Halothane inhibits the neurotoxin stimulated [14C]guanidinium influx through ‘silent’ sodium channels in rat glioma C6 cells

AbstractWe have investigated the effect of pharmacological agents on [14C]guanidinium ion influx through sodium channels in C6 rat glioma and N18 mouse neuroblastoma cells. The sodium channels of the N18 cells can be activated by aconitme alone, indicating that they are voltage-dependent channels. In contrast, sodium channels in the C6 cells require the synergistic action of aconitine and scorpion toxin for activation and are therefore characterized as so-called silent channels. The general anesthetic halothane used at clinical concentrations, specifically inhibited the ion flux through the silent sodium channel of C6 rat glioma cells. The voltage-dependent channels of the N18 cells were insensitive to halothane at the concentrations tested

Tapentadol in the management of chronic low back pain: a novel approach to a complex condition?

Chronic pain affects approximately 1 in 5 people in Europe, and around half of sufferers receive inadequate pain management. The most common location is the lower back. Pharmacological treatment of this condition is challenging because of the range of causative mechanisms and the difficulty of balancing analgesic efficacy and tolerability. An international panel of clinical pain specialists met in September, 2009, to discuss the treatment of chronic low back pain, and to review preclinical and clinical data relating to the new analgesic, tapentadol. A lack of consensus exists on the best treatment for low back pain. The range of regularly prescribed pharmacological agents extends from nonopioids (paracetamol, NSAIDs, and COX-2 inhibitors) to opioids, antidepressants and anticonvulsants. Pain relief may be compromised, however, by an undetected neuropathic component or intolerable side effects. Treatment is potentially life-long and effective analgesics are urgently needed, with demonstrable long-term safety. Combining separate agents with different mechanisms of action could overcome the limitations of present pharmacological therapy, but clinical evidence for this approach is currently lacking. Tapentadol combines μ-opioid agonism with noradrenaline reuptake inhibition in a single molecule. There is strong evidence of synergistic antinociception between these two mechanisms of action. In preclinical and clinical testing, tapentadol has shown efficacy against both nociceptive and neuropathic pain. Preclinical data indicate that tapentadol’s μ-opioid agonism makes a greater contribution to analgesia in acute pain, while noradrenaline reuptake inhibition makes a greater contribution in chronic neuropathic pain models. Tapentadol also produces fewer adverse events than oxycodone at equianalgesic doses, and thus may have a ‘μ-sparing effect’. Current evidence indicates that tapentadol’s efficacy/tolerability ratio may be better than those of classical opioids. However, further research is needed to establish its role in pain management

Opioidy i postępowanie w ciężkim bólu przewlekłym u osób starszych: konsensus międzynarodowego panelu ekspertów, ze szczególnym uwzględnieniem sześciu najczęściej stosowanych w praktyce klinicznej opioidów z III stopnia drabiny analgetycznej według Światowej Organizacji Zdrowia (buprenorfina, fentanyl, hydromorfon, metadon, morfina, oksykodon)

