Model of bacterial toxin-dependent pathogenesis explains infective dose

The initial amount of pathogens required to start an infection within a susceptible host is called the infective dose and is known to vary to a large extent between different pathogen species. We investigate the hypothesis that the differences in infective doses are explained by the mode of action in the underlying mechanism of pathogenesis: Pathogens with locally acting mechanisms tend to have smaller infective doses than pathogens with distantly acting mechanisms. While empirical evidence tends to support the hypothesis, a formal theoretical explanation has been lacking. We give simple analytical models to gain insight into this phenomenon and also investigate a stochastic, spatially explicit, mechanistic within-host model for toxin-dependent bacterial infections. The model shows that pathogens secreting locally acting toxins have smaller infective doses than pathogens secreting diffusive toxins, as hypothesized. While local pathogenetic mechanisms require smaller infective doses, pathogens with distantly acting toxins tend to spread faster and may cause more damage to the host. The proposed model can serve as a basis for the spatially explicit analysis of various virulence factors also in the context of other problems in infection dynamics

Epävarmuus sähköbussien ajosykleissä

Electric vehicles are in the brink of breakthrough in the automotive industry, and battery electric city buses are no exception. However, the costs are still high compared to conventional buses with internal combustion engines. A thorough electric city bus system planning is an effective way to curb the high costs, where, accurate knowledge about the specific energy consumption of the bus route is required. This study utilized route energy consumption sensitivity analysis to create a reliable energy consumption forecast for a light traffic semi-urban bus route. The analysis was performed with the Monte Carlo method where the number of stops was addressed as the uncertainty. The uncertainty was modeled with a normal distributed probability density function. The process of creating and utilizing the energy consumption sensitivity analysis is also presented. First, ten base driving cycles were measured in actual buses operating an actual bus line. Artificial driving cycles were synthesized from the measured cycles, based on the Monte Carlo sampling method. The fluctuating accelerations and speeds of different runs on the route are addressed by compiling the synthe-sized cycles from parts of the measured cycles. The synthesized driving cycles were simulated with a validated energy flow model of a battery electric bus. As a result, an energy consumption distribution for the route was acquired. The energy consumption distribution includes all the outcomes obtained with the Monte Carlo method. The distribution also functions as an energy consumption forecast for the route. It was found out that the distance specific energy consumptions in the route fell between 0.483 kWh/km and 0.722 kWh/km. Which means, there is a 49.4 % variation between the extremes, when the number of bus stops varies. However, a closer result analysis proved that there is an 80 percent chance that the predicted consumption falls between 0.561 kWh/km and 0.642 kWh/km. Thus, it is denoted only 14.4 % variation is most likely present between the ex-tremes. Additionally, the study suggested that lower accelerations result in lower consumptions. Driving cycles with less than average accelerations resulted in 5.6 % lower consumptions compared to cycles with higher than average accelerations. Thus, it can be concluded that the number of bus stops greatly affected the energy consumption. In addition, Monte Carlo method proved to be worthwhile tool to clarify the effects of uncertainty.Sähköajoneuvot ovat lyömässä läpi ajoneuvojen piirissä, eivätkä sähköbussit ole poikkeus. Siitä huolimatta, akkusähköbussien kustannukset ovat yhä korkeat perinteisiin polttomoottoroituihin busseihin verrattuna. Sähköbussisysteemien huolellinen suunnittelu on yksi tapa, jolla korkeita kustannuksia saadaan vähennettyä. Onnistunut suunnittelu tosin edellyttää, että bussireitin energiankulutus tunnetaan tarkoin. Tässä tutkimuksessa suoritettiin herkkyysanalyysi bussireitin energiankulutuksesta, minkä avulla bussin kulutusta reitillä voitiin tarkoin kuvata ja ennustaa. Analyysi toteutettiin Monte Carlo menetelmän avulla, missä epävarmuutena käsiteltiin bussipysäkkien määrää. Epävarmuutta mallinnettiin normaalijakautuneella tiheysfunktiolla. Tässä työssä esitellään prosessit herkkyysanalyysin tekemiseen. Ensiksi bussireitti mitattiin kymmenen kertaa. Mittausdatan pohjilta syntetisoitiin tuhansia ajosyklejä Monte Carlo samplausmenetelmän avulla. Syntetisoidut ajosyklit tehtiin yhdistelemällä osia mitatuista sykleistä, jolloin niissä huomioitiin ajosyklien vaihtelevat kiihtyvyydet ja nopeudet. Lopuksi ajosyklit simuloitiin validoidulla sähköbussin energia-virtamallilla. Tuloksena saatiin energiankulutusjakauma reitille. Energiankulutusjakauma käsittää kaikki Monte Carlo menetelmällä saadut energiankulutuksen tulokset, mistä voidaan johtopäätöksenä tehdä energiankulutusennuste bussireitille. Saatiin selville, että kilometrikohtaiset energiankulutukset aset-tuvat 0.483 kWh/km ja 0.722 kWh/km välille. Tämä tarkoittaa, että kulutus voi vaihdella jopa 49.4 % ääripäiden välillä, kun pysähdysten määrä reitillä muuttuu. Siitä huolimatta, tulosanalyysi osoitti, että 80 % todennäköisyydellä kulutus pysyy arvojen 0.561 kWh/km ja 0.642 kWh/km välillä. Eli todennäköisimmin vaihtelua ääriarvojen välillä olisi vain 14.4 %. Energiankulutusjakauman lisäksi tutkimus osoitti, että pienemmät kiihtyvyydet johtivat keskimäärin pienempiin kulutuksiin. Ajosykleillä, joissa positiiviset kiihtyvyydet olivat keskimääräistä pienempiä, saadut energiankulutukset olivat keskimäärin 5.6 % pienempiä kuin ajosykleillä, joissa kiihtyvyydet olivat keskimääräistä suurempia. Lopuksi voidaan siis todeta, että bussipysäkkien määrä vaikuttaa suuresti energiankulutukseen. Monte Carlo menetelmä on hyödyllinen työkalu kuvaamaan epävarmuutta ja sen vaikutuksia

