The effects of moderate conservative weight loss treatments on body weight and psychological factors in patients with severe obesity

Adipositas und seine Komorbiditäten wie beispielsweise Typ II Diabetes stellen ein großes Problem für Individuum und Gesellschaft dar. Die damit verbundenen direkten und indirekten Kosten sind enorm, und weisen auf die dringende Notwendigkeit wirksamer Therapien hin. Mithilfe des Body-Mass-Index (BMI) werden drei verschiedene Adipositas-Klassen unterschieden: 1) Adipositas Klasse 1: BMI 30 - 34,9 kgm-2; 2) Adipositas Klasse 2: BMI 35 - 39,9 kgm-2 und 3) Adipositas Klasse 3: BMI ≥ 40 kgm-2. Ausgehend vom BMI-Wert und den möglichen Begleiterkrankungen ergeben sich primär zwei Behandlungsmöglichkeiten für eine Gewichtsreduktion: eine konservative ("verhaltenstherapeutische") oder eine chirurgische ("bariatrische") Behandlung. Ziel der konservativen Intervention ist nach internationaler Leitlinie eine Gewichtsreduktion von 5 bis 10 % des Körpergewichts innerhalb von sechs bis zwölf Monaten. In der deutschen S3-Leitlinie "Prävention und Therapie der Adipositas" werden basierend auf Expertenmeinungen vergleichbare Zielbereiche angegeben. Für einen BMI von 25 bis 35 kgm-2 wird eine Gewichtsreduktion von > 5 % und bei einem BMI > 35 kgm-2 eine Reduktion von > 10 % empfohlen. Zusätzlich soll eine Verbesserung psychischer Faktoren sowie der Lebensqualität erzielt werden. Diese Dissertation konzentriert sich auf verhaltenstherapeutische Behandlungen zur Gewichtsreduktion und die damit verbundene Entwicklung von Körpergewicht und psychologischen Variablen. Zunächst wurde eine systematische Übersichtsarbeit erstellt, in der das Ausmaß der Gewichtsreduktion in den verschiedenen BMI-Klassen durch moderate, konservative Gewichtsreduktionsprogramme untersucht wurde. Als zweites wurde ein solches Programm zur Gewichtsabnahme analysiert. Es handelt sich hierbei um das sechs-monatige Verhaltensinterventions-Programm für Patienten mit Adipositas am Universitätsklinikum Tübingen (VIADUKT). Bisher gab es lediglich eine systematische Übersichtsarbeit, die untersucht hat, wie sich die Gewichtsreduktion in den einzelnen BMI-Klassen unterscheidet. In dieser fehlten jedoch die Daten zur Adipositas Klasse 3. Da fast zwei Drittel der VIADUKT-Teilnehmenden in die Klasse 3 eingestuft wurden, waren gerade die Ergebnisse für diese BMI-Klasse von großem Interesse. Um zu ermitteln, welche durchschnittlichen Gewichtsverlustwerte über alle BMI-Klassen hinweg zu erwarten sind, wurde die Übersichtsarbeit "Conventional weight loss interventions across the different BMI obesity classes: A systematic review and quantitative comparative analysis" (von Bauer et al., in European Eating Disorder Reviews, 28 (5):492-512, 2020) durchgeführt. Dabei wurde festgestellt, dass die mittlere prozentuale Gewichtsreduktion in den verschiedenen BMI-Klassen sehr ähnlich war. Die Ergebnisse in der Adipositas Klasse 3 waren jedoch sehr heterogen. Aufgrund der großen Streuung dieser Daten sind wir daher davon ausgegangen, dass es weitere Faktoren wie beispielsweise motivationsbezogene Aspekte gibt, die das Ausmaß der Gewichtsreduktion in dieser Klasse beeinflusst. Anschließend wurden die Teilnehmerdaten aus VIADUKT analysiert und verglichen. Einschlusskriterium war ein BMI von ≥ 30 kgm-2, während der durchschnittliche BMI der 297 Teilnehmenden jedoch bei 42,7 kgm-2 lag. VIADUKT ist ein universitär-basiertes Programm, das sowohl Teilnehmende, die eine konservative Behandlung bevorzugen, als auch Teilnehmende, die die Kriterien für eine bariatrische Operation (noch) nicht erfüllen, umfasst. Aufgrund der Heterogenität der Patienten und unserer klinischen Erfahrung wurde deshalb eine mögliche Korrelation zwischen Gewichtsreduktion und Einstellung zur bariatrischen Chirurgie untersucht. Zunächst wurden zwei verschiedene Gruppen identifiziert: 1) POS - Teilnehmende, die eine positive Einstellung zur bariatrischen Chirurgie haben und 2) NEG - Teilnehmende, die eine negative Einstellung zur bariatrischen Chirurgie haben. Die Ergebnisse wurden im Originalartikel "Attitude Matters! How Attitude Towards Bariatric Surgery Influences the Effects of Behavioural Weight Loss Treatment" von Bauer et al., in Obesity Facts, 14:531-542, 2021 veröffentlicht. Dabei wurde deutlich, dass es Unterschiede zwischen den Gruppen hinsichtlich der Ausgangscharakteristik und der Ergebnisse bei der Gewichtsabnahme gab. Die POS-Teilnehmenden waren deutlich jünger, hatten höhere Depressions-Symptomwerte und eine niedrigere Lebensqualität. Insbesondere wurde festgestellt, dass eine positive Einstellung zur Adipositaschirurgie das Ausmaß der Gewichtsreduzierung deutlich verringerte. Abgesehen davon, profitierten die Teilnehmenden beider Untergruppen unabhängig von der Gewichtsentwicklung bezüglich der psychischen Variablen Angst- und Depressionssymptomatik, sowie der mentalen Bewertung der Lebensqualität und beim Essverhalten. Somit könnte die Einstellung zur bariatrischen Chirurgie eine von mehreren Erklärungen für die großen Unterschiede bei der Gewichtsabnahme nach einer verhaltenstherapeutischen Behandlung bei Patienten mit Adipositas Klasse 3 sein. Dies entspricht auch den Ergebnissen in unserer systematischen Übersichtsarbeit. Daher ist es wichtig, die individuelle Einstellung zur bariatrischen Chirurgie zu kennen, um individuelle Ziele zu definieren und die Motivation durch gezielte Interventionen zu fördern. Zusammengefasst zeigt sich: Die Körpergewichtsabnahme in den verschiedenen BMI-Klassen