Description, Analysis and Evaluation of a Novel Architecture Concept for Fault-Tolerant Control Systems

Die Frage, wie sicherheitskritische Steuerungen fehlertolerant gestaltet werden können, kann als grundsätzlich beantwortet angesehen werden (Echtle, 1990). Teils seit Jahrzehnten existieren Verfahren zur Fehlererkennung, Wiederholung misslungener Rechenoperationen oder paralleler Programmausführung auf mehreren Rechnern. Auf ein Gesamtsystem, wie z. B. ein Automobil bezogen, wurde jedoch bislang meist jedes einzelne Teilsystem (Lenkanlage, Bremsen etc.) isoliert betrachtet, was im Ergebnis zu massiver, aus Fehlertoleranzsicht aber entbehrlicher, struktureller Redundanz führte. Aus dieser Überlegung heraus entstand das Konzept der "Entfernten Redundanz", welches es erlaubt, im Gesamtsystem vorhandene Ressourcen unabhängig vom Ort ihres Vorhandenseins nutzbar zu machen. Als Folge können Hardwarekomponenten durch auf einem fremden Teilsystem ausgeführte Software ersetzt werden, was im Hinblick auf die für das Gesamtsystem entstehenden Kosten ein wesentliches Einsparpotenzial darstellt. Aber auch in Bezug auf ein einzelnes Teilsystem ermöglicht es der Einsatz Entfernter Redundanz, aufwändige (und darüber hinaus fehleranfällige) Verkabelungsstrukturen in beträchtlichem Umfang zu reduzieren. Die durch Entfernte Redundanz entstehende Systemarchitektur ist dabei nahezu frei skalierbar und nicht etwa auf einen bestimmten Fehlertoleranzgrad eingeschränkt. Realisierbar sind dementsprechend neben den beiden in der Praxis häufigsten Anforderungen − Ausfallsicherheit und Einfehlertoleranz − beliebige n-von-m-Systeme.The general problem of designing safety-critical control systems in a fault-tolerant manner may be regarded as largely solved (Echtle, 1990). Methods allowing for fault detection, forward/backward error recovery or fault masking using redundant computers partly exist since decades. As to a complete system, e. g. an automobile, usually each subsystem (steering system, brakes etc.) has, however, been treated and analyzed separately so far, leading to massive, but, from a fault tolerance point of view, superfluous, structural redundancy. Against this background, the concept of "remote redundancy" has been developed in order to enable the use of computing resources regardless of the location of their presence. As a consequence, formerly necessary hardware components may be replaced by a piece of software running on a different node, leading to a substantial savings potential for the production of the overall system. Even with regard to a single subsystem, remote redundancy allows to reduce complex and error-prone wiring structures to a considerable degree. The system architecture resulting from the appliance of remote redundancy is highly scalable and not at all restricted to a certain degree of fault tolerance. In addition to the most common requirements of single-fault tolerance and fail-safe behavior, any n-out-of-m-system is feasible

Foot pressure distribution during walking in young and old adults

BACKGROUND: Measurement of foot pressure distribution (FPD) is clinically useful for evaluation of foot and gait pathologies. The effects of healthy aging on FPD during walking are not well known. This study evaluated FPD during normal walking in healthy young and elderly subjects. METHODS: We studied 9 young (30 ± 5.2 years), and 6 elderly subjects (68.7 ± 4.8 years). FPD was measured during normal walking speed using shoe insoles with 99 capacitive sensors. Measured parameters included gait phase characteristics, mean and maximum pressure and force, and relative load. Time-series measurements of each variable for all sensors were grouped into 9 anatomical masks. RESULTS: Elderly subjects had lower normalized maximum pressure for the medial and lateral calcaneal masks, and for all medial masks combined. In the medial calcaneus mask, the elderly group also had a lower absolute maximum and lower mean and normalized mean pressures and forces, compared to young subjects. Elderly subjects had lower maximum force and normalized maximum force and lower mean force and normalized mean forces in the medial masks as well. CONCLUSION: FPD differences between the young and elderly groups were confined to the calcaneus and hallux regions and to the medial side of the foot. In elderly subjects, weight bearing on the lateral side of the foot during heel touch and toe-off phases may affect stability during walking

