Effets à court et moyen terme d'une corticothérapie à doses immunosuppressives sur la fonction rénale et l'équilibre électrolytique des chiens atteints de maladies auto-immunes : étude expérimentale prospective sur 9 cas

Les maladies à médiations immunes, connues pour être un facteur de risque des glomérulopathies et d’altération de la fonction rénale, sont couramment traitées à l’aide d’une corticothérapie. Il a été préalablement démontré qu’une dose immunosuppressive de prednisolone provoque une hyperfiltration rénale et une protéinurie chez le chien sain. L’objectif de cette étude a été de documenter l’évolution de la fonction rénale chez les chiens atteints de maladie à médiation immune avant et pendant un traitement à base de glucocorticoïdes. Les chiens présentant une maladie à médiation immune primaire et n’ayant pas reçu de corticoïdes dans le mois précédant étaient éligibles pour cette étude expérimentale prospective longitudinale. La pression artérielle systolique, le débit de filtration glomérulaire (DFG), basé sur le calcul de la clairance de la créatinine exogène, les analyses biochimiques sanguines ainsi qu’une analyse urinaire complète, incluant le rapport protéines sur créatinine urinaire (RPCU) et l’électrophorèse des protéines urinaires, ont été obtenus avant et après 7, 30 et 90 jours de traitement immunosuppresseur. Un modèle général linéaire a été utilisé afin d’évaluer l’impact du traitement sur les différentes variables. Neuf chiens présentant une maladie à médiation immune primaire ont été inclus dans cette étude. La dose maximale de prednisolone a été atteinte à J7 pour une valeur moyenne de 2,8 mg/kg/jour. L’effet de la dose est significativement corrélé avec une augmentation de la pression artérielle systolique, du potassium, des bicarbonates et une diminution du chlore, du calcium ionisé et de la densité urinaire. Une absence d’effet significatif est notée sur les autres variables en particulier sur le DFG, la créatinine et le RPCU. La dose de glucocorticoïdes est associée à des variations de l’équilibre électrolytique qui doivent être connues et intégrées à la pratique clinicienne. Le nombre d’animaux inclus et la durée courte de suivi ne permettent pas de conclure avec certitude concernant les variations liées aux marqueurs de la fonction rénale. La poursuite de ce travail est nécessaire pour consolider les résultats

Sels de mer, sels de terre. Indices et preuves de fabrication du sel sur le rivages de l'Europe Occidentale, du Ve au IIIe millénaire

On donne ici quelques reflexions sur l'exploitation de sel dès le Néolithique et sa valeur comme source de richesse et prestige. Sont analysés quelques exemples etnographiques et historiques d'obtention de ce produit, en les comparant avec quelques traces archéologiques dans différents lieux de l'Europe

MRI and venographic aspects of pelvic venous insufficiency.

Pelvic venous insufficiency is a frequent pathology in multiparous women. Diagnosis can be made by chance or suspected in the case of symptoms suggesting pelvic congestion syndrome or atypical lower limb varicosity fed by pelvic leaks. After ultrasound confirmation, dynamic venography is the reference pretherapeutic imaging technique, searching for pelvic varicosity and possible leaks to the lower limbs. MRI is less invasive and allows a three-dimensional study of the varicosity and, with dynamic angiography, it can assess ovarian reflux. It also helps to plan or even sometimes avoid diagnostic venography

Neolithic flat-based pots from the Carnac Mounds in the light of Cycladic ‘frying pans’