durch moderate, konventionelle Gewichtsabnahme-Interventionen ist sehr ähnlich und die Ergebnisse der Adipositas Klasse 3 sind sehr inhomogen. Die Einstellung zur bariatrischen Chirurgie ist ein Prädiktor für die Körpergewichtsabnahme. Personen mit einem BMI ≥ 40kgm-2 stellen somit eine heterogene und komplexe Gruppe dar. Folglich könnten weitere Anpassungen wie kurze hypokalorische Ansätze und Maßnahmen wie „Motivational Interviewing“ zur Verbesserung der konservativen Therapie hilfreich sein.Obesity and its comorbidities such as type II diabetes have become a major public health problem. The direct and indirect costs for the health-care system are enormous and indicate the need for effective therapy. Body mass index (BMI) is used to classify obesity into three different categories: 1) Class 1 obesity: BMI 30 - 34.9 kgm-2; 2) Class 2 obesity: BMI 35 - 39.9 kgm-2 and 3) Class 3 obesity: BMI ≥ 40 kgm-2. Depending on the BMI value and comorbidities there are two treatment options: a conservative treatment ("behavioural weight loss”) and a surgical (“bariatric surgery”) treatment. The primary goal of behavioural weight loss treatments is to achieve a body weight reduction of 5 to 10 % within 6 to 12 months, as recommended by international guidelines. In the German S3 guideline "Prävention und Therapie der Adipositas", similiar target ranges are given based on expert opinions: A weight reduction of > 5 % for a BMI of 25 to 35 kgm 2 and > 10 % for a BMI > 35 kgm-2 is recommended. This thesis focuses on behavioural weight loss treatments and the associated change of body weight and psychological variables. First, we conducted a systematic review to examine the extent of weight reduction across all BMI classes. Secondly, we analysed one behavioural weight loss programme regarding body weight loss and psychological variables, namely the six-month lifestyle intervention programme for patients with obesity at the University Hospital Tübingen (VIADUKT). To the best of our knowledge, only one other systematic review had investigated how the weight reduction in the individual BMI classes differs, but it lacks Class 3 obesity data. As almost two thirds of the VIADUKT participants were categorized as Class 3 obese, the results of this BMI class were of great interest. The publication “Conventional weight loss interventions across the different BMI obesity classes: A systematic review and quantitative comparative analysis" (by Bauer et al., in European Eating Disorder Reviews, 28 (5):492-512, 2020) had been conducted to determine which average weight loss values could be expected across the BMI obesity classes through moderate, conventional weight loss treatments. The results showed that relative weight reduction across the BMI classes was overall very similar, but that the distribution within and across Class 3 was considerably more heterogeneous. We therefore hypothesise that there are further factors that influence the amount of weight reduction in this class. Subsequently, participant data from VIADUKT were analysed and compared. The inclusion criterion was a BMI of ≥ 30 kgm-2, however the mean BMI of the 297 participants was 42.7 kgm-2. VIADUKT is a university-based programme with various participants, including participants seeking conservative treatments as well as participants who do not fulfil criteria for bariatric surgery. Based on this heterogeneity of patients and our clinical experience, we examined whether or not weight reduction correlated with the attitude towards bariatric surgery. Two distinct groups were identified: 1) POS – participants who have a positive attitude towards bariatric surgery and 2) NEG – participants who have a negative attitude towards bariatric surgery. The results were published in the research article "Attitude Matters! How Attitude Towards Bariatric Surgery Influences the Effects of Behavioural Weight Loss Treatment" by Bauer et al., in Obesity Facts, 14:531-542, 2021. It became evident that there were clear differences between the POS and NEG group regarding their baseline characteristics and outcomes in weight loss. POS participants were significantly younger, had a higher depression score, and a lower quality of life score. Notably, we found that a positive attitude towards surgery significantly reduced the extent of weight reduction through behaviour therapy. In contrast, no differences between POS and NEG were found in the change of anxiety, depression, the mental score for quality of life, and eating behaviour; both groups improved equally. Thus, the attitude towards bariatric surgery could provide one of several explanations for the wide variation in body weight loss after behavioural weight loss treatment in patients with Class 3 obesity that we observed in our systematic review. Knowledge of the individual attitude towards bariatric surgery is important for individual goal setting and to work out motivation with targeted interventions. In conclusion, body weight loss in the different BMI classes through moderate, conventional weight loss treatments is rather similar and outcomes in Class 3 differ greatly across the studies. The attitude towards bariatric surgery is a predictor of body weight loss. Derived from this, participants with BMI ≥ 40kgm-2 present a heterogeneous and complex group. Consequently, further adaptations such as short hypocaloric approaches and techniques such as motivational interviewing, could help to improve conservative therapy approaches, especially in severe obesity

