The Phosphatidylinositol 3-Kinase p85alpha is the physical link between cAMP-PKA and retinoic receptor trasduction pathways.

I membri della famiglia di proteine della fosfoinositide-3-OH chinasi (PI3K) sono spesso coinvolti nella regolazione di vari processi cellulari, come la sopravvivenza, la crescita, la proliferazione e la motilità, e rappresentano alcune fra le proteine più mutate nei tumori (Bunney T.D. e Katan M., 2010). Numerosi studi sui meccanismi molecolari coinvolti nella trasduzione del segnale della PI3K hanno dimostrato che la subunità regolativa della PI3K, p85α, è responsabile di molte interazioni proteina-proteina. Attraverso il dominio inter-SH2 (iSH2), la p85αPI3K interagisce con la subunità catalitica della PI3K, p110PI3K (Klippel A. et al, 1993), mentre con i domini SH3 e SH2 interagisce con tirosin-chinasi, proteine adattatrici, recettori nucleari e con la Protein-Chinasi A (PKA) (Hellyer N.J. et al, 1998; McGlade C.J. et al., 1992; Ciullo I. et al., 2001; Cosentino C. et al., 2007). Nonostante sia stato largamente studiato il ruolo del dominio SH2 della p85αPI3K nella trasduzione del segnale, la funzione del dominio SH3 è ancora poco chiara. L’Acido Retinoico (RA) è un derivato della vitamina A che regola la crescita cellulare, la differenziazione e l’apoptosi (DeLuca L.M., 1991; Sporn M.B e Roberts A.B., 1994), e per questo motivo si presenta come farmaco promettente per il trattamento e la prevenzione di numerosi tumori, compreso il carcinoma della mammella (Veronesi U. et al., 1999; Dragnev K.H. et al., 2000; Guruswamy et al., 2001; del Rincòn S.V. et al., 2003). Recentemente è stato dimostrato che il RA esercita un’azione rapida e non genomica sulla via di segnalazione della PI3K attraverso un meccanismo che prevede la formazione di un complesso stabile fra il recettore per l’acido retinoico (RARα) e p85αPI3K, che avviene anche in assenza di ligando (Masià S. et al., 2007). È stato identificato un residuo (Ser83) adiacente al dominio SH3 N-terminale della p85αPI3K, critico per la progressione del ciclo cellulare e la sopravvivenza 6 delle cellule epiteliali normali. La Ser83 della p85αPI3K è fosforilata dalla PKA in vivo e in vitro, e questa fosforilazione influenza la capacità del dominio SH3 di interagire con diversi partner, come il recettore per gli estrogeni, la subunità regolativa RIIβ della PKA e p21/Ras (Cosentino C. et al., 2007; De Gregorio G. et al., 2007). Potenzialmente, tutti i recettori in grado di legare la p85αPI3K possono cooperare con la via del segnale della PKA attraverso la fosforilazione della Ser83 (Cosentino C. et al, 2007). Questo studio dimostra l’esistenza di un complesso ternario costituito da RARα/PI3K/P-FAK nella linea cellulare tumorale di mammella MCF7, che è finemente regolato dalla fosforilazione della Ser83 della p85αPI3K e dal trattamento con l’Acido Retinoico. La Ser83 rappresenta pertanto un interessante sito di convergenza fra diverse vie di trasduzione del segnale (cAMP-PKA, RA e FAK), ed è un importante regolatore della proliferazione e della capacità migratoria delle cellule MCF7

EGF and TGF-β1 Effects on Thyroid Function

Normal epithelial thyroid cells in culture are inhibited by TGF-β1. Instead, transformed thyroid cell lines are frequently resistant to its growth inhibitory effect. Loss of TGF-β responsiveness could be due to a reduced expression of TGF-β receptors, as shown in transformed rat thyroid cell lines and in human thyroid tumors, or to alterations of other genes controlling TGF-β signal transduction pathway. However, in thyroid neoplasia, a complex pattern of alterations occurring during transformation and progression has been identified. Functionally, TGF-β1 acts as a tumor suppressor in the early stage of transformation or as a tumor promoter in advanced cancer. This peculiar pleiotropic behaviour of TGF-β may result from cross-talk with signalling pathways mediated by other growth factors, among which EGF-like ligands play an important role. This paper reports evidences on TGF-β1 and EGF systems in thyroid tumors and on the cross-talk between these growth factors in thyroid cancer

Search for dark matter produced in association with bottom or top quarks in √s = 13 TeV pp collisions with the ATLAS detector

A search for weakly interacting massive particle dark matter produced in association with bottom or top quarks is presented. Final states containing third-generation quarks and miss- ing transverse momentum are considered. The analysis uses 36.1 fb−1 of proton–proton collision data recorded by the ATLAS experiment at √s = 13 TeV in 2015 and 2016. No significant excess of events above the estimated backgrounds is observed. The results are in- terpreted in the framework of simplified models of spin-0 dark-matter mediators. For colour- neutral spin-0 mediators produced in association with top quarks and decaying into a pair of dark-matter particles, mediator masses below 50 GeV are excluded assuming a dark-matter candidate mass of 1 GeV and unitary couplings. For scalar and pseudoscalar mediators produced in association with bottom quarks, the search sets limits on the production cross- section of 300 times the predicted rate for mediators with masses between 10 and 50 GeV and assuming a dark-matter mass of 1 GeV and unitary coupling. Constraints on colour- charged scalar simplified models are also presented. Assuming a dark-matter particle mass of 35 GeV, mediator particles with mass below 1.1 TeV are excluded for couplings yielding a dark-matter relic density consistent with measurements