PSD2-direktiivin ja maksamisen kehityksen vaikutus kuluttajiin

Tämän pro gradu -tutkielman aiheena oli tarkastella PSD2-direktiivin ja maksamisen kehityksen vaikutusta kuluttajiin. Aihe on ajankohtainen, sillä PSD2-direktiivi ja maksamisen kehitys ovat muokanneet kuluttajien pankkikäyttäytymistä ja yleisesti maksamista huomattavasti. Tunnuslukusovellukset ovat syrjäyttäneet PSD2-direktiivin myötä tunnuslukukorttien käytön. Tunnuslukusovelluksien pääteemana on varmistaa PSD2-direktiivin mukana tullut vahva tunnistaminen, joka otettiin lopullisesti käyttöön 31.12.2020. Yleisesti PSD2-direktiivin tarkoituksena on yhtänäistää EU:n tasolla maksamista. Erilaiset mobiilimaksusovellukset ovat suurelta osin korvanneet käteisen rahan ja tilisiirrot. Maksamisen kehityksen ja PSD2-direktiivin myötä maksamisen turvallisuuden suhteen pitää keskittyä eri asioihin kuin ennen. Tutkielma nojautuu kyselytutkimukseen, jonka pohjalta pyritään löytämään vastaukset seuraaviin kolmeen tutkimuskysymykseen: Mitä maksutapoja kuluttajat suosivat nykyään? Miten turvallisena kuluttajat pitävät eri maksutapoja ja pankkipalveluita? Mikä on kuluttajien tietämys PSD2-maksupalveludirektiivistä? Aihetta pohjustetaan kahdella pääkappaleella ennen kyselytutkimusta. Ensimmäisessä pääkappaleessa keskitytään pankkitoiminnan ja maksamisen kehitykseen. Siinä käsitellään taustaa pankkitoiminnasta, maksupalveluita ja niiden kehitystä, maksamisen ja pankkipalveluiden turvallisuutta sekä finanssiteknologiaa. Toisessa pääkappaleessa keskitytään PSD2-direktiivin tutkimiseen. Tämä pääkappale käsittelee aluksi lyhyesti PSD1-direktiiviä. PSD2-direktiivin suhteen kappale käsittelee kolmansia palveluntarjoajia, vahvaa tunnistamista, PSD2-direktiivin tuomia muutoksia maksamisen turvallisuuteen, direktiivin vaikutusta kuluttajiin sekä pankkien PSD2-strategioita. Kuluttajat suosivat koko ajan enemmän sähköisiä maksutapoja. MobilePay ja muut mobiilimaksutavat ovat syrjäyttäneet varsinkin käteisellä maksamisen viime vuosina. Kuluttajat pitävät pääosin eri maksutapoja ja pankkipalveluita todella turvallisina. Kuitenkin lähes neljännes kyselyyn vastanneista oli kokenut joltain osin väärinkäytöksiä mobiilimaksamiseen ja sähköisiin pankkipalveluihin liittyen. Kuluttajien tietämys sen sijaan PSD2-direktiivistä oli varsin vähäistä. Tähän vaikuttaa varmasti paljon direktiivin tuoreus. Sevästi tutuin asia PSD2- direktiivissä kuluttajille oli vahva tunnistaminen