A rare type of pottery, found in four single graves under earthen mounds in the Carnac region of Brittany, consists of a circular, flat-based vessel with a near-vertical wall. On the basis of the equipment known from elsewhere in the world, it is possible that the morphology of these dishes is related to processes involved in the production of salt. To help us in exploring their function, we chose to compare these vessels with another enigmatic class of pottery from the Cyclades – the socalled ‘frying pans’ – which seems to have functioned in a similar way, as an object-sign, and has been found in a maritime milieu and in high-status contexts.V zemljeni gomili v regiji Carnac v Bretaniji smo v štirih posameznih grobovih odkrili nov tip posode, za katero je značilna krožna oblika z ravnim dnom in skoraj navpično steno. Na podlagi predmetov, ki jih poznamo drugje po svetu, sklepamo, da je oblika teh skled povezana s pridobivanjem soli. O njihovi uporabi sklepamo s pomočjo primerjav s t.i. ‘ponvami’ s Kikladskega otočja, za katere se zdi, da so jih uporabljali v podobne namene, tudi kot predmet-znak in se pojavljajo v obmorskih okoljih ter v kontekstih, povezanih z višjim družbenim slojem

Narbonne – Rue Édouard Herriot

Identifiant de l'opération archéologique : Date de l'opération : 1999 (SU) Inventeur(s) : Sabrié Raymond ; Labriffe Pierre-Arnaud, de À la suite d'un diagnostic [site D du plan général, (Fig. n°1 : Plan général de Narbonne)] réalisé par Pierre‑Arnauld de Labriffe du service régional de l'Archéologie, un sondage limité en étendue et en profondeur a permis de dégager et de déposer une mosaïque. Les travaux, effectués par le groupe de recherches archéologiques du Narbonnais en avril 1999, ne c..

Narbonne – Rue Édouard-Herriot

Identifiant de l'opération archéologique : Date de l'opération : 1999 (SU) Inventeur(s) : Sabrié Raymond ; Labriffe Pierre-Arnaud, de À la suite d'un diagnostic [site D du plan général, (Fig. n°1 : Plan général de Narbonne)] réalisé par Pierre‑Arnauld de Labriffe du service régional de l'Archéologie, un sondage limité en étendue et en profondeur a permis de dégager et de déposer une mosaïque. Les travaux, effectués par le groupe de recherches archéologiques du Narbonnais en avril 1999, ne c..

Personalized therapy for mycophenolate:Consensus report by the international association of therapeutic drug monitoring and clinical toxicology

When mycophenolic acid (MPA) was originally marketed for immunosuppressive therapy, fixed doses were recommended by the manufacturer. Awareness of the potential for a more personalized dosing has led to development of methods to estimate MPA area under the curve based on the measurement of drug concentrations in only a few samples. This approach is feasible in the clinical routine and has proven successful in terms of correlation with outcome. However, the search for superior correlates has continued, and numerous studies in search of biomarkers that could better predict the perfect dosage for the individual patient have been published. As it was considered timely for an updated and comprehensive presentation of consensus on the status for personalized treatment with MPA, this report was prepared following an initiative from members of the International Association of Therapeutic Drug Monitoring and Clinical Toxicology (IATDMCT). Topics included are the criteria for analytics, methods to estimate exposure including pharmacometrics, the potential influence of pharmacogenetics, development of biomarkers, and the practical aspects of implementation of target concentration intervention. For selected topics with sufficient evidence, such as the application of limited sampling strategies for MPA area under the curve, graded recommendations on target ranges are presented. To provide a comprehensive review, this report also includes updates on the status of potential biomarkers including those which may be promising but with a low level of evidence. In view of the fact that there are very few new immunosuppressive drugs under development for the transplant field, it is likely that MPA will continue to be prescribed on a large scale in the upcoming years. Discontinuation of therapy due to adverse effects is relatively common, increasing the risk for late rejections, which may contribute to graft loss. Therefore, the continued search for innovative methods to better personalize MPA dosage is warranted.</p

L'Intelligence Artificielle au service de la médecine de précision en transplantation

