Études des mécanismes effecteurs et modulateurs impliqués dans les effets cardio-vasculaires des endothélines-1 et 2 ainsi que leurs précurseurs chez le lapin

Les résultats présentés dans cette étude illustrent dans un même modèle animal, le lapin anesthésié, l'implication de différentes composantes vasculaires qui régulent la production et les effets pharmacologiques provoqués par les endothélines (ET) et leurs précurseurs. Nous avons premièrement montré que l'administration d'un antagoniste des récepteurs ETB, le BQ-788, et qu'un inhibiteur de la NO-synthase, le L-NAME, induisent des effets presseurs chez le lapin anesthésié. Ces effets sont significativement réduits en présence d'un antagoniste des récepteurs ETA, le BQ-123. De plus, le BQ-788 provoque une élévation des niveaux plasmatiques d'endothéline-1 et de big-endothéline contrairement au L-NAME qui ne provoque qu'une élévation des niveaux de big-endothéline-1 plasmatique. Dans la deuxième partie des travaux, nous avons caractérisé les effets des big-ET-1 et -2 sur la pression artérielle moyenne du lapin anesthésié à l'aide d'antagonistes spécifiques des récepteurs des ETs. Nous avons aussi corrélé ces résultats avec l'évaluation des niveaux plasmatiques des métabolites actifs. Cette partie de l'étude nous permet de démontrer que malgré l'absence d'effet hypotenseur initial induit par l'injection de big-ET-1, le récepteur ETB module la réponse pressive de celle-ci contrairement à celle induite par la big-ET-2. Cette différence entre les effets des big-ET-1 et -2 est corrélée avec l'incapacité de cette dernière à provoquer une élévation des niveaux plasmatiques de son métabolite actif, l'ET-2, suite à son administration. Nous avons cependant démontré que la big-ET-1, contrairement à l'ET-1, est un faible activateur des récepteurs ETB responsables de la libération de PGI2 plasmatique. Finalement, nous avons étudié l'implication du poumon dans la production de prostacycline plasmatique induite par les big-ET-1 et -2 et montré que l'ECE pulmonaire possède une plus grande efficacité pour convertir la big-ET-1 que la big-ET-2. Ceci contraste avec l'ECE située dans la vascularisation rénale qui ne discrimine pas entre les deux précurseurs. Nous pouvons donc proposer que deux ECE distinctes sont présentes au niveau du rein et du poumon de lapin. Ces trois parties nous ont apporté des renseignements complémentaires sur les différentes voies qui régulent la production ainsi que les effets des endothélines et de leurs précurseurs. De meilleures connaissances des rôles et fonctions fondamentales des endothélines in vivo permettront de mieux comprendre l'implication de celles-ci dans l'homéostasie cardio-vasculaire ainsi que dans certains processus pathologiques

Variational assimilation for xenon dynamical forecasts in neutronic using advanced background error covariance matrix modelling

Data assimilation method consists in combining all available pieces of information about a system to obtain optimal estimates of initial states. The different sources of information are weighted according to their accuracy by the means of error covariance matrices. Our purpose here is to evaluate the efficiency of variational data assimilation for the xenon induced oscillations forecasts in nuclear cores. In this paper we focus on the comparison between 3DVAR schemes with optimised background error covariance matrix B and a 4DVAR scheme. Tests were made in twin experiments using a simulation code which implements a mono-dimensional coupled model of xenon dynamics, thermal, and thermal–hydraulic processes. We enlighten the very good efficiency of the 4DVAR scheme as well as good results with the 3DVAR one using a careful multivariate modelling of B

SPHERE IRDIS and IFS astrometric strategy and calibration

We present the current results of the astrometric characterization of the VLT planet finder SPHERE over 2 years of on-sky operations. We first describe the criteria for the selection of the astrometric fields used for calibrating the science data: binaries, multiple systems, and stellar clusters. The analysis includes measurements of the pixel scale and the position angle with respect to the North for both near-infrared subsystems, the camera IRDIS and the integral field spectrometer IFS, as well as the distortion for the IRDIS camera. The IRDIS distortion is shown to be dominated by an anamorphism of 0.60+/-0.02% between the horizontal and vertical directions of the detector, i.e. 6 mas at 1". The anamorphism is produced by the cylindrical mirrors in the common path structure hence common to all three SPHERE science subsystems (IRDIS, IFS, and ZIMPOL), except for the relative orientation of their field of view. The current estimates of the pixel scale and North angle for IRDIS are 12.255+/-0.009 milliarcseconds/pixel for H2 coronagraphic images and -1.75+/-0.08 deg. Analyses of the IFS data indicate a pixel scale of 7.46+/-0.02 milliarcseconds/pixel and a North angle of -102.18+/-0.13 deg. We finally discuss plans for providing astrometric calibration to the SPHERE users outside the instrument consortium.Comment: 12 pages, 6 figures, 3 table

