Cannabidiol regulation of emotion and emotional memory processing: relevance for treating anxiety-related and substance abuse disorders

Learning to associate cues or contexts with potential threats or rewards is adaptive and enhances survival. Both aversive and appetitive memories are therefore powerful drivers of behaviour, but the inappropriate expression of conditioned responding to fear- and drug-related stimuli can develop into anxiety-related and substance abuse disorders respectively. These disorders are associated with abnormally persistent emotional memories and inadequate treatment, often leading to symptom relapse. Studies show that cannabidiol, the main non-psychotomimetic phytocannabinoid found in Cannabis sativa, reduces anxiety via 5-HT1A and (indirect) cannabinoid receptor activation in paradigms assessing innate responses to threat. There is also accumulating evidence from animal studies investigating the effects of cannabidiol on fear memory processing indicating that it reduces learned fear in paradigms that are translationally relevant to phobias and post-traumatic stress disorder. Cannabidiol does so by reducing fear expression acutely and by disrupting fear memory reconsolidation and enhancing fear extinction, both of which can result in a lasting reduction of learned fear. Recent studies have also begun to elucidate the effects of cannabidiol on drug memory expression using paradigms with translational relevance to addiction. The findings suggest that cannabidiol reduces the expression of drug memories acutely and by disrupting their reconsolidation. Here, we review the literature demonstrating the anxiolytic effects of cannabidiol before focusing on studies investigating its effects on various fear and drug memory processes. Understanding how cannabidiol regulates emotion and emotional memory processing may eventually lead to its use as a treatment for anxiety-related and substance abuse disorders

Cannabinoids Modulate Neuronal Activity and Cancer by CB1 and CB2 Receptor-Independent Mechanisms

Cannabinoids include the active constituents of Cannabis or are molecules that mimic the structure and/or function of these Cannabis-derived molecules. Cannabinoids produce many of their cellular and organ system effects by interacting with the well-characterized CB1 and CB2 receptors. However, it has become clear that not all effects of cannabinoid drugs are attributable to their interaction with CB1 and CB2 receptors. Evidence now demonstrates that cannabinoid agents produce effects by modulating activity of the entire array of cellular macromolecules targeted by other drug classes, including: other receptor types; ion channels; transporters; enzymes, and protein- and non-protein cellular structures. This review summarizes evidence for these interactions in the CNS and in cancer, and is organized according to the cellular targets involved. The CNS represents a well-studied area and cancer is emerging in terms of understanding mechanisms by which cannabinoids modulate their activity. Considering the CNS and cancer together allow identification of non-cannabinoid receptor targets that are shared and divergent in both systems. This comparative approach allows the identified targets to be compared and contrasted, suggesting potential new areas of investigation. It also provides insight into the diverse sources of efficacy employed by this interesting class of drugs. Obtaining a comprehensive understanding of the diverse mechanisms of cannabinoid action may lead to the design and development of therapeutic agents with greater efficacy and specificity for their cellular targets

Interactions between physical exercise and neural reward systems: an experimental study in rats