The work presented here aimed to propose appropriate uses of artificial intelligence (AI) for precision medicine in transplantation. Ensuring personalized patient care requires combining much information on: the patient, the graft, and immunosuppressive treatments. AI offers the possibility of considering and combining many variables to improve transplant recipients’ long-term outcomes. In a first study, we showed the contribution of mycophenolate mofetil Bayesian (a ‘primitive’ form of AI) AUC estimation and dose adjustment in 1,051 pediatric kidney transplant recipients. When the proposed doses were followed, the AUC target range was more often reached (p = 0.08 to 0.006) and the variability of exposure was significantly reduced (p = 0.03 to 0.003). In a second work, we trained a Machine Learning algorithm to estimate everolimus AUC0-12h starting with 508 actual pharmacokinetic profiles, and progressively enriched the training set with simulated profiles (up to an optimal number of approx. 5,000 simulations) and reached a root mean square error (RMSE) of 10.8 µg.h/L in an external dataset. We have also highlighted the limits of simulated data, with clear model overfitting when 10,000 simulations or more were used, translating into RMSE increasing to 12.6 and 13.7 µg.h/L. Third, we trained an XGBoost classification model on humoral and cellular rejection diagnoses made by a group of experts, as an alternative to the current Banff classification, which is not very reproducible and only considers histological data. We obtained AUC ROC between 0.91 and 0.97 in independent datasets. Finally, we validated a risk score for long-term graft loss, built using survival random forests, and using only a few variables available at the transplantation first anniversary. The score yields AUC ROC = 0.76 and 0.73, at 5 and 10 years post-transplantation. This piece of work has therefore enabled us to show some advantages and limits of Machine Learning to improve allograft transplant recipients’ medical care, as an alternative or complement to well established statistical approaches.Les travaux présentés ont eu pour objectif de proposer des utilisations appropriées de l’intelligence artificielle (IA) pour la médecine de précision en transplantation. Assurer une prise en charge personnalisée nécessite de combiner de nombreuses informations sur : le patient, le greffon, et les traitements immunosuppresseurs. L’IA offre la possibilité de sélectionner et combiner de nombreuses variables. Dans une première étude, nous avons montré l’apport de l’estimation de l’AUC et des adaptations de posologie par méthode bayésienne (une forme ‘primitive’ d’IA) chez 1 051 transplantés rénaux pédiatriques traités par mycophénolate mofétil. Quand les ajustements de doses proposés étaient suivis, l’intervalle cible d’AUC était plus souvent atteint (p = 0,08 à 0,006) et la variabilité de l’exposition était significativement réduite (p = 0,03 à 0,003). Dans un deuxième travail, nous avons mis au point un algorithme de Machine Learning pour estimer l’AUC0-12h de l’évérolimus en partant de 508 profils pharmacocinétiques réels, et nous l’avons amélioré en enrichissant progressivement la base d’apprentissage avec des profils simulés (avec un optimal d’environ 5 000 simulations) pour atteindre un écart quadratique moyen (RMSE) de 10,8 µg.h/L en validation externe. Nous avons également mis en évidence les limites d’une telle méthode, avec un surapprentissage à partir de 10 000 simulations se traduisant par une augmentation du RMSE à 12,6 puis 13,7 µg.h/L. Puis, nous avons entraîné un modèle de classification XGBoost sur des diagnostics de rejets humoraux et cellulaires du greffon posés par un groupe d’experts, comme alternative à l’actuelle classification de Banff qui est peu reproductible et ne prend en compte que des données histologiques : des AUC ROC de 0,91 à 0,97 ont été obtenues sur des jeux de données indépendants. Enfin, nous avons validé un score de risque de perte du greffon à long terme, construit à l’aide d’une forêt aléatoire de survie, et utilisant uniquement quelques variables disponibles au premier anniversaire de la transplantation. Le score atteint une AUC ROC = 0,76 et 0,73 à 5 et 10 ans post-transplantation. L’ensemble de ces travaux a donc permis de montrer quelques avantages et limites du Machine Learning pour améliorer la prise en charge médicale des patients transplantés rénaux, comme alternative ou complément des approches statistiques acceptées de plus longue date

