p73α isoforms drive opposite transcriptional and post-transcriptional regulation of MYCN expression in neuroblastoma cells

MYCN activation, mainly by gene amplification, is one of the most frequent molecular events in neuroblastoma (NB) oncogenesis, and is associated with increased malignancy and decreased neuronal differentiation propensity. The frequency of concomitant loss of heterozygosity at the 1p36.3 locus, which harbours the p53 anti-oncogene homologue TP73, indicates that MYCN and p73 alterations may cooperate in the pathogenesis of NB. We have previously shown that p73 isoforms are deregulated in NB tumours and that TAp73 co-operates synergistically with p53 for apoptosis of NB cells, whereas ΔNp73 activates the expression of neuronal differentiation genes such as BTG2. Herein, using both ectopic expression and RNA interference-mediated silencing of p73 in MYCN amplified NB cells, we show that p73α isoforms inhibit MYCN expression at both transcript and protein levels, in spite of transactivator effects on MYCN promoter. To explain this paradox, we found that TAp73α exerts negative post-transcriptional effects leading to reduced MYCN mRNA stability. RNA immunoprecipitation experiments suggest that this dominant inhibitory post-transcriptional effect could be due to an interaction between the p73 protein and MYCN mRNA, a hypothesis also raised for the regulation of certain genes by the p53 protein

Expression of C-terminal deleted p53 isoforms in neuroblastoma

The tumor suppressor gene, p53, is rarely mutated in neuroblastomas (NB) at the time of diagnosis, but its dysfunction could result from a nonfunctional conformation or cytoplasmic sequestration of the wild-type p53 protein. However, p53 mutation, when it occurs, is found in NB tumors with drug resistance acquired over the course of chemotherapy. As yet, no study has been devoted to the function of the specific p53 mutants identified in NB cells. This study includes characterization and functional analysis of p53 expressed in eight cell lines: three wild-type cell lines and five cell lines harboring mutations. We identified two transcription-inactive p53 variants truncated in the C-terminus, one of which corresponded to the p53β isoform recently identified in normal tissue by Bourdon et al. [J. C. Bourdon, K. Fernandes, F. Murray-Zmijewski, G. Liu, A. Diot, D. P. Xirodimas, M. K. Saville and D. P. Lane (2005) Genes Dev., 19, 2122–2137]. Our results show, for the first time, that the p53β isoform is the only p53 species to be endogenously expressed in the human NB cell line SK-N-AS, suggesting that the C-terminus truncated p53 isoforms may play an important role in NB tumor development

Immunogenicity of Fractional Doses of Tetravalent A/C/Y/W135 Meningococcal Polysaccharide Vaccine: Results from a Randomized Non-Inferiority Controlled Trial in Uganda

Meningitis are infections of the lining of the brain and spinal cord and can cause high fever, blood poisoning, and brain damage, as well as result in death in up to 10% of cases. Epidemics of meningitis occur almost every year in parts of sub-Saharan Africa, throughout a high-burden area spanning Senegal to Ethiopia dubbed the “Meningitis Belt.” Most epidemics in Africa are caused by Neisseria meningitidis (mostly serogroup A and W135). Mass vaccination campaigns attempt to control epidemics by administering meningococcal vaccines targeted against these serogroups, among others. However, global shortages of these vaccines are currently seen. We studied the use of fractional (1/5 and 1/10) doses of a licensed vaccine to assess its non-inferiority compared with the normal full dose. In a randomized trial in Uganda, we found that immune response and safety using a 1/5 dose were comparable to full dose for three serogroups (A, Y, W135), though not a fourth (C). In light of current shortages of meningococcal vaccines and their importance in fighting meningitis epidemics around the world, we suggest fractional doses be taken under consideration in mass vaccination campaigns

Specific bone cells produce DLL4 to generate thymus-seeding progenitors from bone marrow

Production of the cells that ultimately populate the thymus to generate α/β T cells has been controversial, and their molecular drivers remain undefined. Here, we report that specific deletion of bone-producing osteocalcin (Ocn)-expressing cells in vivo markedly reduces T-competent progenitors and thymus-homing receptor expression among bone marrow hematopoietic cells. Decreased intrathymic T cell precursors and decreased generation of mature T cells occurred despite normal thymic function. The Notch ligand DLL4 is abundantly expressed on bone marrow Ocn+ cells, and selective depletion of DLL4 from these cells recapitulated the thymopoietic abnormality. These data indicate that specific mesenchymal cells in bone marrow provide key molecular drivers enforcing thymus-seeding progenitor generation and thereby directly link skeletal biology to the production of T cell- based adaptive immunity

Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2018.