A randomized controlled study of finerenone vs. eplerenone in patients with worsening chronic heart failure and diabetes mellitus and/or chronic kidney disease

AIMS: To evaluate oral doses of the non-steroidal mineralocorticoid receptor antagonist finerenone given for 90 days in patients with worsening heart failure and reduced ejection fraction and chronic kidney disease and/or diabetes mellitus. METHODS AND RESULTS: Miner Alocorticoid Receptor antagonist Tolerability Study-Heart Failure (ARTS-HF) was a randomized, double-blind, phase 2b multicentre study (ClinicalTrials.gov: NCT01807221). Of 1286 screened patients, 1066 were randomized. Patients received oral, once-daily finerenone (2.5, 5, 7.5, 10, or 15 mg, uptitrated to 5, 10, 15, 20, or 20 mg, respectively, on Day 30) or eplerenone (25 mg every other day, increased to 25 mg once daily on Day 30, and to 50 mg once daily on Day 60) for 90 days. The primary endpoint was the percentage of individuals with a decrease of >30% in plasma N-terminal pro-B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) from baseline to Day 90. A key exploratory endpoint was a composite clinical endpoint of death from any cause, cardiovascular hospitalizations, or emergency presentation for worsening HF until Day 90. Mean age ranged from 69.2 to 72.5 years in different treatment groups (standard deviation 9.7–10.6 years). Decreases in NT-proBNP of >30% from baseline occurred in 37.2% of patients in the eplerenone group and 30.9, 32.5, 37.3, 38.8, and 34.2% in the 2.5→5, 5→10, 7.5→15, 10→20, and 15→20 mg finerenone groups, respectively (P = 0.42–0.88). Except for the 2.5→5 mg finerenone group, the composite clinical endpoint occurred numerically less frequently in finerenone-treated patients compared with eplerenone; this difference reached nominal statistical significance in the 10→20 mg group (hazard ratio 0.56, 95% confidence interval, CI, 0.35; 0.90; nominal P = 0.02), despite the fact that this phase 2 study was not designed to detect statistical significant differences. A potassium level increase to ≥5.6 mmol/L at any time point occurred in 4.3% of patients, with a balanced distribution among all treatment groups. CONCLUSION: Finerenone was well tolerated and induced a 30% or greater decrease in NT-proBNP levels in a similar proportion of patients to eplerenone. The finding of reduced clinical events in the finerenone 10→20 mg group should be further explored in a large outcomes trial

Gait Analysis Using Wearable Sensors

Gait analysis using wearable sensors is an inexpensive, convenient, and efficient manner of providing useful information for multiple health-related applications. As a clinical tool applied in the rehabilitation and diagnosis of medical conditions and sport activities, gait analysis using wearable sensors shows great prospects. The current paper reviews available wearable sensors and ambulatory gait analysis methods based on the various wearable sensors. After an introduction of the gait phases, the principles and features of wearable sensors used in gait analysis are provided. The gait analysis methods based on wearable sensors is divided into gait kinematics, gait kinetics, and electromyography. Studies on the current methods are reviewed, and applications in sports, rehabilitation, and clinical diagnosis are summarized separately. With the development of sensor technology and the analysis method, gait analysis using wearable sensors is expected to play an increasingly important role in clinical applications

Einfluss von physiotherapeutischen Maßnahmen und afferenzstimulierenden Einlegsohlen auf die Gang- und Gleichgewichtsmotorik bei Parkinsonpatienten

