Symbolic Methods for Chemical Reaction Networks (Dagstuhl Seminar 12462)

During 11-16 November 2012, the Dagstuhl Seminar 12462 "Symbolic Methods for Chemical Reaction Networks" was held in Schloss Dagstuhl - Leibneiz Center for Informatics. The seminar brought together researchers in symbolic computation, chemical engineering, and systems biology. During the seminar, participants presented five-minute talks introducing their research interests, five participants gave longer talks, and all participants had the opportunity to take part in various discussion groups. Abstracts of presentations and summaries of the discussion groups are compiled in this report

Identifying the parametric occurrence of multiple steady states for some biological networks

We consider a problem from biological network analysis of determining regions in a parameter space over which there are multiple steady states for positive real values of variables and parameters. We describe multiple approaches to address the problem using tools from Symbolic Computation. We describe how progress was made to achieve semi-algebraic descriptions of the multistationarity regions of parameter space, and compare symbolic results to numerical methods. The biological networks studied are models of the mitogen-activated protein kinases (MAPK) network which has already consumed considerable effort using special insights into its structure of corresponding models. Our main example is a model with 11 equations in 11 variables and 19 parameters, 3 of which are of interest for symbolic treatment. The model also imposes positivity conditions on all variables and parameters. We apply combinations of symbolic computation methods designed for mixed equality/inequality systems, specifically virtual substitution, lazy real triangularization and cylindrical algebraic decomposition, as well as a simplification technique adapted from Gaussian elimination and graph theory. We are able to determine multistationarity of our main example over a 2-dimensional parameter space. We also study a second MAPK model and a symbolic grid sampling technique which can locate such regions in 3-dimensional parameter space.Comment: 60 pages - author preprint. Accepted in the Journal of Symbolic Computatio

Computer Aided Verification

This open access two-volume set LNCS 11561 and 11562 constitutes the refereed proceedings of the 31st International Conference on Computer Aided Verification, CAV 2019, held in New York City, USA, in July 2019. The 52 full papers presented together with 13 tool papers and 2 case studies, were carefully reviewed and selected from 258 submissions. The papers were organized in the following topical sections: Part I: automata and timed systems; security and hyperproperties; synthesis; model checking; cyber-physical systems and machine learning; probabilistic systems, runtime techniques; dynamical, hybrid, and reactive systems; Part II: logics, decision procedures; and solvers; numerical programs; verification; distributed systems and networks; verification and invariants; and concurrency

Formal methods applied to the analysis of phylogenies: Phylogenetic model checking