Selvitys akkuklusterin tutkimusinfrastruktuureista

Kansallisessa akkustrategiassa 2025 todetaan, että alan julkiset ja yksityiset tutkimus­infrastruktuurit tulisi verkottaa ja tunnistaa näissä olevat puutteet. Kehittämistyön pohjaksi työ- ja elinkeinoministeriö on tilannut teknologian tutkimuskeskus VTT:ltä selvityksen nykyisistä akkuklusterin julkisista ja yksityisistä tutkimusinfrastruktuureista. Selvityksessä kartoitettiin akkuklusterin nykyiset tutkimusinfrastruktuurit. Infrastruktuurit on koottu raportin liitteeksi sisältäen yleisluontoiset ja teknisemmät kuvaukset. Raportti sisältää kuvauksen nykytilasta. Lisäksi tunnistettiin aukkoja ja kehityskohteita. Selvityksen pohjalta esitetään useita toimenpiteitä, joiden avulla varmistetaan hyvät tutkimuksen perusedellytykset akkuklusterilla. Toimenpiteet sisältävät ehdotuksia laitteistoihin, kuten akkujen turvallisuustestaukseen, akkujen mekaaniseen kierrätykseen ja materiaalitutkimuksen analytiikkaan. Lisäksi toimenpiteinä ehdotetaan datan hyödyntämisen parantamista laatimalla pelisäännöt ja toteuttamalla akkuklusterin data-alusta. Lisäksi erilaiset testiympäristöt, kuten laajat sähköajoneuvojen latauksen testiympäristöt tulisi toteuttaa. Kansallisesti on tärkeää yhteistyön lisääminen ja osaamisen kehittäminen. Tutkimusinfrastruktuureja on mahdollista hyödyntää houkuttelemaan kansainvälisiä hankkeita ja invest-in -toimintaa, siksi ehdotetaan akkuklusterin infrastruktuurien verkottamista ja esittelyä kansainvälisille toimijoille

Pharmacological reactivation of MYC-dependent apoptosis induces susceptibility to anti-PD-1 immunotherapy