1. Zastosowanie opioidów w bólu nowotworowym. Kryteria wyboru analgetyków w leczeniu bólu u osób starszych obejmują głównie: ogólną skuteczność, ogólny profil działań niepożądanych, początek działania, interakcje lekowe, potencjał uzależniający i kwestie praktyczne, takie jak koszt i dostępność leku, podobnie jak natężenie i rodzaj bólu (nocyceptywny, ostry/przewlekły, itd.). Gradacja ważności kryterium wyboru w procesie podejmowania decyzji może ulec zmianie w dowolnym momencie. W postanowieniach prezentowanego konsensusu uwzględniono piśmiennictwo zawierające dane oparte na faktach (nie zawarto rozszerzonych danych i nie omówiono opioidów o przedłużonym czasie uwalniania stosowanych w bólu przewlekłym). Istnieją różne czynniki decydujące o wyborze przepisywanego leku, obejmujące jego dostępność i koszt, które mogą w pewnym momencie stanowić najważniejszy czynnik decydujący. Przezskórny preparat buprenorfiny jest dostępny, z wyjątkiem Francji, w większości krajów Europy, a szczególnie w tych, gdzie stosowanie opioidów jest powszechne. Dostępność podjęzykowego preparatu buprenorfiny w Europie jest ograniczona do kilku krajów, w tym Niemiec i Belgii. W Stanach Zjednoczonych przeprowadza się obecnie badania nad plastrem opioidowym, a ponieważ istnieją ograniczenia dotyczące dystrybucji preparatu podjęzykowego, jego zastosowanie nie jest rozpowszechnione. Obecnie staje się oczywiste, że piramida wieku uległa odwróceniu. Na całym świecie jest starsza populacja, która w przyszłości będzie wymagała opieki. Tę starszą populację charakteryzują takie oczekiwania od życia, że emeryt nie będzie już osobą, która ogranicza swoją aktywność wynikającą ze stylu życia. Sześćdziesięcioletni i 70-letni przedstawiciele pokolenia baby-boomers (pokolenie, które wyrosło w latach 60. XX w. w okresie wyżu demograficznego i zdołało uzyskać sukces materialny - przyp. tłum.) stali się baby-zoomers (ang. zoom - „skoczyć”, przemieścić się bardzo szybko) i chcą prowadzić życie czynne i aktywne. Są gotowi dokonywać wyborów terapeutycznych ze świadomością, że mogą doświadczać bólu, pod warunkiem polepszenia jakości życia oraz funkcjonowania. Dlatego w przypadku leczenia bólu u osób starszych należy uwzględnić dolegliwości towarzyszące, w tym ból nowotworowy i nienowotworowy, chorobę zwyrodnieniową stawów, reumatoidalne zapalenie stawów i neuralgię popółpaścową oraz stopień samodzielności pacjenta. Opioidy z III stopnia drabiny analgetycznej według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO, World Health Organization) są podstawą leczenia bólu u pacjentów z chorobą nowotworową, a morfina jest lekiem najczęściej stosowanym od wielu lat. Ogólnie rzecz biorąc, mimo że wiele badań obejmowało mało liczne grupy chorych, istnieją dane o wysokim poziomie wiarygodności (Ib lub IIb), które potwierdzają skuteczne działanie opoidów w chorobach nowotworowych. Na podstawie tych badań wszystkie opioidy uważa się za skuteczne w leczeniu bólu nowotworowego (chociaż składowe bólu nowotworowego są niewrażliwe lub tylko częściowo wrażliwe na opioidy), ale nie ma dobrze zaprojektowanych, ukierunkowanych badań przeprowadzonych w grupie starszych osób chorych na nowotwory. Spośród dwóch dostępnych leków podawanych przezskórnie - fentanylu i buprenorfiny - preparatem częściej badanym jest fentanyl, ale na podstawie opublikowanych danych oba wydają się skuteczne, charakteryzując się niską toksycznością i dobrym profilem tolerancji, szczególnie przy zastosowaniu małych dawek. 2. Zastosowanie opioidów w bólu nienowotworowym. Istnieje coraz więcej danych wskazujących na skuteczność leczenia opioidami bólu nienowotworowego (dane dotyczące leczenia - głównie poziom Ib lub IIb), ale konieczny jest indywidualny dobór dawki i rozważenie odpowiednich profili tolerancji. W tym przypadku również nie przeprowadzono żadnych specyficznych badań wśród osób starszych, ale można założyć, że opioidy okazały się skuteczne w leczeniu bólu nienowotworowego, który często jest objawem chorób typowych dla starszej populacji. Gdy jest niejasne, które leki i które schematy leczenia są lepsze w zakresie utrzymywania skuteczności analgetycznej, powinno się wybrać odpowiedni lek, biorąc pod uwagę kwestie bezpieczeństwa i tolerancji. Medycyna oparta na faktach (EBM, evidence-based medicine), którą włączono do najlepszych wytycznych praktyki klinicznej, powinna być podstawą procesu podejmowania decyzji dotyczących opieki nad chorym; choć w praktyce medycyna jest sztuką, którą realizuje się wtedy, gdy indywidualizuje się opiekę nad pacjentem. Pozwala to na uzyskanie równowagi między EBM a doświadczeniem płynącym z pojedynczych przypadków. Podczas wprowadzania wytycznych do praktyki klinicznej wartość mają zarówno zalecenia oparte na faktach, jak i opinie ekspertów. 