Los árboles filogenéticos son abstracciones útiles para modelar y caracterizar la evolución de un conjunto de especies o poblaciones respecto del tiempo. La proposición, verificación y generalización de hipótesis sobre un árbol filogenético inferido juegan un papel importante en el estudio y comprensión de las relaciones evolutivas. Actualmente, uno de los principales objetivos científicos es extraer o descubrir los mensajes biológicos implícitos y las propiedades estructurales subyacentes en la filogenia. Por ejemplo, la integración de información genética en una filogenia ayuda al descubrimiento de genes conservados en todo o parte del árbol, la identificación de posiciones covariantes en el ADN o la estimación de las fechas de divergencia entre especies. Consecuentemente, los árboles ayudan a comprender el mecanismo que gobierna la deriva evolutiva. Hoy en día, el amplio espectro de métodos y herramientas heterogéneas para el análisis de filogenias enturbia y dificulta su utilización, además del fuerte acoplamiento entre la especificación de propiedades y los algoritmos utilizados para su evaluación (principalmente scripts ad hoc). Este problema es el punto de arranque de esta tesis, donde se analiza como solución la posibilidad de introducir un entorno formal de verificación de hipótesis que, de manera automática y modular, estudie la veracidad de dichas propiedades definidas en un lenguaje genérico e independiente (en una lógica formal asociada) sobre uno de los múltiples softwares preparados para ello. La contribución principal de la tesis es la propuesta de un marco formal para la descripción, verificación y manipulación de relaciones causales entre especies de forma independiente del código utilizado para su valoración. Para ello, exploramos las características de las técnicas de model checking, un paradigma en el que una especificación expresada en lógica temporal se verifica con respecto a un modelo del sistema que representa una implementación a un cierto nivel de detalle. Se ha aplicado satisfactoriamente en la industria para el modelado de sistemas y su verificación, emergiendo del ámbito de las ciencias de la computación. Las contribuciones concretas de la tesis han sido: A) La identificación e interpretación de los árboles filogeneticos como modelos de la evolución, adaptados al entorno de las técnicas de model checking. B) La definición de una lógica temporal que captura las propiedades filogenéticas habituales junto con un método de construcción de propiedades. C) La clasificación de propiedades filogenéticas, identificando categorías de propiedades según estén centradas en la estructura del árbol, en las secuencias o sean híbridas. D) La extensión de las lógicas y modelos para contemplar propiedades cuantitativas de tiempo, probabilidad y de distancias. E) El desarrollo de un entorno para la verificación de propiedades booleanas, cuantitativas y paramétricas. F) El establecimiento de los principios para la manipulación simbolica de objetos filogenéticos, p. ej., clados. G) La explotación de las herramientas de model checking existentes, detectando sus problemas y carencias en el campo de filogenia y proponiendo mejoras. H) El desarrollo de técnicas "ad hoc" para obtener ganancia de complejidad alrededor de dos frentes: distribución de los cálculos y datos, y el uso de sistemas de información. Los puntos A-F se centran en las aportaciones conceptuales de nuestra aproximación, mientras que los puntos G-H enfatizan la parte de herramientas e implementación. Los contenidos de la tesis están contrastados por la comunidad científica mediante las siguientes publicaciones en conferencias y revistas internacionales. La introducción de model checking como entorno formal para analizar propiedades biológicas (puntos A-C) ha llevado a la publicación de nuestro primer artículo de congreso [1]. En [2], desarrollamos la verificación de hipótesis filogenéticas sobre un árbol de ejemplo construido a partir de las relaciones impuestas por un conjunto de proteínas codificadas por el ADN mitocondrial humano (ADNmt). En ese ejemplo, usamos una herramienta automática y genérica de model checking (punto G). El artículo de revista [7] resume lo básico de los artículos de congreso previos y extiende la aplicación de lógicas temporales a propiedades filogenéticas no consideradas hasta ahora. Los artículos citados aquí engloban los contenidos presentados en las Parte I--II de la tesis. El enorme tamaño de los árboles y la considerable cantidad de información asociada a los estados (p.ej., la cadena de ADN) obligan a la introducción de adaptaciones especiales en las herramientas de model checking para mantener un rendimiento razonable en la verificación de propiedades y aliviar también el problema de la explosión de estados (puntos G-H). El artículo de congreso [3] presenta las ventajas de rebanar el ADN asociado a los estados, la partición de la filogenia en pequeños subárboles y su distribución entre varias máquinas. Además, la idea original del model checking rebanado se complementa con la inclusión de una base de datos externa para el almacenamiento de secuencias. El artículo de revista [4] reúne las nociones introducidas en [3] junto con la implementación y resultados preliminares presentados [5]. Este tema se corresponde con lo presentado en la Parte III de la tesis. Para terminar, la tesis reaprovecha las extensiones de las lógicas temporales con tiempo explícito y probabilidades a fin de manipular e interrogar al árbol sobre información cuantitativa. El artículo de congreso [6] ejemplifica la necesidad de introducir probabilidades y tiempo discreto para el análisis filogenético de un fenotipo real, en este caso, el ratio de distribución de la intolerancia a la lactosa entre diversas poblaciones arraigadas en las hojas de la filogenia. Esto se corresponde con el Capítulo 13, que queda englobado dentro de las Partes IV--V. Las Partes IV--V completan los conceptos presentados en ese artículo de conferencia hacia otros dominios de aplicación, como la puntuación de árboles, y tiempo continuo (puntos E-F). La introducción de parámetros en las hipótesis filogenéticas se plantea como trabajo futuro. Referencias [1] Roberto Blanco, Gregorio de Miguel Casado, José Ignacio Requeno, and José Manuel Colom. Temporal logics for phylogenetic analysis via model checking. In Proceedings IEEE International Workshop on Mining and Management of Biological and Health Data, pages 152-157. IEEE, 2010. [2] José Ignacio Requeno, Roberto Blanco, Gregorio de Miguel Casado, and José Manuel Colom. Phylogenetic analysis using an SMV tool. In Miguel P. Rocha, Juan M. Corchado Rodríguez, Florentino Fdez-Riverola, and Alfonso Valencia, editors, Proceedings 5th International Conference on Practical Applications of Computational Biology and Bioinformatics, volume 93 of Advances in Intelligent and Soft Computing, pages 167-174. Springer, Berlin, 2011. [3] José Ignacio Requeno, Roberto Blanco, Gregorio de Miguel Casado, and José Manuel Colom. Sliced model checking for phylogenetic analysis. In Miguel P. Rocha, Nicholas Luscombe, Florentino Fdez-Riverola, and Juan M. Corchado Rodríguez, editors, Proocedings 6th International Conference on Practical Applications of Computational Biology and Bioinformatics, volume 154 of Advances in Intelligent and Soft Computing, pages 95-103. Springer, Berlin, 2012. [4] José Ignacio Requeno and José Manuel Colom. Model checking software for phylogenetic trees using distribution and database methods. Journal of Integrative Bioinformatics, 10(3):229-233, 2013. [5] José Ignacio Requeno and José Manuel Colom. Speeding up phylogenetic model checking. In Mohd Saberi Mohamad, Loris Nanni, Miguel P. Rocha, and Florentino Fdez-Riverola, editors, Proceedings 7th International Conference on Practical Applications of Computational Biology and Bioinformatics, volume 222 of Advances in Intelligent Systems and Computing, pages 119-126. Springer, Berlin, 2013. [6] José Ignacio Requeno and José Manuel Colom. Timed and probabilistic model checking over phylogenetic trees. In Miguel P. Rocha et al., editors, Proceedings 8th International Conference on Practical Applications of Computational Biology and Bioinformatics, Advances in Intelligent and Soft Computing. Springer, Berlin, 2014. [7] José Ignacio Requeno, Gregorio de Miguel Casado, Roberto Blanco, and José Manuel Colom. Temporal logics for phylogenetic analysis via model checking. IEEE/ACM Transactions on Computational Biology and Bioinformatics, 10(4):1058-1070, 2013