According to the diathesis-stress model, environmental stimuli interact with genetic predisposition resulting in the development of a psychiatric disorder, including addiction, which is defined as a brain disorder characterized by craving and loss of control despite the negative effects. It is well-known that the mesolimbic dopaminergic system plays the main role in addiction. Adolescence is considered as a period during which a majority of structural and functional changes are taking place, while the dysfunctional brain development is associated with increased risk of adopting high risk behaviors such as drug use and abuse. It seems that interventions targeting an individual’s physiology by activating the central nervous system, i.e physical activity, mostly promote health and wellness. Research data indicate that physical activity is a natural reinforcer that exerts antidepressant and anxiolytic effects which have been negatively associated with the use of addictive, psychotropic substances. Recently, researchers have focused their attention on the effects of physical activity on the prevention or treatment of addicted individuals. However, little is known about the effects of exercise on neural reward circuit, specifically during adolescence. Given that human brain is not fully mature during adolescence, the effects of any entrenched behavior appear more robust. At the preclinical level, animal models for exercise include treadmill and voluntary wheel-running. It has been proven that chronic voluntary exercise simulates human behavior. A question that still remains unanswered is whether exercise may modify neural reward circuits, during brain development, via long-term and permanent neuroadaptive changes and subsequently contribute decisively to the substance use. Therefore, the purpose of the present PhD thesis was to study the effects of chronic voluntary exercise during development (from weaning until early adulthood), and on the sensitivity of neural reward system. Four studies were performed. In our first study we used the intracranial self-stimulation (ICSS) paradigm in order to compare the sensitivity of reward system of lateral hypothalamus between exercised and sedentary group according to the following parameters: (a) the time required for the acquisition of the lever- pressing, (b) the minimum frequency required for the acquisition of the self- stimulation behavior, (c) total number of primings until the acquisition of the self- stimulation behavior, (d) the ICSS threshold and asymptote after the stabilization of the self- stimulation behavior. Subsequently, we examined the effect of different doses of cocaine, morphine and Δ9-THC on the efficacy of brain stimulation reward. In our second study, we examined the effect of chronic voluntary exercise on spontaneous locomotor activity of laboratory rats, after the exposition to a novel environment, which is positively associated with increased vulnerability in drug- seeking behavior. Afterwards, we examined the effect of different doses of cocaine, morphine and Δ9-THC on locomotor activity. In our third study, we examined the effect of chronic voluntary exercise on the basal levels of dopamine and its metabolites in the striatum, a structure that is known for its implication on the reward and addiction processes. Moreover, we compared the levels of dopamine and its metabolites between exercised and sedentary group after the injection of cocaine, morphine and Δ9-THC. Lastly, in our fourth study, we examined the levels of D2 receptors in the brain reward regions of VTA, nucleus accumbens and prefrontal cortex. Our findings showed that chronic voluntary exercise decreased the sensitivity of neural reward circuits in laboratory animals as well as the exploratory behavior on a novel environment. As shown in the neurochemical study, these effects could be explained by the decreased dopaminergic activity in the striatum. Regarding the psychostimulants, exercise decreased the reward- facilitating effect of cocaine in the ICSS procedure; however, it did not diminish the effect of cocaine on locomotion. The decreased dopaminergic activity in the striatum of exercised rats may explain the protective effect on the rewarding effect of cocaine, although it does not explain the increased hyperlocomotion. Regarding the