Over the past decade, the Nomenclature Committee on Cell Death (NCCD) has formulated guidelines for the definition and interpretation of cell death from morphological, biochemical, and functional perspectives. Since the field continues to expand and novel mechanisms that orchestrate multiple cell death pathways are unveiled, we propose an updated classification of cell death subroutines focusing on mechanistic and essential (as opposed to correlative and dispensable) aspects of the process. As we provide molecularly oriented definitions of terms including intrinsic apoptosis, extrinsic apoptosis, mitochondrial permeability transition (MPT)-driven necrosis, necroptosis, ferroptosis, pyroptosis, parthanatos, entotic cell death, NETotic cell death, lysosome-dependent cell death, autophagy-dependent cell death, immunogenic cell death, cellular senescence, and mitotic catastrophe, we discuss the utility of neologisms that refer to highly specialized instances of these processes. The mission of the NCCD is to provide a widely accepted nomenclature on cell death in support of the continued development of the field

Les récepteurs à dépendance

Des études récentes ont mis en relief un nouvel aspect des récepteurs cellulaires. L'interaction ligandrécepteur était jusqu'à présent considérée comme indispensable pour permettre l'activation du récepteur. Il a cependant été suggéré que certains de ces récepteurs, appelés "récepteurs à dépendance", peuvent également être activés en l'absence de ligand et induire un signal spécifique de mort cellulaire. Par conséquent, l'expression d'un ou plusieurs de ces récepteurs rend les cellules dépendantes de la présence du ligand pour leur survie. Nous avons émis l'hypothèse que ce mécanisme permet d'inhiber la croissance tumorale en conduisant à l'apoptose les cellules "anormales" qui, en l'absence de ligand, seraient normalement amenées à proliférer – croissance cellulaire locale ou prolifération à distance du site tumoral. Dans le même ordre d'idée, au début des années 90, le groupe de Vogelstein a suggéré qu'un gène, le gène DCC (pour "deleted in colorectal cancer"), pourrait jouer un rôle de suppresseur de tumeur car il était retrouvé délété dans plus de 70 % des cancers colorectaux et de nombreux autres cancers. Les données recueillies au cours des quinze dernières années n'ont pas permis d'apaiser la controverse concernant l'implication du gène DCC dans la suppression tumorale. Toutefois, notre équipe a pu montrer que DCC agit comme un récepteur à dépendance qui induit la mort de la cellule lorsque son ligand, la nétrine-1, est absent, et que des souris modifiées pour surexprimer la nétrine-1 et bloquer ainsi l'apoptose induite par le gène DCC étaient prédisposées au développement de cancers colorectaux. Ces données renforcent l'hypothèse selon laquelle les récepteurs à dépendance auraient un rôle de suppresseurs de tumeurs. La présente revue décrit le rôle de l'interaction nétrine-1/récepteur comme nouveau mécanisme de contrôle du développement tumoral

Interactivité entre p73 et p53 dans les cancers : un modèle, le neuroblastome

L’homologie de structure et d’organisation génique existant entre p53 et ses deux homologues, p73 et p63, suggère des fonctions biologiques similaires. Néanmoins des différences notables existent entre les membres de la famille p53. Ainsi, p53 est fréquemment muté dans les cancers humains, contrairement à p73 et p63. De plus, à l’opposé de p53 dont le transcrit majoritaire couvre tous les exons du gène, p73 et p63 codent pour deux types d’isoformes aux effets biologiques opposés : les unes, contenant un domaine de transactivation (TAD), ont des propriétés de protéine suppresseur de tumeur, tandis que les autres, dépourvues de TAD, possèdent des propriétés oncogéniques. Par ailleurs, si p53 répond aux stimulus génotoxiques, ses homologues participent au développement et à la différenciation tissulaires : tissu neuronal pour p73, tissu épithélial pour p63. Mais les trois membres de la famille p53 peuvent coopérer étroitement lors de la réponse cellulaire consécutive à un dommage génotoxique. Les tumeurs neuroblastiques, qui reproduisent les différents stades de différenciation des cellules du système nerveux sympathique, constituent un modèle de choix pour étudier les relations entre p53 et p73, ainsi que la régulation de leur expression