Decarboxylative Grob-type fragmentations in the synthesis of trisubstituted (Z)-Olefins

In dieser Doktorarbeit wird eine neue Methode zur stereoselektiven Synthese von methylverzweigten, trisubstituierten (Z)-Doppelbindungen vorgestellt, ein häufig vorkommendes Strukturelement in vielen Polyketiden mit interessanten biologischen Eigenschaften wie zum Beispiel Epothilon B, Discodermolid und Pelorusid A. Diese Naturstoffe sind hochaktive Antitumorwirkstoffe und ähnlich wie Paxlitaxel stabilisieren sie Mikrotubuli. Auf Grund dieser wichtigen pharmakologischen Eigenschaften wurde ihre Synthese gründlich untersucht, wobei stereoselektive Olefinierung oft den Schwachpunkt bezüglich Selektivität und Ausbeute darstellte. Um dieses Problem zu lösen wurde eine neue, durch Hydroxidionen-induzierte Grob-Fragmentierung als Olefinierungsreaktion entwickelt. Unsere Strategie konzentrierte sich auf β-Mesyloxy-δ-lactone. Der axiale Angriff eines Hydroxidions führt zu einer tetraedrischen Zwischenstufe, die über eine Sesselkonformation fragmentiert und so stereochemisch eindeutig Olefine bildet. Bei der Herstellung der Fragmentierungsvorstufen müssen drei Stereozentren, von denen eines quarternär ist, aufgebaut werden. Stereochemische Voraussetzungen sind in Analogie zur Grob-Fragmentierung eine antiperiplanare Anordung der zu brechenden Bindungen. Die Synthese der Fragmentierungsvorstufen begann ausgehend von Aldehyden mit quaternären α-Zentren, die enantioselektiv hergestellt wurden und diese Stereoinformation wurde genutzt um mittels Aldolstrategie die verbleibenden Stereozentren aufzubauen. Die Formalsynthesen der drei Naturstoffe wurde durchgeführt und um die Bandbreite der Reaktion zu testen, wurden weiters verschiedene diastereomere zyklische und azyklische Fragmentierungsvorstufen untersucht. Die unerwartete Stereoinduktion eines Aldehydes mit quaternärem α-Zentrum führte zur weiteren Untersuchung von Nucleophiladditionen an ähnliche Verbindungen. Die Stereochemie der Produkte wurde vorrangig durch Substratkontrolle des Elektrophils induziert.This Ph.D. thesis presents a new method for the stereoselective synthesis of methyl branched trisubstituted (Z)-double bonds, a common motif in many polyketides with interesting biological activity, like epothilone B, discodermolide and peloruside A. These natural products are potent antitumor agents which, like paxlitaxel, have a stabilizing effect on microtubules. Due to their pharmacological importance their synthesis has been intensively investigated. The stereoselective synthesis of the trisubstituted double bond has always been the weak point of these efforts concerning yields and selectivity. We envisaged a new hydroxide induced decarboxylative Grob-type fragmentation as olefination reaction to solve this problem. The strategy was centered on β-mesyloxy δ-lactones, which after axial addition of the hydroxide undergo fragmentation via a chair transition state to form the olefin stereounambiguously. On preparing the fragmentation precursor, three stereogenic centers, one of them quaternary, have to be generated. In analogy to the Grob fragmentation the stereochemical requirements are the antiperiplanar arrangement of the bonds to be broken during the course of the reaction. The synthesis of the fragmentation precursors started from aldehydes featuring quaternary α-centers, which were prepared in an enantioselective way and this stereoinformation was used to prepare the missing stereocenters on the chain by aldol strategy. The formal synthesis of three natural products was developed and the scope of the fragmentation reaction was tested by employing different diastereomeric cyclic and acyclic precursors. En route to the fragmentation precursors unexpected behavior of the aldehydes with quaternary α-center was observed. This induced further investigations of nucleophile additions to this kind of aldehydes which are distinguished by their high substrate control of the electrophile