opioids, exercise increased the reward- facilitating effect of morphine in the ICSS procedure, while it decreased the locomotor activity. The increased dopaminergic activity in the striatum of exercised rats may explain the above-mentioned results. Regarding the cannabinoids, exercise inhibited the biphasic effects of Δ9-THC on the reward (hedonic effect at the low dose and anhedonic effect at the high dose), as well as the effect on the locomotor activity. Furthermore, the dopaminergic activity in the striatum was attenuated after the injection of the low dose of Δ9-THC. This finding could explain the inhibition of the rewarding effect and the hyperlocomotion at the behavioral level. The autoradiography study did not show statistically significant differences of D2 receptor levels in the region of VTA, nucleus accumbens or prefrontal cortex. The present PhD thesis offers new insights, at the preclinical level, that reinforce the idea that physical exercise could prevent drug use and abuse by modifying the neural reward circuits during development and especially during adolescence. Moreover, our results confirm the protective effect of chronic voluntary exercise on the euphoric effects of psychostimulants and cannabinoids by association with striatal dopaminergic levels.Σύμφωνα με το μοντέλο προδιάθεσης-στρες, τα περιβαλλοντικά ερεθίσματα τροφοδοτούν την προϋπάρχουσα γενετική ευαλωτότητα, με αποτέλεσμα την εκδήλωση ψυχικών διαταραχών, στις οποίες περιλαμβάνεται και ο εθισμός σε ουσίες, ο οποίος ορίζεται ως μία διαταραχή του εγκεφάλου που χαρακτηρίζεται από ακαταμάχητη επιθυμία για λήψη μιας ουσίας και απώλεια ελέγχου παρά τις αρνητικές επιπτώσεις που έχει η χρήση. Κυρίαρχο ρόλο στον εθισμό παίζει το μεσομεταιχμιακό ντοπαμινεργικό σύστημα. Η εφηβεία θεωρείται μία περίοδος κατά τη διάρκεια της οποίας συμβαίνουν στον εγκέφαλο του ατόμου ποικίλες δομικές και λειτουργικές αλλαγές, ενώ η δυσλειτουργική ανάπτυξη του εγκεφάλου σε αυτή την ηλικία δύναται να αποτελέσει παράγοντα επικινδυνότητας για την υιοθέτηση συμπεριφορών υψηλού κινδύνου, όπως η χρήση και η κατάχρηση ουσιών. Οι παρεμβάσεις που στοχεύουν στη φυσιολογία του ατόμου και την εγκεφαλική λειτουργία, ενεργοποιώντας ολόκληρο το κεντρικό νευρικό σύστημα, όπως π.χ. η σωματική άσκηση, φαίνεται να προάγουν περισσότερο την υγεία και ευεξία του ατόμου. Ερευνητικά δεδομένα υποδεικνύουν πως η σωματική άσκηση αποτελεί έναν φυσικό ενισχυτή με αντικαταθλιπτικές και αγχολυτικές ιδιότητες, οι οποίες κατά γενική ομολογία έχουν σχετιστεί αρνητικά με τη χρήση εθιστικών ψυχοτρόπων ουσιών. Τα τελευταία χρόνια το ενδιαφέρον των επιστημόνων έχει στραφεί στη μελέτη της άσκησης, ως μέσο πρόληψης ή θεραπείας σε άτομα που έχουν εξαρτηθεί, ωστόσο λίγα είναι γνωστά για το πώς η σωματική άσκηση επιδρά στα νευρωνικά κυκλώματα ανταμοιβής, ιδιαίτερα μάλιστα κατά τη διάρκεια της εφηβείας. Με δεδομένο πως κατά τη διάρκεια της εφηβείας, ο ανθρώπινος εγκέφαλος βρίσκεται ακόμα σε διαδικασία ωρίμανσης, οι επιπτώσεις της οποιασδήποτε παγιωμένης συμπεριφοράς, εμφανίζονται πολύ πιο ισχυρές. Σε προκλινικό επίπεδο, τα πρότυπα άσκησης που χρησιμοποιούνται σε μελέτες ζώων εργαστηρίου περιλαμβάνουν την εξαναγκασμένη άσκηση και την εκούσια άσκηση σε κινούμενες ρόδες. Η χρόνια εκούσια σωματική άσκηση, αποδεδειγμένα πλησιάζει περισσότερο στην ανθρώπινη συμπεριφορά, ενώ αναπάντητο παραμένει το ερώτημα εάν μπορεί να τροποποιήσει τα νευρωνικά κυκλώματα ανταμοιβής, κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης του εγκεφάλου, μέσω πιο μακροχρόνιων και μόνιμων νευροπροσαρμοστικών αλλαγών, συμβάλλοντας καθοριστικά στην πρόληψη της χρήσης ουσιών. Ως εκ τούτου, στόχος της παρούσας Διδακτορικής Διατριβής ήταν να μελετήσει τις επιδράσεις της χρόνιας εκούσιας σωματικής άσκησης, κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης (από τον απογαλακτισμό έως την ενηλικίωση) στην ευαισθησία του νευρωνικού συστήματος ανταμοιβής. Πιο συγκεκριμένα, στην πρώτη μελέτη αξιοποιώντας το πειραματικό πρότυπο του ενδοκρανιακού αυτοερεθισμού συγκρίναμε την ευαισθησία του συστήματος ανταμοιβής