Die Parkinsonkrankheit ist eine chronische und progressiv verlaufende Erkrankung der Basalganglien des Gehirns. Die Nervenzellen der ?Substantia Nigra?, einem Teil der Basalganglien, gehen langsam zugrunde und es wird zu wenig Dopamin produziert. Dopamin ist ein Neurotransmitter, der für die Steuerung motorischer Prozesse von großer Bedeutung ist. Die so genannten Kardinalsymptome der Parkinsonkrankheit sind die Muskelsteifigkeit (Rigor), das Zittern (Tremor) und die Bewegungsverlangsamung (Bradykinesie). Der typische ?Parkinsongang? ist verlangsamt, schlurfend und kleinschrittig. Hinzu kommen Störungen der Haltungs- und Gleichgewichtskontrolle, die nicht selten zu Stürzen führen. Bei der Therapie der Parkinsonkrankheit stehen die medikamentöse Behandlung und die Physiotherapie im Vordergrund. Obwohl die physiotherapeutische Behandlung zur Förderung erhaltener und zur Wiedererlangung verloren gegangener Bewegungsmuster bei Parkinsonpatienten allgemein anerkannt ist, fehlt es jedoch an wissenschaftlichem Nachweis über die Wirksamkeit physiotherapeutischer Kernelemente. Eine Zielsetzung der vorliegenden Arbeit besteht daher darin, die Auswirkungen von physiotherapeutischen Balance- und Rumpfflexibilisierungsübungen auf die Gang- und Gleichgewichtsmotorik bei Parkinsonpatienten zu analysieren und deren Effektivität zu vergleichen. In jüngeren Studien konnte festgestellt werden, dass die ?Fußsensorik?, die nachweislich an der Gang- und Gleichgewichtskontrolle beim Menschen beteiligt ist, bei Parkinsonpatienten pathologisch reduziert ist. Ausgehend von diesen Erkenntnissen wurden in der vorliegenden Studie zusätzlich zu den physiotherapeutischen Übungen afferenzstimulierende Einlegesohlen eingesetzt, um zusätzliche afferente Informationen zu generieren, die möglicherweise der reduzierten Fußsensorik der Patienten entgegenwirken und vom Organismus für eine gesteigerte Kontrolle der Motorik genutzt werden können. Dieser Therapieansatz wurde bisher in der Behandlung der Parkinsonerkrankung nicht verfolgt. Methodik In einem ?Blindstudiendesign? wurden 126 Parkinsonpatienten randomisiert in 4 unterschiedliche Therapiegruppen und eine Kontrollgruppe eingeteilt. In der ersten Gruppe führten die Patienten während der Therapiephase Balanceübungen durch und wurden mit einer afferenzstimulierenden Einlegesohle versorgt, deren Oberfläche mit kleinen Noppen versehen war (Stimulanssohle). Die zweite Gruppe trainierte ebenfalls ihre Balance, erhielt aber eine afferenzstimulierende Einlegesohle mit einer Fußbettung und einer glatten Oberfläche (Fußbettungssohle). Die Patienten aus der dritten Gruppe sollten physiotherapeutische Übungen zur Rumpfflexibilisierung ausüben und wurden mit der Stimulanssohle versorgt. In der vierten Gruppe wurden wiederum Rumpfflexibilisierungsübungen durchgeführt, aber die Fußbettungssohle getragen. Die Therapiedauer betrug vier Wochen. In dieser Zeit sollten die Parkinsonpatienten das jeweilige Physiotherapieprogramm täglich 30 Minuten ohne Anleitung durchführen und die Einlegesohlen ebenfalls täglich tragen. Die Gang- und Gleichgewichtsmessungen wurden vor und nach der Therapiephase mit einem drucksensitiven Sohlensystem (NOVEL GmbH, München) quantifiziert. Bei den Messungen trugen die Patienten einen leichten Leinenschuh. Die afferenzstimulierenden Einlegesohlen wurden nicht während der Messungen getragen. Für das Gehen in individuell gewähltem Tempo wurden Raum-Zeit- und Druckverteilungsparameter bestimmt. Zur Quantifizierung des Standgleichgewichts dienten verschiedenen Standpositionen, die sich bezüglich der Unterstützungsfläche und der Kontrollmechanismen unterschieden. Es handelte sich dabei um den Parallelstand, den Tandemstand, den Einbeinstand und das Funktionelle Vorlehnen. Anhand der Bewegung des Druckmittelpunktes konnten die Körperschwankungen in den jeweiligen Standpositionen quantitativ analysiert werden. Vor und nach der Therapiephase wurde verschiedene Gang- und Gleichgewichtsparameter quantifiziert. Durch den statistischen Vergleich der Parameter der Vor- und der Nachmessung konnten die Einflüsse der physiotherapeutischen Übungen und der afferenzstimulierenden Einlegesohlen aufgedeckt werden. Ergebnisse & Diskussion Bedeutung von Gewöhnungseffekten Trotz methodischer Maßnahmen zur Reduzierung von ?gewöhnungsbedingten? Veränderungen waren bei den Gangmessungen starke Gewöhnungseffekte zu verzeichnen. Die Ursache für dieses Phänomen bleibt ungeklärt, liegt aber wahrscheinlich im psychologisch-emotionalen Bereich von Parkinsonpatienten begründet. Es ist zu vermuten, dass die Patienten aufgrund der gemachten Erfahrungen bei der Eingangsuntersuchung an die Abschlussuntersuchung gelassener, unbefangener und motivierter herangegangen sind. Dies äußerte sich bei allen Patientengruppen in einer gesteigerten Ganggeschwindigkeit mit größeren Schrittlängen und Kadenzen, reduzierten Bodenkontakt- und Doppelstützphasen sowie einer Medialisierung der Fußabwicklung und einer anterioren Lastverschiebung. Daher sind in Studien, in denen Interventionsmaßnahmen bewertet werden sollen, weitreichende Maßnahmen zur Reduzierung möglicher Gewöhnungseffekte zu berücksichtigen. Ferner