Cellular senescence and inflammation in aging and age-related disease

Onze levensverwachting neemt alleen maar toe en helaas gaat dit niet altijd gepaard met gezond ouder worden. Veroudering is namelijk de grootste risicofactor voor de meerderheid van de huidige chronische ziekten zoals diabetes, hart- en vaatziekten en kanker. Het is daarom van belang om het verouderingsproces beter te begrijpen ten einde de levenskwaliteit van de ouderen te verbeteren. Cellulaire senescence is het proces waarin cellen het vermogen verliezen om te delen door een bepaalde stress of schade. Het wordt verondersteld dat deze cellen bijdragen aan veroudering door de stoffen die ze uitscheiden, maar dit was nog niet goed onderzocht. Onze studies tonen aan dat cellulaire senescence bijdraagt aan de ontwikkeling van bepaalde verouderings-gerelateerde ziekten en dat verwijdering van senescent cellen in snel verouderde muizen veroudering in weefsels kan vertragen en de levenskwaliteit kan verbeteren. Daarnaast hebben we aangetoond dat continue hoge BubR1 expressie in muizen de levensverwachting verlengt, de ontwikkeling van tumoren vermindert, en veroudering in bepaalde weefsels vertraagt. In tegenstelling, muizen met een laag BubR1 eiwit niveau hebben een kortere levensduur en ontwikkelen versneld een aantal verouderings-gerelateerde ziekten. Deze studies samen suggereren dat BubR1 een belangrijke regulator is in natuurlijke veroudering in zowel de mens als in de muis. Ten slotte hebben we een andere factor onderzocht die een cruciale speelt in ontstekingsreacties en die daarnaast ook toeneemt bij veroudering. We hebben aangetoond dat een kleine verandering van deze factor de activatie van genen die betrokken zijn bij ontstekingen kan verminderen

Cellular senescence and inflammation in aging and age-related disease

Onze levensverwachting neemt alleen maar toe en helaas gaat dit niet altijd gepaard met gezond ouder worden. Veroudering is namelijk de grootste risicofactor voor de meerderheid van de huidige chronische ziekten zoals diabetes, hart- en vaatziekten en kanker. Het is daarom van belang om het verouderingsproces beter te begrijpen ten einde de levenskwaliteit van de ouderen te verbeteren. Cellulaire senescence is het proces waarin cellen het vermogen verliezen om te delen door een bepaalde stress of schade. Het wordt verondersteld dat deze cellen bijdragen aan veroudering door de stoffen die ze uitscheiden, maar dit was nog niet goed onderzocht. Onze studies tonen aan dat cellulaire senescence bijdraagt aan de ontwikkeling van bepaalde verouderings-gerelateerde ziekten en dat verwijdering van senescent cellen in snel verouderde muizen veroudering in weefsels kan vertragen en de levenskwaliteit kan verbeteren. Daarnaast hebben we aangetoond dat continue hoge BubR1 expressie in muizen de levensverwachting verlengt, de ontwikkeling van tumoren vermindert, en veroudering in bepaalde weefsels vertraagt. In tegenstelling, muizen met een laag BubR1 eiwit niveau hebben een kortere levensduur en ontwikkelen versneld een aantal verouderings-gerelateerde ziekten. Deze studies samen suggereren dat BubR1 een belangrijke regulator is in natuurlijke veroudering in zowel de mens als in de muis. Ten slotte hebben we een andere factor onderzocht die een cruciale speelt in ontstekingsreacties en die daarnaast ook toeneemt bij veroudering. We hebben aangetoond dat een kleine verandering van deze factor de activatie van genen die betrokken zijn bij ontstekingen kan verminderen