3. Zastosowanie opioidów w bólu neuropatycznym. W przeszłości rola opiodów w leczeniu bólu neuropatycznego była przedmiotem dyskusji, ale obecnie coraz szerzej akceptuje się ich zastosowanie. W bólu neuropatycznym często są jednak wymagane większe dawki opioidów niż w bólu nocyceptywnym. Większość danych dotyczących leczenia ma poziom II lub III i sugeruje, że wcześniejsze dołączenie opioidów może być korzystne. Buprenorfina wykazuje wyjątkowo korzystne działanie w łagodzeniu objawów bólu neuropatycznego, co uważa się za wynik jej specyficznego profilu farmakologicznego. 4. Zastosowanie opioidów u starszych pacjentów z upośledzoną funkcją wątroby i nerek. U osób starszych często występuje upośledzenie funkcji narządów wydalniczych, a szczególnie nerek. U pacjentów starszych oraz z niewydolnością nerek w przypadku stosowania wszystkich opioidów (poza buprenorfiną) okres półtrwania aktywnej postaci leku oraz jego metabolitów jest wydłużony. Dlatego zaleca się, aby - z wyjątkiem buprenorfiny - zmniejszać dawki, wydłużać czas między dawkami i monitorować klirens kreatyniny. W związku z tym buprenorfina wydaje się lekiem z wyboru w przypadku leczenia opioidami u osób starszych. 5. Opioidy i depresja oddechowa. Depresja oddechowa jest istotnym zagrożeniem terapii opioidami u pacjentów z towarzyszącą chorobą płuc lub przyjmujących równocześnie leki działające na ośrodkowy układ nerwowy (CNS, central nervous system) związane z hipowentylacją. Nie wszystkie opioidy charakteryzują się takim samym depresyjnym wpływem na układ oddechowy. Buprenorfina jest jedynym opioidem wykazującym efekt pułapowy w przypadku depresji oddechowej podczas stosowania bez towarzyszących innych leków wpływających depresyjnie na CNS. W trakcie leczenia chorych obciążonych ryzykiem wystąpienia problemów oddechowych powinno się brać pod uwagę różne cechy opioidów w zakresie działania na układ oddechowy, dlatego należy zachować ostrożność przy dawkowaniu tych leków. 6. Opioidy i immunosupresja. Wiek wiąże się ze stopniowym pogorszeniem sprawności układu immunologicznego - immunostarzeniem, które powoduje zwiększoną zachorowalność i umieralność na choroby zakaźne, choroby autoimmunologiczne i nowotwory oraz obniżoną skuteczność immunoterapii, takiej jak szczepienia. Nie poznano do końca istotności klinicznej immunosupresyjnego wpływu opioidów u osób starszych, choć także sam ból może powodować immunosupresję. Stosując w tym przypadku opioidy, można osiągnąć odpowiedni efekt przeciwbólowy bez znaczących działań niepożądanych. U osób starszych powinno się jednak stosować opioidy o minimalnym działaniu immunosupresyjnym. Immunosupresyjne działanie większości tych leków jest słabo opisane i stanowi to jedną z trudności przy ocenianiu rzeczywistego zakresu działania opioidów, ale istnieją przesłanki przemawiające za tym, że większe dawki opioidów korelują z silniejszym działaniem immunosupresyjnym. Biorąc pod uwagę wszystkie dostępne, choć bardzo ograniczone, dane z prac przedklinicznych czy klinicznych, można zalecać stosowanie buprenorfiny, nie należy natomiast zalecać morfiny czy fentanylu. 7. Profile bezpieczeństwa i tolerancji opioidów. Profil działań niepożądanych poszczególnych opioidów jest różny. Ponieważ konsekwencje działań niepożądanych u osób starszych mogą być poważne, należy stosować środki o dobrym profilu tolerancji (szczególnie w odniesieniu do działania na CNS i układ pokarmowy ) i takie, które są możliwie najbezpieczniejsze w przypadku przedawkowania, zwłaszcza w zakresie wpływu na układ oddechowy. Stopniowe ustalanie dawki pozwala na zmniejszenie częstości typowych działań niepożądanych pojawiających się na początku leczenia, takich jak nudności i wymioty. Stosowanie postaci leków o przedłużonym uwalnianiu, obejmujące preparaty przezskórne, powoduje poprawę stopnia przestrzegania zaleceń