belegt dieses Studienergebnis, dass die Aussagekraft von Studien zur Beschreibung von nichtmedikamentösen Therapieeffekten bei Parkinsonpatienten, in denen keine Kontrolldaten analysiert werden, stark reduziert ist. Bedeutung der physiotherapeutischen Maßnahmen auf die Gang- und Gleichgewichtsmotorik bei Parkinsonpatienten Die physiotherapeutischen Maßnahmen konnten keine Veränderungen der Gangmotorik der Parkinsonpatienten bewirken. Vor dem Hintergrund der beschriebenen Limitationen anderer Studien, in denen Verbesserungen der Gangleistung durch physiotherapeutische Maßnahmen beschrieben werden, ist festzuhalten, dass ein positiver Einfluss von physiotherapeutischen Maßnahmen auf das Gangbild von Parkinsonpatienten bis heute wissenschaftlich nicht belegt ist. Die Analyse der Auswirkungen der Physiotherapie auf die verschiedenen Kontrollmechanismen des Standgleichgewichts zeigte, dass das Gleichgewichtstraining zu einer Verbesserung der Gleichgewichtskontrolle beim Parallelstand führte, indem anterior-posteriore Körperschwankungen durch eine effizientere Knöchelstrategie reduziert werden konnten. Nach der Kenntnis des Verfassers liegt derzeit keine andere, wissenschaftliche Studie vor, in der Einflüsse von physiotherapeutischen Therapiemaßnahmen auf die Standgleichgewichtsfähigkeit bei Parkinsonpatienten systematisch untersucht wurden. Daher liefert die vorliegende Studie erste Belege dafür, dass die Standgleichgewichtsfähigkeit von Parkinsonpatienten durch tägliches Gleichgewichtstraining verbessert werden kann. Allerdings wird die Aussagekraft von Körperschwankungen beim Parallelstand zur Bewertung der Standgleichgewichtsfähigkeit von einigen Autoren aufgrund verschiedener, limitierender Faktoren berechtigter Weise kritisch betrachtet. Daher bedarf es weiterer Untersuchungen, um der Frage nachzugehen, in wieweit sich Verbesserungen der Kontrollmechanismen beim beidbeinigen Stand auch positiv in alltäglichen ?Gleichgewichtssituationen? auswirken und möglicherweise zu einer Reduzierung des Sturzrisikos bei Parkinsonpatienten führen können. Das Gleichgewichtstraining hatte weder einen Einfluss auf die medio-laterale Standgleichgewichtskontrolle (Tandemstand), noch auf die Fähigkeit, den Körper kontrolliert nach vorne zu lehnen (Funktionelles Vorlehnen). Für die Rumpfflexibilisierungsübungen konnten keine positiven Effekte auf die Standgleichgewichtskontrolle nachgewiesen werden. Vor dem Hintergrund, dass die physiotherapeutischen Übungen ebenfalls keine Veränderungen der Gangmotorik bei den Patienten bewirken konnten, sind die Auswirkungen der Physiotherapie in der vorliegenden Studie generell als gering zu bezeichnen. Daher erscheint beim Effektivitätsvergleich der Gleichgewichts- und Rumpfflexibilisierungsübungen der vorliegenden Studie eine Bevorzugung eines Therapieansatzes als nicht gerechtfertigt. Schenkman et al. konnten nachweisen, dass Rumpfflexibilisierungsübungen zu einer signifikanten Verbesserung der Fähigkeit sich nach vorne zu lehnen führten (Schenkman, Cutson et al. 1998). Dam et al. und Marchese et al. zeigten auf, dass konventionelle und sensorisch unterstützte Physiotherapiemaßnahmen zu einer allgemeinen Statusverbesserung bei Parkinsonpatienten führten (Dam, Tonin et al. 1996; Marchese, Diverio et al. 2000). Diese Studienergebnisse haben eine starke Aussagekraft, da es sich bei allen drei Studien um randomisierte Blindstudien (RCT) mit ausreichenden Patientenzahlen handelt. Ferner ist allen Studien gemeinsam, dass die Parkinsonpatienten bei der Durchführung der physiotherapeutischen Übungen von einem Therapeuten betreut wurden. In der vorliegenden Studie mussten die Patienten die physiotherapeutischen Übungen in Eigenverantwortung und ohne Hilfe eines Therapeuten durchführen. Trotz der intensiven Einführung der Patienten in die Durchführung der physiotherapeutischen Übungen kann bei der Betrachtung der Studienergebnisse vermutet werden, dass die Patienten aufgrund einer fehlenden ?professionellen? Anleitung in der häuslichen Umgebung die Übungen fehlerhaft oder mit zu geringer Intensität durchführten. Dies hätte eine geringere Effektivität der Übungen zur Folge und würde sich in einer Reduzierung potentieller Therapieeffekte widerspiegeln. Daher ist die fehlende Übungsanleitung eines Therapeuten bei der Durchführung der physiotherapeutischen Übungen als eine wesentliche Ursache dafür anzusehen, dass in der vorliegenden Studie lediglich geringe Effekte der physiotherapeutischen Maßnahmen nachgewiesen werden konnten. In nachfolgenden Studien wäre folglich zu klären, ob ?betreute? Balance- und Rumpfmobilisierungsübungen zu größeren Effekten auf die Gang- und Gleichgewichtsmotorik bei Parkinsonpatienten führen können. Unter Berücksichtigung der Ergebnisse von Schenkman et al., Dam et al. und Marchese et al. und aufgrund der vorliegenden Studienergebnisse spricht vieles dafür, dass physiotherapeutische Übungen bei Parkinsonpatienten unter der Anleitung eines Therapeuten durchgeführt werden sollten. Abschließend bleibt festzuhalten, dass weitere randomisierte Blindstudien mit großen Patientenzahlen und einer professionellen Betreuung bei der Durchführung