Correction: Volume: 10 Article Number: 932 DOI: 10.1038/s41467-019-08956-x Published: FEB 20 2019 Accession Number: WOS:000459099300001Elevated MYC expression sensitizes tumor cells to apoptosis but the therapeutic potential of this mechanism remains unclear. We find, in a model of MYC-driven breast cancer, that pharmacological activation of AMPK strongly synergizes with BCL-2/BCL-X-L inhibitors to activate apoptosis. We demonstrate the translational potential of an AMPK and BCL-2/BCL-X-L co-targeting strategy in ex vivo and in vivo models of MYC-high breast cancer. Metformin combined with navitoclax or venetoclax efficiently inhibited tumor growth, conferred survival benefits and induced tumor infiltration by immune cells. However, withdrawal of the drugs allowed tumor re-growth with presentation of PD-1+/CD8+ T cell infiltrates, suggesting immune escape. A two-step treatment regimen, beginning with neoadjuvant metformin+venetoclax to induce apoptosis and followed by adjuvant metformin+venetoclax+anti-PD-1 treatment to overcome immune escape, led to durable antitumor responses even after drug withdrawal. We demonstrate that pharmacological reactivation of MYC-dependent apoptosis is a powerful antitumor strategy involving both tumor cell depletion and immunosurveillance.Peer reviewe

Genomic Relationships, Novel Loci, and Pleiotropic Mechanisms across Eight Psychiatric Disorders

Genetic influences on psychiatric disorders transcend diagnostic boundaries, suggesting substantial pleiotropy of contributing loci. However, the nature and mechanisms of these pleiotropic effects remain unclear. We performed analyses of 232,964 cases and 494,162 controls from genome-wide studies of anorexia nervosa, attention-deficit/hyper-activity disorder, autism spectrum disorder, bipolar disorder, major depression, obsessive-compulsive disorder, schizophrenia, and Tourette syndrome. Genetic correlation analyses revealed a meaningful structure within the eight disorders, identifying three groups of inter-related disorders. Meta-analysis across these eight disorders detected 109 loci associated with at least two psychiatric disorders, including 23 loci with pleiotropic effects on four or more disorders and 11 loci with antagonistic effects on multiple disorders. The pleiotropic loci are located within genes that show heightened expression in the brain throughout the lifespan, beginning prenatally in the second trimester, and play prominent roles in neurodevelopmental processes. These findings have important implications for psychiatric nosology, drug development, and risk prediction.Peer reviewe

Alignment of the CMS silicon tracker during commissioning with cosmic rays

This is the Pre-print version of the Article. The official published version of the Paper can be accessed from the link below - Copyright @ 2010 IOPThe CMS silicon tracker, consisting of 1440 silicon pixel and 15 148 silicon strip detector modules, has been aligned using more than three million cosmic ray charged particles, with additional information from optical surveys. The positions of the modules were determined with respect to cosmic ray trajectories to an average precision of 3–4 microns RMS in the barrel and 3–14 microns RMS in the endcap in the most sensitive coordinate. The results have been validated by several studies, including laser beam cross-checks, track fit self-consistency, track residuals in overlapping module regions, and track parameter resolution, and are compared with predictions obtained from simulation. Correlated systematic effects have been investigated. The track parameter resolutions obtained with this alignment are close to the design performance.This work is supported by FMSR (Austria); FNRS and FWO (Belgium); CNPq, CAPES, FAPERJ, and FAPESP (Brazil); MES (Bulgaria); CERN; CAS, MoST, and NSFC (China); COLCIENCIAS (Colombia); MSES (Croatia); RPF (Cyprus); Academy of Sciences and NICPB (Estonia); Academy of Finland, ME, and HIP (Finland); CEA and CNRS/IN2P3 (France); BMBF, DFG, and HGF (Germany); GSRT (Greece); OTKA and NKTH (Hungary); DAE and DST (India); IPM (Iran); SFI (Ireland); INFN (Italy); NRF (Korea); LAS (Lithuania); CINVESTAV, CONACYT, SEP, and UASLP-FAI (Mexico); PAEC (Pakistan); SCSR (Poland); FCT (Portugal); JINR (Armenia, Belarus, Georgia, Ukraine, Uzbekistan); MST and MAE (Russia); MSTDS (Serbia); MICINN and CPAN (Spain); Swiss Funding Agencies (Switzerland); NSC (Taipei); TUBITAK and TAEK (Turkey); STFC (United Kingdom); DOE and NSF (USA)