του έξω υποθαλάμου στην πειραματική ομάδα (άσκηση) και την ομάδα ελέγχου (όχι άσκηση) με βάση τις εξής παραμέτρους: α) χρόνος που απαιτείται για την εκμάθηση του μοχλού, β) ελάχιστη συχνότητα ρεύματος που απαιτείται για την έκλυση αυτοερεθισμού, γ) συνολικός αριθμός προειδοποιητικών ερεθισμάτων (priming) από τον πειραματιστή μέχρι την έκλυση αυτοερεθισμού, δ) ουδός και ασύμπτωτος μετά τη σταθεροποίηση της συμπεριφοράς αυτοερεθισμού. Στη συνέχεια εξετάσαμε την επίδραση διαφορετικών δόσεων κοκαΐνης, μορφίνης και Δ9-THC στην αποτελεσματικότητα της ενίσχυσης του εγκεφαλικού ερεθισμού. Στη δεύτερη μελέτη εξετάσαμε την επίδραση της εκούσιας σωματικής άσκησης στην αυθόρμητη κινητική δραστηριότητα των ζώων εργαστηρίου, έπειτα από έκθεση σε νέο περιβάλλον, μια συμπεριφορά που έχει συσχετιστεί με αυξημένη ευαλωτότητα αναζήτησης εθιστικών ουσιών σε ζώα εργαστηρίου. Ακολούθως, εξετάσαμε την επίδραση διαφορετικών δόσεων κοκαΐνης, μορφίνης και Δ9-THC στην αυθόρμητη κινητική δραστηριότητα. Στην τρίτη μελέτη εξετάσαμε πώς η χρόνια εκούσια σωματική άσκηση επηρεάζει τα βασικά επίπεδα της ντοπαμίνης και των μεταβολιτών της στην περιοχή του ραβδωτού, μια δομή κομβικής σημασίας στις διεργασίες της ανταμοιβής και του εθισμού. Επιπλέον συγκρίναμε τα επίπεδα της ντοπαμίνης και των μεταβολιτών της στις δύο ομάδες μετά από τη χορήγηση κοκαΐνης, μορφίνης και Δ9-THC. Τέλος, στην τέταρτη και τελευταία μελέτη εξετάσαμε στις δύο ομάδες τα επίπεδα των D2 υποδοχέων της ντοπαμίνης σε περιοχές των κυκλωμάτων ανταμοιβής και ειδικότερα στο κοιλιακό καλυπτρικό πεδίο, τον επικλινή πυρήνα και τον προμετωπιαίο φλοιό. Τα ευρήματα των μελετών μας έδειξαν πως η άσκηση έκανε λιγότερο ευαίσθητα τα νευρωνικά κυκλώματα ανταμοιβής στα ζώα εργαστηρίου της ομάδας της άσκησης όπως επίσης μείωσε και την εξερευνητική συμπεριφορά τους σε νέο περιβάλλον. Η επίδραση αυτή ερμηνεύεται από τη μειωμένη ντοπαμινεργική δραστηριότητα στην περιοχή του ραβδωτού, όπως φάνηκε από τις νευροχημικές μελέτες. Αναφορικά με τα ψυχοδιεγερτικά φάρμακα, η άσκηση περιόρισε τις ενισχυτικές δράσεις της κοκαΐνης στον ενδοκρανιακό αυτοερεθισμό χωρίς ωστόσο να περιορίσει τις επιδράσεις της κοκαΐνης στην κινητική δραστηριότητα των ζώων εργαστηρίου. Η μειωμένη ντοπαμινεργική δραστηριότητα στην περιοχή του ραβδωτού των ζώων εργαστηρίου της ομάδας της άσκησης μπορεί να ερμηνεύσει την προστατευτική δράση της στην ενισχυτική δράση της κοκαΐνης, χωρίς ωστόσο να εξηγεί την αυξημένη υπερκινητικότητα που παρατηρήθηκε. Αναφορικά με τα οπιούχα, η άσκηση αύξησε την ενισχυτική δράση της μορφίνης στον ενδοκρανιακό αυτοερεθισμό, ενώ μείωσε την κινητική δραστηριότητα που αυτή προκαλεί. Τα ευρήματα αυτά ερμηνεύονται από την αυξημένη ντοπαμινεργική δραστηριότητα στην περιοχή του ραβδωτού, στα ζώα εργαστηρίου της ομάδας της άσκησης. Αναφορικά με τα κανναβινοειδή, η άσκηση κατάφερε να αναστείλει τόσο τις διφασικές επιδράσεις της Δ9-THC στην ανταμοιβή (ενισχυτική στη μικρή δόση και ανηδονική στη μεγάλη δόση), όσο και την επίδραση της στην κινητική δραστηριότητα. Επιπλέον, μετά από τη χορήγηση της μικρής δόσης της Δ9-THC, εμφανίστηκε μειωμένη ντοπαμινεργική δραστηριότητα, εύρημα που μπορεί να ερμηνεύσει την αναστολή της ενισχυτικής δράσης και της υπερκινητικότητας σε συμπεριφορικό επίπεδο. Η μελέτη αυτοραδιογραφίας δεν έδειξε σημαντικές διαφορές στα επίπεδα των D2 υποδοχέων στις περιοχές του κοιλιακού καλυπτρικού πεδίου, του επικλινή πυρήνα ή του προμετωπιαίου φλοιού. Η παρούσα διδακτορική διατριβή προσφέρει νέα ερευνητικά δεδομένα σε προκλινικό επίπεδο, τα οποία ενισχύουν την άποψη πως η σωματική άσκηση δύναται να δράσει σε επίπεδο πρόληψης της χρήσης και της κατάχρησης εξαρτησιογόνων ουσιών, τροποποιώντας τα νευρωνικά κυκλώματα ανταμοιβής κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης και ιδιαίτερα μάλιστα της εφηβείας Επιπρόσθετα, επιβεβαιώνει την προστατευτική επίδραση της χρόνιας εκούσιας σωματικής άσκησης κατά την ανάπτυξη στις ευφοριογόνες δράσεις των ψυχοδιεγερτικών και των κανναβινοειδών, συσχετίζοντας την με τα επίπεδα της ντοπαμίνης στην περιοχή του ραβδωτού