Comprehensive review of models and methods for inferences in bio-chemical reaction networks

The key processes in biological and chemical systems are described by networks of chemical reactions. From molecular biology to biotechnology applications, computational models of reaction networks are used extensively to elucidate their non-linear dynamics. The model dynamics are crucially dependent on the parameter values which are often estimated from observations. Over the past decade, the interest in parameter and state estimation in models of (bio-) chemical reaction networks (BRNs) grew considerably. The related inference problems are also encountered in many other tasks including model calibration, discrimination, identifiability, and checking, and optimum experiment design, sensitivity analysis, and bifurcation analysis. The aim of this review paper is to examine the developments in literature to understand what BRN models are commonly used, and for what inference tasks and inference methods. The initial collection of about 700 documents concerning estimation problems in BRNs excluding books and textbooks in computational biology and chemistry were screened to select over 270 research papers and 20 graduate research theses. The paper selection was facilitated by text mining scripts to automate the search for relevant keywords and terms. The outcomes are presented in tables revealing the levels of interest in different inference tasks and methods for given models in the literature as well as the research trends are uncovered. Our findings indicate that many combinations of models, tasks and methods are still relatively unexplored, and there are many new research opportunities to explore combinations that have not been considered—perhaps for good reasons. The most common models of BRNs in literature involve differential equations, Markov processes, mass action kinetics, and state space representations whereas the most common tasks are the parameter inference and model identification. The most common methods in literature are Bayesian analysis, Monte Carlo sampling strategies, and model fitting to data using evolutionary algorithms. The new research problems which cannot be directly deduced from the text mining data are also discussed

Continuous-time temporal logic specification and verification for nonlinear biological systems in uncertain contexts

In this thesis we introduce a complete framework for modelling and verification of biological systems in uncertain contexts based on the bond-calculus process algebra and the LBUC spatio-temporal logic. The bond-calculus is a biological process algebra which captures complex patterns of interaction based on affinity patterns, a novel communication mechanism using pattern matching to express multiway interaction affinities and general kinetic laws, whilst retaining an agent-centric modelling style for biomolecular species. The bond-calculus is equipped with a novel continuous semantics which maps models to systems of Ordinary Differential Equations (ODEs) in a compositional way. We then extend the bond-calculus to handle uncertain models, featuring interval uncertainties in their species concentrations and reaction rate parameters. Our semantics is also extended to handle uncertainty in every aspect of a model, producing non-deterministic continuous systems whose behaviour depends either on time-independent uncertain parameters and initial conditions, corresponding to our partial knowledge of the system at hand, or time-varying uncertain inputs, corresponding to genuine variability in a system’s behaviour based on environmental factors. This language is then coupled with the LBUC spatio-temporal logic which combines Signal Temporal Logic (STL) temporal operators with an uncertain context operator which quantifies over an uncertain context model describing the range of environments over which a property must hold. We develop model-checking procedures for STL and LBUC properties based on verified signal monitoring over flowpipes produced by the Flow* verified integrator, including the technique of masking which directs monitoring for atomic propositions to time regions relevant to the overall verification problem at hand. This allows us to monitor many interesting nested contextual properties and frequently reduces monitoring costs by an order of magnitude. Finally, we explore the technique of contextual signal monitoring which can use a single Flow* flowpipe representing a functional dependency to complete a whole tree of signals corresponding to different uncertain contexts. This allows us to produce refined monitoring results over the whole space and to explore the variation in system behaviour in different contexts