Artificial Intelligence at the service of precision medicine in transplantation

Les travaux présentés ont eu pour objectif de proposer des utilisations appropriées de l’intelligence artificielle (IA) pour la médecine de précision en transplantation. Assurer une prise en charge personnalisée nécessite de combiner de nombreuses informations sur : le patient, le greffon, et les traitements immunosuppresseurs. L’IA offre la possibilité de sélectionner et combiner de nombreuses variables. Dans une première étude, nous avons montré l’apport de l’estimation de l’AUC et des adaptations de posologie par méthode bayésienne (une forme ‘primitive’ d’IA) chez 1 051 transplantés rénaux pédiatriques traités par mycophénolate mofétil. Quand les ajustements de doses proposés étaient suivis, l’intervalle cible d’AUC était plus souvent atteint (p = 0,08 à 0,006) et la variabilité de l’exposition était significativement réduite (p = 0,03 à 0,003). Dans un deuxième travail, nous avons mis au point un algorithme de Machine Learning pour estimer l’AUC0-12h de l’évérolimus en partant de 508 profils pharmacocinétiques réels, et nous l’avons amélioré en enrichissant progressivement la base d’apprentissage avec des profils simulés (avec un optimal d’environ 5 000 simulations) pour atteindre un écart quadratique moyen (RMSE) de 10,8 µg.h/L en validation externe. Nous avons également mis en évidence les limites d’une telle méthode, avec un surapprentissage à partir de 10 000 simulations se traduisant par une augmentation du RMSE à 12,6 puis 13,7 µg.h/L. Puis, nous avons entraîné un modèle de classification XGBoost sur des diagnostics de rejets humoraux et cellulaires du greffon posés par un groupe d’experts, comme alternative à l’actuelle classification de Banff qui est peu reproductible et ne prend en compte que des données histologiques : des AUC ROC de 0,91 à 0,97 ont été obtenues sur des jeux de données indépendants. Enfin, nous avons validé un score de risque de perte du greffon à long terme, construit à l’aide d’une forêt aléatoire de survie, et utilisant uniquement quelques variables disponibles au premier anniversaire de la transplantation. Le score atteint une AUC ROC = 0,76 et 0,73 à 5 et 10 ans post-transplantation. L’ensemble de ces travaux a donc permis de montrer quelques avantages et limites du Machine Learning pour améliorer la prise en charge médicale des patients transplantés rénaux, comme alternative ou complément des approches statistiques acceptées de plus longue date.The work presented here aimed to propose appropriate uses of artificial intelligence (AI) for precision medicine in transplantation. Ensuring personalized patient care requires combining much information on: the patient, the graft, and immunosuppressive treatments. AI offers the possibility of considering and combining many variables to improve transplant recipients’ long-term outcomes. In a first study, we showed the contribution of mycophenolate mofetil Bayesian (a ‘primitive’ form of AI) AUC estimation and dose adjustment in 1,051 pediatric kidney transplant recipients. When the proposed doses were followed, the AUC target range was more often reached (p = 0.08 to 0.006) and the variability of exposure was significantly reduced (p = 0.03 to 0.003). In a second work, we trained a Machine Learning algorithm to estimate everolimus AUC0-12h starting with 508 actual pharmacokinetic profiles, and progressively enriched the training set with simulated profiles (up to an optimal number of approx. 5,000 simulations) and reached a root mean square error (RMSE) of 10.8 µg.h/L in an external dataset. We have also highlighted the limits of simulated data, with clear model overfitting when 10,000 simulations or more were used, translating into RMSE increasing to 12.6 and 13.7 µg.h/L. Third, we trained an XGBoost classification model on humoral and cellular rejection diagnoses made by a group of experts, as an alternative to the current Banff classification, which is not very reproducible and only considers histological data. We obtained AUC ROC between 0.91 and 0.97 in independent datasets. Finally, we validated a risk score for long-term graft loss, built using survival random forests, and using only a few variables available at the transplantation first anniversary. The score yields AUC ROC = 0.76 and 0.73, at 5 and 10 years post-transplantation. This piece of work has therefore enabled us to show some advantages and limits of Machine Learning to improve allograft transplant recipients’ medical care, as an alternative or complement to well established statistical approaches

L'Intelligence Artificielle au service de la médecine de précision en transplantation