Crop pests and predators exhibit inconsistent responses to surrounding landscape composition

The idea that noncrop habitat enhances pest control and represents a win–win opportunity to conserve biodiversity and bolster yields has emerged as an agroecological paradigm. However, while noncrop habitat in landscapes surrounding farms sometimes benefits pest predators, natural enemy responses remain heterogeneous across studies and effects on pests are inconclusive. The observed heterogeneity in species responses to noncrop habitat may be biological in origin or could result from variation in how habitat and biocontrol are measured. Here, we use a pest-control database encompassing 132 studies and 6,759 sites worldwide to model natural enemy and pest abundances, predation rates, and crop damage as a function of landscape composition. Our results showed that although landscape composition explained significant variation within studies, pest and enemy abundances, predation rates, crop damage, and yields each exhibited different responses across studies, sometimes increasing and sometimes decreasing in landscapes with more noncrop habitat but overall showing no consistent trend. Thus, models that used landscape-composition variables to predict pest-control dynamics demonstrated little potential to explain variation across studies, though prediction did improve when comparing studies with similar crop and landscape features. Overall, our work shows that surrounding noncrop habitat does not consistently improve pest management, meaning habitat conservation may bolster production in some systems and depress yields in others. Future efforts to develop tools that inform farmers when habitat conservation truly represents a win–win would benefit from increased understanding of how landscape effects are modulated by local farm management and the biology of pests and their enemies

Pharmacologie cardiovasculaire des enzymes de conversion de l'endothéline systémique et pulmonaire chez le rat et le cobaye

Cette étude présente la caractérisation des enzymes de conversion des endothélines (ECE) responsables des effets hémodynamiques et bronchoconstricteurs des trois précurseurs des endothélines, les big-endothélines-1, 2 et 3, chez le rat et le cobaye in vivo. La présente étude nous a permis aussi de caractériser les récepteurs des endothélines impliqués dans la libération de thromboxane A2 à partir du poumon isolé. Cet eicosanoïde est responsable des propriétés bronchoconstrictrices de l'ET-1 lorsque cette dernière est administrée par voie intraveineuse chez le cobaye. Chez le rat traité à la kétamine/xylazine, cette dernière étant un anesthésique qui augmente la sensibilité de l'animal à divers agents vasoactifs, nous avons démontré que les big-endothélines-1 et 2 (1-37 et 1-38) sont de puissants agents hypertenseurs. La bigendothéline-3 agit comme un agoniste partiel lorsque comparée aux deux autres bigendothélines et à son métabolite actif rendothéline-3. Chez le cobaye, les bigendothélines-1 et 2 sont aussi converties en leur métabolite actif respectif et produisent un effet presseur marqué. La big-endothéline-3 demeure inactive dans ce modèle. Chez le cobaye, l'administration intraveineuse des endothélines-1, 2 et 3 provoquent une bronchoconstriction dépendante de l'induction de la libération de thromboxane A2. La big-endothéline-1 induit aussi une augmentation de la résistance pulmonaire; par contre les big-endothélines-2 et 3 sont inactives comme agents bronchoconstricteurs et comme agents libérateurs des eicosanoïdes du poumon isolé perfusé de cobaye. Cette différence entre les actions pulmonaires et hémodynamiques de la big-endothéline-2 nous permet de suggérer que deux enzymes distinctes sont impliquées dans la conversion de ces peptides in vivo. Une ECE située au niveau de la circulation systémique responsable des effets presseurs des big-endothélines-1 et 2 et qui ne possède qu'une faible affinité pour la bigendothéline-3. Une autre ECE serait située dans la circulation pulmonaire et serait responsable des effets bronchoconstricteurs des big-endothélines. Cette enzyme est spécifique pour la big-endothéline-1 et ne reconnaît pas les big-endothélines-2 et 3. Dans la deuxième partie de cette étude, nous avons démontré, avec l'aide d'agonistes et d'antagonistes sélectifs pour chacun des récepteurs des endothélines, que la libération de thromboxane A2 induite par l'endothéline-l se fait via l'activation des récepteurs ETB. L'antagoniste ETB, le BQ-788 a réduit de façon significative la libération de thromboxane A2 induite par l'endothéline-l et par l'IRL 1620, l'agoniste sélectif des récepteurs ETB. L'antagoniste ETA, le BQ-123, n'a que très peu affecté la libération de thromboxane A2 induite par l'endothéline-l confirmant ainsi l'implication des récepteurs ETB dans les effets bronchoconstricteurs des endothélines chez cet animal. Cette étude présente la première évidence fonctionnelle de la présence de deux ECE distinctes (ECE-1 et ECE-2). De plus, l'implication des récepteurs de type ETB dans la bronchoconstriction chez le cobaye nous permet de conclure que les différents profils bronchoconstricteurs des trois big-endothélines dépend uniquement de l'affinité de l'ECE pour celles-ci et non de l'affinité du récepteur pour les trois différents métabolites étant donné que sur les récepteurs de type ETB les trois endothélines sont équipotentes