Reduced Life- and Healthspan in Mice Carrying a Mono-Allelic BubR1 MVA Mutation

Mosaic Variegated Aneuploidy (MVA) syndrome is a rare autosomal recessive disorder characterized by inaccurate chromosome segregation and high rates of near-diploid aneuploidy. Children with MVA syndrome die at an early age, are cancer prone, and have progeroid features like facial dysmorphisms, short stature, and cataracts. The majority of MVA cases are linked to mutations in BUBR1, a mitotic checkpoint gene required for proper chromosome segregation. Affected patients either have bi-allelic BUBR1 mutations, with one allele harboring a missense mutation and the other a nonsense mutation, or mono-allelic BUBR1 mutations combined with allelic variants that yield low amounts of wild-type BubR1 protein. Parents of MVA patients that carry single allele mutations have mild mitotic defects, but whether they are at risk for any of the pathologies associated with MVA syndrome is unknown. To address this, we engineered a mouse model for the nonsense mutation 2211insGTTA (referred to as GTTA) found in MVA patients with bi-allelic BUBR1 mutations. Here we report that both the median and maximum lifespans of the resulting BubR1(+/GTTA) mice are significantly reduced. Furthermore, BubR1(+/GTTA) mice develop several aging-related phenotypes at an accelerated rate, including cataract formation, lordokyphosis, skeletal muscle wasting, impaired exercise ability, and fat loss. BubR1(+/GTTA) mice develop mild aneuploidies and show enhanced growth of carcinogen-induced tumors. Collectively, these data demonstrate that the BUBR1 GTTA mutation compromises longevity and healthspan, raising the interesting possibility that mono-allelic changes in BUBR1 might contribute to differences in aging rates in the general population

NF-kappa B p65 serine 467 phosphorylation sensitizes mice to weight gain and TNF alpha-or diet-induced inflammation

The NF-kappa B family of transcription factors is essential for an effective immune response, but also controls cell metabolism, proliferation and apoptosis. Its broad relevance and the high connectivity to diverse signaling pathways require a tight control of NF-kappa B activity. To investigate the control of NF-kappa B activity by phosphorylation of the NF-kappa B p65 subunit, we generated a knock-in mouse model in which serine 467 (the mouse homolog of human p65 serine 468) was replaced with a non-phosphorylatable alanine (S467A). This substitution caused reduced p65 protein synthesis and diminished TNF alpha-induced expression of a selected group of NF-kappa B dependent genes. Intriguingly, high-fat fed S467A mice displayed increased locomotor activity and energy expenditure, which coincided with a reduced body weight gain. Although glucose metabolism or insulin sensitivity was not improved, diet-induced liver inflammation was diminished in S467A mice. Altogether, this study demonstrates that phosphorylation of p65 serine 467 augment NF-kappa B activity and exacerbates various deleterious effects of overnutrition in mice.</p

Nox/Duox Family of NADPH Oxidases: Lessons from Knockout Mouse Models

Nox/Duox NADPH oxidases are now considered the primary, regulated sources of reactive oxygen species (ROS). These enzymes are expressed in diverse cells and tissues, and their products are essential in several physiological settings. Knockout mouse models are instrumental in identifying the physiological functions of Nox/Duox enzymes as well as in exploring the impact of their pharmacological targeting on disease progression. The currently available data from experiments on knockout animals suggest that the lack of non-phagocytic Nox/Duox enzymes often modifies the course and phenotype in many disease models. Nevertheless, as illustrated by studies on Nox4-deficient animals, the absence of Nox-derived ROS can also lead to aggravated disease manifestation, reinforcing the need for a more balanced view on the role of ROS in health and disease. Members of the Nox/Duox NADPH oxidase family produce ROS in a regulated manner in several different cells and tissues.Pharmacological inhibition of non-phagocytic Nox/Duox enzymes might have therapeutic potential.Several studies have described the disease-modifying phenotypes of Nox1 and Nox4 knockouts.The lack of Nox4-derived ROS can lead to aggravated disease development, which is in contrast to the prevailing dogma that considers ROS to be generally harmful. © 2016 Elsevier Ltd