physiotherapeutischer Maßnahmen notwendig sind, um Therapeuten zusätzlich zu ihren Erfahrungswerten bei der individuellen Behandlung von Patienten auch wissenschaftlich begründete Physiotherapiekonzepte an die Hand zu geben und zu einem Konsens in der Frage nach der ?best-möglichen? Physiotherapie für Parkinsonpatienten zu gelangen. Bedeutung der afferenzstimulierenden Maßnahmen auf die Gang- und Gleichgewichtsmotorik bei Parkinsonpatienten Die afferenzstimulierenden Einlegesohlen hatten sowohl positive Auswirkungen auf die Gangmuster als auch auf die Gleichgewichtskontrolle bei Parkinsonpatienten. Durch tägliches Tragen der Fußbettungssohle konnte bei den Parkinsonpatienten der Fußabdruck verstärkt und die Variabilität des Abrollvorganges vergrößert werden. Diese positiven Gangveränderungen resultieren daraus, dass die Fußabwicklung der Patienten beim Tragen der Fußbettungssohle aufgrund der Konstruktionsmerkmale der Sohle beeinflusst wird. Diese positive Beeinflussung basiert ursächlich wahrscheinlich eher auf einer ?biomechanischen? Einflussnahme auf die Fußabwicklung als auf einer somatosensorischen Stimulierung des Fußsensorik. Es ist davon auszugehen, dass sich der verstärkte Fußabdruck bei den Patienten während des Tragens der Sohle motorisch neu und ?überdauernd? gefestigt hat und sich auch dann noch ausprägt, wenn die Sohle nicht mehr getragen wird. Demgegenüber beruht die gesteigerte Variabilität des Abrollvorganges wahrscheinlich eher auf ?nicht überdauernden? Effekten. Da der Abrollvorgang bei der Abschlussuntersuchung im Gegensatz zu der 4 wöchigen Therapiephase nicht mehr durch die Sohle unterstützt wird, muss das Gangmuster an die veränderte Bedingung sensomotorisch neu angepasst werden. Die gesteigerte Variabilität des Abrollvorganges ist dadurch zu erklären, dass der Prozess der Anpassung zunächst durch sehr variable Bewegungsmuster geprägt ist, bevor sich ein regelmäßiges, konstantes Bewegungsmuster einstellt. Neben diesen Gangverbesserungen bewirkte das Tragen der Fußbettungssohle auch eine Verbesserung der medio-lateralen Gleichgewichtskontrolle. Es ist davon auszugehen, dass die Parkinsonpatienten aufgrund der Konstruktionsmerkmale der Fußbettungssohle die medio-lateralen Stabilitätsgrenzen und die spontanen Körperschwankungen beim Tragen der Sohle deutlicher wahrnehmen und diese verstärkten, gleichgewichtsrelevanten Informationen aus der Fußsohle für eine verbesserte medio-laterale Gleichgewichtskontrolle nutzen konnten. Durch das Tragen der Stimulanssohle wurde die funktionelle Unterstützungsfläche nach anterior ausgeweitet und folglich der ?Stabilitätsbereich?, in dem Körperschwankungen sicher kontrolliert werden können, vergrößert. Aufgrund der ?genoppten? Oberflächenstruktur der Stimulanssohle ist anzunehmen, dass den Parkinsonpatienten beim Tragen der Sohle verstärkte, oberflächensensorische Informationen aus der gesamten Fußsohle zur Verfügung standen, wodurch Körperschwankungen in einer größeren funktionellen Unterstützungsfläche kontrolliert werden konnten. Es ist davon auszugehen, dass sowohl die Verbesserung der medio-lateralen Gleichgewichtskontrolle durch die Fußbettungssohle als auch die Vergrößerung der funktionellen Unterstützungsfläche durch die Stimulanssohle auf einer ?überdauernden? Sensibilisierung der Fußsohle für gleichgewichtsrelevante Informationen beruhen. Die Versorgung von Parkinsonpatienten mit afferenzstimulierenden Einlegesohlen stellt einen völlig neuen und innovativen Therapieansatz in der nichtmedikamentösen Behandlung der Parkinsonerkrankung dar. Durch die vorliegende Studie konnte eindeutig belegt werden, dass durch 4 wöchiges, regelmäßiges Tragen von afferenzstimulierenden Einlegesohlen die Gang- und Gleichgewichtsmotorik bei Parkinsonpatienten verbessert werden kann. Ferner fällt auf, dass die Auswirkungen der Sohlenversorgung im Vergleich zu der ohne Anleitung durchgeführten Physiotherapie wesentlich größer und aussagekräftiger sind. Die positiven Effekte der Stimulans- und der Fußbettungssohle auf die Gang- und Gleichgewichtsmotorik bei Parkinsonpatienten werfen einige wichtige Fragen auf: · Wie lange sind die positiven Sohleneffekte nach Beendigung der ?Tragephase? bei den Patienten nachweisbar? · Über welche Zeiträume und in welchen Zeitabständen sollten die Sohlen getragen werden, um dauerhafte, positive Effekte zu erzielen? · Kann eine Sohle konzipiert werden, die die Eigenschaften der Stimulans- und der Fußbettungssohle und damit auch deren Effekte vereint? · Gibt es Modifikationsmöglichkeiten, um bessere Effekte erzielen zu können? · Wie sieht der Zusammenhang zwischen den Konstruktionsmerkmalen der Sohle und deren motorischer Beeinflussung genau aus? Es bedarf einer Vielzahl weiterer Studien, um diese Fragestellungen zu prüfen und wissenschaftlich begründete Empfehlungen für eine systematische Versorgung von Parkinsonpatienten mit afferenzstimulierenden Einlegesohlen geben zu können. Die vorliegende Studie kann in diesem Zusammenhang als ?Grundbaustein? für eine Etablierung und Weiterentwicklung des Therapieansatzes der afferenzstimulierenden Sohlenversorgung bei der Behandlung der Parkinsonkrankheit angesehen werden