Managing chronic pain in elderly patients requires a CHANGE of approach

Peer reviewe

Dyslexia in SNS: an Exploratory Study to Investigate Expressions of Identity and Multimodal Literacies

The paradigm of neurodiversity provides a theoretical scaffold to challenge the idea of dyslexia as a deficit, by considering how difficulties related to literacy may reflect possible cognitive strengths and opportunities for learning. In this paper we adopt this perspective which associates dyslexia with strengths in visual, oral and three-dimensional thinking. Our goal is to understand if and how the multimodal affordances of SNS mediate participation and new literacies for dyslexic youth, and how these affordances interact with identity work. Seven young people struggling with literacy were interviewed about their use of SNS. Our results show that the visual affordances of SNS enable new forms of participation and expression, furthering our understanding of visual literacies. Nonetheless, despite the pervasive use of visual affordances to perform identity work, we also find that young people's learning differences are not always obviated but re-constructed, or even confronted in SNS

Pain in the cancer patient : different pain characteristics CHANGE pharmacological treatment requirements

Peer reviewe

European and multi-ancestry genome-wide association meta-analysis of atopic dermatitis highlights importance of systemic immune regulation

Atopic dermatitis (AD) is a common inflammatory skin condition and prior genome-wide association studies (GWAS) have identified 71 associated loci. In the current study we conducted the largest AD GWAS to date (discovery N = 1,086,394, replication N = 3,604,027), combining previously reported cohorts with additional available data. We identified 81 loci (29 novel) in the European-only analysis (which all replicated in a separate European analysis) and 10 additional loci in the multi-ancestry analysis (3 novel). Eight variants from the multi-ancestry analysis replicated in at least one of the populations tested (European, Latino or African), while two may be specific to individuals of Japanese ancestry. AD loci showed enrichment for DNAse I hypersensitivity and eQTL associations in blood. At each locus we prioritised candidate genes by integrating multi-omic data. The implicated genes are predominantly in immune pathways of relevance to atopic inflammation and some offer drug repurposing opportunities.</p

Optimasi Portofolio Resiko Menggunakan Model Markowitz MVO Dikaitkan dengan Keterbatasan Manusia dalam Memprediksi Masa Depan dalam Perspektif Al-Qur`an

Risk portfolio on modern finance has become increasingly technical, requiring the use of sophisticated mathematical tools in both research and practice. Since companies cannot insure themselves completely against risk, as human incompetence in predicting the future precisely that written in Al-Quran surah Luqman verse 34, they have to manage it to yield an optimal portfolio. The objective here is to minimize the variance among all portfolios, or alternatively, to maximize expected return among all portfolios that has at least a certain expected return. Furthermore, this study focuses on optimizing risk portfolio so called Markowitz MVO (Mean-Variance Optimization). Some theoretical frameworks for analysis are arithmetic mean, geometric mean, variance, covariance, linear programming, and quadratic programming. Moreover, finding a minimum variance portfolio produces a convex quadratic programming, that is minimizing the objective function ðð¥with constraintsð ð 𥠥 ðandð´ð¥ = ð. The outcome of this research is the solution of optimal risk portofolio in some investments that could be finished smoothly using MATLAB R2007b software together with its graphic analysis

Differential cross section measurements for the production of a W boson in association with jets in proton–proton collisions at √s = 7 TeV

Measurements are reported of differential cross sections for the production of a W boson, which decays into a muon and a neutrino, in association with jets, as a function of several variables, including the transverse momenta (pT) and pseudorapidities of the four leading jets, the scalar sum of jet transverse momenta (HT), and the difference in azimuthal angle between the directions of each jet and the muon. The data sample of pp collisions at a centre-of-mass energy of 7 TeV was collected with the CMS detector at the LHC and corresponds to an integrated luminosity of 5.0 fb[superscript −1]. The measured cross sections are compared to predictions from Monte Carlo generators, MadGraph + pythia and sherpa, and to next-to-leading-order calculations from BlackHat + sherpa. The differential cross sections are found to be in agreement with the predictions, apart from the pT distributions of the leading jets at high pT values, the distributions of the HT at high-HT and low jet multiplicity, and the distribution of the difference in azimuthal angle between the leading jet and the muon at low values.United States. Dept. of EnergyNational Science Foundation (U.S.)Alfred P. Sloan Foundatio