Search for dark matter produced in association with bottom or top quarks in √s = 13 TeV pp collisions with the ATLAS detector

A search for weakly interacting massive particle dark matter produced in association with bottom or top quarks is presented. Final states containing third-generation quarks and miss- ing transverse momentum are considered. The analysis uses 36.1 fb−1 of proton–proton collision data recorded by the ATLAS experiment at √s = 13 TeV in 2015 and 2016. No significant excess of events above the estimated backgrounds is observed. The results are in- terpreted in the framework of simplified models of spin-0 dark-matter mediators. For colour- neutral spin-0 mediators produced in association with top quarks and decaying into a pair of dark-matter particles, mediator masses below 50 GeV are excluded assuming a dark-matter candidate mass of 1 GeV and unitary couplings. For scalar and pseudoscalar mediators produced in association with bottom quarks, the search sets limits on the production cross- section of 300 times the predicted rate for mediators with masses between 10 and 50 GeV and assuming a dark-matter mass of 1 GeV and unitary coupling. Constraints on colour- charged scalar simplified models are also presented. Assuming a dark-matter particle mass of 35 GeV, mediator particles with mass below 1.1 TeV are excluded for couplings yielding a dark-matter relic density consistent with measurements

31st Annual Meeting and Associated Programs of the Society for Immunotherapy of Cancer (SITC 2016) : part two

Background The immunological escape of tumors represents one of the main ob- stacles to the treatment of malignancies. The blockade of PD-1 or CTLA-4 receptors represented a milestone in the history of immunotherapy. However, immune checkpoint inhibitors seem to be effective in specific cohorts of patients. It has been proposed that their efficacy relies on the presence of an immunological response. Thus, we hypothesized that disruption of the PD-L1/PD-1 axis would synergize with our oncolytic vaccine platform PeptiCRAd. Methods We used murine B16OVA in vivo tumor models and flow cytometry analysis to investigate the immunological background. Results First, we found that high-burden B16OVA tumors were refractory to combination immunotherapy. However, with a more aggressive schedule, tumors with a lower burden were more susceptible to the combination of PeptiCRAd and PD-L1 blockade. The therapy signifi- cantly increased the median survival of mice (Fig. 7). Interestingly, the reduced growth of contralaterally injected B16F10 cells sug- gested the presence of a long lasting immunological memory also against non-targeted antigens. Concerning the functional state of tumor infiltrating lymphocytes (TILs), we found that all the immune therapies would enhance the percentage of activated (PD-1pos TIM- 3neg) T lymphocytes and reduce the amount of exhausted (PD-1pos TIM-3pos) cells compared to placebo. As expected, we found that PeptiCRAd monotherapy could increase the number of antigen spe- cific CD8+ T cells compared to other treatments. However, only the combination with PD-L1 blockade could significantly increase the ra- tio between activated and exhausted pentamer positive cells (p= 0.0058), suggesting that by disrupting the PD-1/PD-L1 axis we could decrease the amount of dysfunctional antigen specific T cells. We ob- served that the anatomical location deeply influenced the state of CD4+ and CD8+ T lymphocytes. In fact, TIM-3 expression was in- creased by 2 fold on TILs compared to splenic and lymphoid T cells. In the CD8+ compartment, the expression of PD-1 on the surface seemed to be restricted to the tumor micro-environment, while CD4 + T cells had a high expression of PD-1 also in lymphoid organs. Interestingly, we found that the levels of PD-1 were significantly higher on CD8+ T cells than on CD4+ T cells into the tumor micro- environment (p < 0.0001). Conclusions In conclusion, we demonstrated that the efficacy of immune check- point inhibitors might be strongly enhanced by their combination with cancer vaccines. PeptiCRAd was able to increase the number of antigen-specific T cells and PD-L1 blockade prevented their exhaus- tion, resulting in long-lasting immunological memory and increased median survival