A randomized controlled study of finerenone vs. eplerenone in patients with worsening chronic heart failure and diabetes mellitus and/or chronic kidney disease

Aims To evaluate oral doses of the non-steroidal mineralocorticoid receptor antagonist finerenone given for 90 days in patients with worsening heart failure and reduced ejection fraction and chronic kidney disease and/or diabetes mellitus. Methods and results Miner Alocorticoid Receptor antagonist Tolerability Study-Heart Failure (ARTS-HF) was a randomized, double-blind, phase 2b multicentre study (ClinicalTrials.gov: NCT01807221). Of 1286 screened patients, 1066 were randomized. Patients received oral, once-daily finerenone (2.5, 5, 7.5, 10, or 15 mg, uptitrated to 5, 10, 15, 20, or 20 mg, respectively, on Day 30) or eplerenone (25 mg every other day, increased to 25 mg once daily on Day 30, and to 50 mg once daily on Day 60) for 90 days. The primary endpoint was the percentage of individuals with a decrease of >30% in plasma N-terminal pro-B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) from baseline to Day 90. A key exploratory endpoint was a composite clinical endpoint of death from any cause, cardiovascular hospitalizations, or emergency presentation for worsening HF until Day 90. Mean age ranged from 69.2 to 72.5 years in different treatment groups (standard deviation 9.7-10.6 years). Decreases in NT-proBNP of >30% from baseline occurred in 37.2% of patients in the eplerenone group and 30.9, 32.5, 37.3, 38.8, and 34.2% in the 2.5â †'5, 5â †'10, 7.5â †'15, 10â †'20, and 15â †'20 mg finerenone groups, respectively (P = 0.42-0.88). Except for the 2.5â †'5 mg finerenone group, the composite clinical endpoint occurred numerically less frequently in finerenone-treated patients compared with eplerenone; this difference reached nominal statistical significance in the 10â †'20 mg group (hazard ratio 0.56, 95% confidence interval, CI, 0.35; 0.90; nominal P = 0.02), despite the fact that this phase 2 study was not designed to detect statistical significant differences. A potassium level increase to ≥5.6 mmol/L at any time point occurred in 4.3% of patients, with a balanced distribution among all treatment groups. Conclusion Finerenone was well tolerated and induced a 30% or greater decrease in NT-proBNP levels in a similar proportion of patients to eplerenone. The finding of reduced clinical events in the finerenone 10â †'20 mg group should be further explored in a large outcomes trial. © The Author 2016

