransferase SETDB1 to the 3′ Ends of ZNF Genes

Only a small percentage of human transcription factors (e.g. those associated with a specific differentiation program) are expressed in a given cell type. Thus, cell fate is mainly determined by cell type-specific silencing of transcription factors that drive different cellular lineages. Several histone modifications have been associated with gene silencing, including H3K27me3 and H3K9me3. We have previously shown that genes for the two largest classes of mammalian transcription factors are marked by distinct histone modifications; homeobox genes are marked by H3K27me3 and zinc finger genes are marked by H3K9me3. Several histone methyltransferases (e.g. G9a and SETDB1) may be involved in mediating the H3K9me3 silencing mark. We have used ChIP-chip and ChIP-seq to demonstrate that SETDB1, but not G9a, is associated with regions of the genome enriched for H3K9me3. One current model is that SETDB1 is recruited to specific genomic locations via interaction with the corepressor TRIM28 (KAP1), which is in turn recruited to the genome via interaction with zinc finger transcription factors that contain a Kruppel-associated box (KRAB) domain. However, specific KRAB-ZNFs that recruit TRIM28 (KAP1) and SETDB1 to the genome have not been identified. We now show that ZNF274 (a KRAB-ZNF that contains 5 C2H2 zinc finger domains), can interact with KAP1 both in vivo and in vitro and, using ChIP-seq, we show that ZNF274 binding sites co-localize with SETDB1, KAP1, and H3K9me3 at the 3′ ends of zinc finger genes. Knockdown of ZNF274 with siRNAs reduced the levels of KAP1 and SETDB1 recruitment to the binding sites. These studies provide the first identification of a KRAB domain-containing ZNF that is involved in recruitment of the KAP1 and SETDB1 to specific regions of the human genome

Rapid and Accurate Diagnosis of Pediatric Tuberculosis Disease (RaPaed-TB): A Diagnostic Accuracy Study for Pediatric Tuberculosis.

Introduction: An estimated 1.2 million children develop tuberculosis (TB) every year with 240,000 dying because of missed diagnosis. Existing tools suffer from lack of accuracy and are often unavailable. Here, we describe the scientific and clinical methodology applied in RaPaed-TB, a diagnostic accuracy study. Methods: This prospective diagnostic accuracy study evaluating several candidate tests for TB was set out to recruit 1000 children <15 years with presumptive TB in 5 countries (Malawi, Mozambique, South Africa, Tanzania, India). Assessments at baseline included documentation of TB signs and symptoms, TB history, radiography, tuberculin skin test, HIV testing and spirometry. Respiratory samples for reference standard testing (culture, Xpert Ultra) included sputum (induced/spontaneous) or gastric aspirate, and nasopharyngeal aspirate (if <5 years). For novel tests, blood, urine and stool were collected. All participants were followed up at months 1 and 3, and month 6 if on TB treatment or unwell. The primary endpoint followed NIH-consensus statements on categorization of TB disease status for each participant. The study was approved by the sponsor's and all relevant local ethics committees. As a diagnostic accuracy study for a disease with an imperfect reference standard, RaPaed-TB was designed following a rigorous and complex methodology. This allows for the determination of diagnostic accuracy of novel assays and combination of testing strategies for optimal care for children, including high-risk groups (ie, very young, malnourished, children living with HIV). Being one of the largest of its kind, RaPaed-TB will inform the development of improved diagnostic approaches to increase case detection in pediatric TB

Novel Insights into Pituitary Tumorigenesis: Genetic and Epigenetic Mechanisms.

Substantial advances have been made recently in the pathobiology of pituitary tumors. Similar to many other endocrine tumors, over the last few years we have recognized the role of germline and somatic mutations in a number of syndromic or nonsyndromic conditions with pituitary tumor predisposition. These include the identification of novel germline variants in patients with familial or simplex pituitary tumors and establishment of novel somatic variants identified through next generation sequencing. Advanced techniques have allowed the exploration of epigenetic mechanisms mediated through DNA methylation, histone modifications and noncoding RNAs, such as microRNA, long noncoding RNAs and circular RNAs. These mechanisms can influence tumor formation, growth, and invasion. While genetic and epigenetic mechanisms often disrupt similar pathways, such as cell cycle regulation, in pituitary tumors there is little overlap between genes altered by germline, somatic, and epigenetic mechanisms. The interplay between these complex mechanisms driving tumorigenesis are best studied in the emerging multiomics studies. Here, we summarize insights from the recent developments in the regulation of pituitary tumorigenesis