Commissioning and performance of the CMS pixel tracker with cosmic ray muons

This is the Pre-print version of the Article. The official published verion of the Paper can be accessed from the link below - Copyright @ 2010 IOPThe pixel detector of the Compact Muon Solenoid experiment consists of three barrel layers and two disks for each endcap. The detector was installed in summer 2008, commissioned with charge injections, and operated in the 3.8 T magnetic field during cosmic ray data taking. This paper reports on the first running experience and presents results on the pixel tracker performance, which are found to be in line with the design specifications of this detector. The transverse impact parameter resolution measured in a sample of high momentum muons is 18 microns.This work is supported by FMSR (Austria); FNRS and FWO (Belgium); CNPq, CAPES, FAPERJ, and FAPESP (Brazil); MES (Bulgaria); CERN; CAS, MoST, and NSFC (China); COLCIENCIAS (Colombia); MSES (Croatia); RPF (Cyprus); Academy of Sciences and NICPB (Estonia); Academy of Finland, ME, and HIP (Finland); CEA and CNRS/IN2P3 (France); BMBF, DFG, and HGF (Germany); GSRT (Greece); OTKA and NKTH (Hungary); DAE and DST (India); IPM (Iran); SFI (Ireland); INFN (Italy); NRF (Korea); LAS (Lithuania); CINVESTAV, CONACYT, SEP, and UASLP-FAI (Mexico); PAEC (Pakistan); SCSR (Poland); FCT (Portugal); JINR (Armenia, Belarus, Georgia, Ukraine, Uzbekistan); MST and MAE (Russia); MSTDS (Serbia); MICINN and CPAN (Spain); Swiss Funding Agencies (Switzerland); NSC (Taipei); TUBITAK and TAEK (Turkey); STFC (United Kingdom); DOE and NSF (USA)

Performance of the CMS drift-tube chamber local trigger with cosmic rays

The performance of the Local Trigger based on the drift-tube system of the CMS experiment has been studied using muons from cosmic ray events collected during the commissioning of the detector in 2008. The properties of the system are extensively tested and compared with the simulation. The effect of the random arrival time of the cosmic rays on the trigger performance is reported, and the results are compared with the design expectations for proton-proton collisions and with previous measurements obtained with muon beams

Performance of the CMS Level-1 trigger during commissioning with cosmic ray muons and LHC beams

This is the Pre-print version of the Article. The official published version can be accessed from the link below - Copyright @ 2010 IOPThe CMS Level-1 trigger was used to select cosmic ray muons and LHC beam events during data-taking runs in 2008, and to estimate the level of detector noise. This paper describes the trigger components used, the algorithms that were executed, and the trigger synchronisation. Using data from extended cosmic ray runs, the muon, electron/photon, and jet triggers have been validated, and their performance evaluated. Efficiencies were found to be high, resolutions were found to be good, and rates as expected.This work is supported by FMSR (Austria); FNRS and FWO (Belgium); CNPq, CAPES, FAPERJ, and FAPESP (Brazil); MES (Bulgaria); CERN; CAS, MoST, and NSFC (China); COLCIENCIAS (Colombia); MSES (Croatia); RPF (Cyprus); Academy of Sciences and NICPB (Estonia); Academy of Finland, ME, and HIP (Finland); CEA and CNRS/IN2P3 (France); BMBF, DFG, and HGF (Germany); GSRT (Greece); OTKA and NKTH (Hungary); DAE and DST (India); IPM (Iran); SFI (Ireland); INFN (Italy); NRF (Korea); LAS (Lithuania); CINVESTAV, CONACYT, SEP, and UASLP-FAI (Mexico); PAEC (Pakistan); SCSR (Poland); FCT (Portugal); JINR (Armenia, Belarus, Georgia, Ukraine, Uzbekistan); MST and MAE (Russia); MSTDS (Serbia); MICINN and CPAN (Spain); Swiss Funding Agencies (Switzerland); NSC (Taipei); TUBITAK and TAEK (Turkey); STFC (United Kingdom); DOE and NSF (USA)