Effect of Finerenone on Albuminuria in Patients With Diabetic Nephropathy:A Randomized Clinical Trial

IMPORTANCE: Steroidal mineralocorticoid receptor antagonists, when added to a renin-angiotensin system blocker, further reduce proteinuria in patients with chronic kidney disease but may be underused because of a high risk of adverse events. OBJECTIVE: To evaluate the safety and efficacy of different oral doses of the nonsteroidal mineralocorticoid receptor antagonist finerenone, given for 90 days to patients with diabetes and high or very high albuminuria who are receiving an angiotensin-converting enzyme inhibitor or an angiotensin receptor blocker. DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS: Randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study conducted at 148 sites in 23 countries. Patients were recruited from June 2013 to February 2014 and the study was completed in August 2014. Of 1501 screened patients, 823 were randomized and 821 received study drug. INTERVENTIONS: Participants were randomly assigned to receive oral, once-daily finerenone (1.25 mg/d, n = 96; 2.5 mg/d, n = 92; 5 mg/d, n = 100; 7.5 mg/d, n = 97; 10 mg/d, n = 98; 15 mg/d, n = 125; and 25 mg/d, n = 119) or matching placebo (n = 94) for 90 days. MAIN OUTCOMES AND MEASURES: The primary outcome was the ratio of the urinary albumin-creatinine ratio (UACR) at day 90 vs at baseline. Safety end points were changes from baseline in serum potassium and estimated glomerular filtration rate. RESULTS: The mean age of the participants was 64.2 years; 78% were male. At baseline, 36.7% of patients treated had very high albuminuria (UACR ≥300 mg/g) and 40.0% had an estimated glomerular filtration rate of 60 mL/min/1.73 m2 or lower. Finerenone demonstrated a dose-dependent reduction in UACR. The primary outcome, the placebo-corrected mean ratio of the UACR at day 90 relative to baseline, was reduced in the finerenone 7.5-, 10-, 15-, and 20-mg/d groups (for 7.5 mg/d, 0.79 [90% CI, 0.68-0.91; P = .004]; for 10 mg/d, 0.76 [90% CI, 0.65-0.88; P = .001]; for 15 mg/d, 0.67 [90% CI, 0.58-0.77; P<.001]; for 20 mg/d, 0.62 [90% CI, 0.54-0.72; P < .001]). The prespecified secondary outcome of hyperkalemia leading to discontinuation was not observed in the placebo and finerenone 10-mg/d groups; incidences in the finerenone 7.5-, 15-, and 20-mg/d groups were 2.1%, 3.2%, and 1.7%, respectively. There were no differences in the incidence of the prespecified secondary outcome of an estimated glomerular filtration rate decrease of 30% or more or in incidences of adverse events and serious adverse events between the placebo and finerenone groups. CONCLUSIONS AND RELEVANCE: Among patients with diabetic nephropathy, most receiving an angiotensin-converting enzyme inhibitor or an angiotensin receptor blocker, the addition of finerenone compared with placebo resulted in improvement in the urinary albumin-creatinine ratio. Further trials are needed to compare finerenone with other active medications. TRIAL REGISTRATION: clinicaltrials.gov Identifier: NCT1874431