The work presented here aimed to propose appropriate uses of artificial intelligence (AI) for precision medicine in transplantation. Ensuring personalized patient care requires combining much information on: the patient, the graft, and immunosuppressive treatments. AI offers the possibility of considering and combining many variables to improve transplant recipients’ long-term outcomes. In a first study, we showed the contribution of mycophenolate mofetil Bayesian (a ‘primitive’ form of AI) AUC estimation and dose adjustment in 1,051 pediatric kidney transplant recipients. When the proposed doses were followed, the AUC target range was more often reached (p = 0.08 to 0.006) and the variability of exposure was significantly reduced (p = 0.03 to 0.003). In a second work, we trained a Machine Learning algorithm to estimate everolimus AUC0-12h starting with 508 actual pharmacokinetic profiles, and progressively enriched the training set with simulated profiles (up to an optimal number of approx. 5,000 simulations) and reached a root mean square error (RMSE) of 10.8 µg.h/L in an external dataset. We have also highlighted the limits of simulated data, with clear model overfitting when 10,000 simulations or more were used, translating into RMSE increasing to 12.6 and 13.7 µg.h/L. Third, we trained an XGBoost classification model on humoral and cellular rejection diagnoses made by a group of experts, as an alternative to the current Banff classification, which is not very reproducible and only considers histological data. We obtained AUC ROC between 0.91 and 0.97 in independent datasets. Finally, we validated a risk score for long-term graft loss, built using survival random forests, and using only a few variables available at the transplantation first anniversary. The score yields AUC ROC = 0.76 and 0.73, at 5 and 10 years post-transplantation. This piece of work has therefore enabled us to show some advantages and limits of Machine Learning to improve allograft transplant recipients’ medical care, as an alternative or complement to well established statistical approaches.Les travaux présentés ont eu pour objectif de proposer des utilisations appropriées de l’intelligence artificielle (IA) pour la médecine de précision en transplantation. Assurer une prise en charge personnalisée nécessite de combiner de nombreuses informations sur : le patient, le greffon, et les traitements immunosuppresseurs. L’IA offre la possibilité de sélectionner et combiner de nombreuses variables. Dans une première étude, nous avons montré l’apport de l’estimation de l’AUC et des adaptations de posologie par méthode bayésienne (une forme ‘primitive’ d’IA) chez 1 051 transplantés rénaux pédiatriques traités par mycophénolate mofétil. Quand les ajustements de doses proposés étaient suivis, l’intervalle cible d’AUC était plus souvent atteint (p = 0,08 à 0,006) et la variabilité de l’exposition était significativement réduite (p = 0,03 à 0,003). Dans un deuxième travail, nous avons mis au point un algorithme de Machine Learning pour estimer l’AUC0-12h de l’évérolimus en partant de 508 profils pharmacocinétiques réels, et nous l’avons amélioré en enrichissant progressivement la base d’apprentissage avec des profils simulés (avec un optimal d’environ 5 000 simulations) pour atteindre un écart quadratique moyen (RMSE) de 10,8 µg.h/L en validation externe. Nous avons également mis en évidence les limites d’une telle méthode, avec un surapprentissage à partir de 10 000 simulations se traduisant par une augmentation du RMSE à 12,6 puis 13,7 µg.h/L. Puis, nous avons entraîné un modèle de classification XGBoost sur des diagnostics de rejets humoraux et cellulaires du greffon posés par un groupe d’experts, comme alternative à l’actuelle classification de Banff qui est peu reproductible et ne prend en compte que des données histologiques : des AUC ROC de 0,91 à 0,97 ont été obtenues sur des jeux de données indépendants. Enfin, nous avons validé un score de risque de perte du greffon à long terme, construit à l’aide d’une forêt aléatoire de survie, et utilisant uniquement quelques variables disponibles au premier anniversaire de la transplantation. Le score atteint une AUC ROC = 0,76 et 0,73 à 5 et 10 ans post-transplantation. L’ensemble de ces travaux a donc permis de montrer quelques avantages et limites du Machine Learning pour améliorer la prise en charge médicale des patients transplantés rénaux, comme alternative ou complément des approches statistiques acceptées de plus longue date