Rationale, Design, and Baseline Characteristics of ARTS-DN:A Randomized Study to Assess the Safety and Efficacy of Finerenone in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus and a Clinical Diagnosis of Diabetic Nephropathy

Background/Aims: Finerenone decreases albuminuria in patients having heart failure with reduced ejection fraction and mild-to-moderate (stage 2-3) chronic kidney disease. The MinerAlocorticoid Receptor Antagonist Tolerability Study-Diabetic Nephropathy (ARTS-DN; NCT01874431) is a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, phase 2b study. ARTS-DN investigated whether the mineralocorticoid receptor antagonist finerenone reduces albuminuria without causing major alterations in serum potassium levels in patients with type 2 diabetes mellitus and a clinical diagnosis of DN who were receiving a renin-angiotensin-system (RAS) inhibitor. Methods: Patients were randomized to oral finerenone 1.25-20 mg or placebo once daily. The primary objectives were to assess the ratio of the urinary albumin-to-creatinine ratio at day 90 to that at baseline in patients receiving finerenone, and to compare it with that in the placebo group. Additional exploratory analyses included evaluating changes from baseline in serum potassium levels, efficacy and safety biomarkers, and health-related quality of life. Results: Of 1,501 patients screened, 821 (the sample population) received at least one dose of finerenone/placebo. Baseline characteristics included: male, 77.8%; white, 84.2%; very high albuminuria (formerly macroalbuminuria), 38.4%; high albuminuria (formerly microalbuminuria), 60.3%; median (range) estimated glomerular filtration rate, 66.3 (24.5-130.7) ml/min/1.73 m(2); and systolic blood pressure (mean +/- standard deviation), 138.1 +/- 14.4 mm Hg. There was a history of cardiovascular disease in 39.6%, diabetic neuropathy in 20.0%, and diabetic retinopathy in 19.9% of patients. Conclusion: ARTS-DN is the first phase 2b trial of finerenone in combination with a RAS inhibitor in patients with type 2 diabetes mellitus and a clinical diagnosis of DN. (C) 2015 S. Karger AG, Base