Pharmacologie cardiovasculaire des enzymes de conversion de l'endothéline systémique et pulmonaire chez le rat et le cobaye

Cette étude présente la caractérisation des enzymes de conversion des endothélines (ECE) responsables des effets hémodynamiques et bronchoconstricteurs des trois précurseurs des endothélines, les big-endothélines-1, 2 et 3, chez le rat et le cobaye in vivo. La présente étude nous a permis aussi de caractériser les récepteurs des endothélines impliqués dans la libération de thromboxane A2 à partir du poumon isolé. Cet eicosanoïde est responsable des propriétés bronchoconstrictrices de l'ET-1 lorsque cette dernière est administrée par voie intraveineuse chez le cobaye. Chez le rat traité à la kétamine/xylazine, cette dernière étant un anesthésique qui augmente la sensibilité de l'animal à divers agents vasoactifs, nous avons démontré que les big-endothélines-1 et 2 (1-37 et 1-38) sont de puissants agents hypertenseurs. La bigendothéline-3 agit comme un agoniste partiel lorsque comparée aux deux autres bigendothélines et à son métabolite actif rendothéline-3. Chez le cobaye, les bigendothélines-1 et 2 sont aussi converties en leur métabolite actif respectif et produisent un effet presseur marqué. La big-endothéline-3 demeure inactive dans ce modèle. Chez le cobaye, l'administration intraveineuse des endothélines-1, 2 et 3 provoquent une bronchoconstriction dépendante de l'induction de la libération de thromboxane A2. La big-endothéline-1 induit aussi une augmentation de la résistance pulmonaire; par contre les big-endothélines-2 et 3 sont inactives comme agents bronchoconstricteurs et comme agents libérateurs des eicosanoïdes du poumon isolé perfusé de cobaye. Cette différence entre les actions pulmonaires et hémodynamiques de la big-endothéline-2 nous permet de suggérer que deux enzymes distinctes sont impliquées dans la conversion de ces peptides in vivo. Une ECE située au niveau de la circulation systémique responsable des effets presseurs des big-endothélines-1 et 2 et qui ne possède qu'une faible affinité pour la bigendothéline-3. Une autre ECE serait située dans la circulation pulmonaire et serait responsable des effets bronchoconstricteurs des big-endothélines. Cette enzyme est spécifique pour la big-endothéline-1 et ne reconnaît pas les big-endothélines-2 et 3. Dans la deuxième partie de cette étude, nous avons démontré, avec l'aide d'agonistes et d'antagonistes sélectifs pour chacun des récepteurs des endothélines, que la libération de thromboxane A2 induite par l'endothéline-l se fait via l'activation des récepteurs ETB. L'antagoniste ETB, le BQ-788 a réduit de façon significative la libération de thromboxane A2 induite par l'endothéline-l et par l'IRL 1620, l'agoniste sélectif des récepteurs ETB. L'antagoniste ETA, le BQ-123, n'a que très peu affecté la libération de thromboxane A2 induite par l'endothéline-l confirmant ainsi l'implication des récepteurs ETB dans les effets bronchoconstricteurs des endothélines chez cet animal. Cette étude présente la première évidence fonctionnelle de la présence de deux ECE distinctes (ECE-1 et ECE-2). De plus, l'implication des récepteurs de type ETB dans la bronchoconstriction chez le cobaye nous permet de conclure que les différents profils bronchoconstricteurs des trois big-endothélines dépend uniquement de l'affinité de l'ECE pour celles-ci et non de l'affinité du récepteur pour les trois différents métabolites étant donné que sur les récepteurs de type ETB les trois endothélines sont équipotentes

Differentiating the Method of Conjugate Gradients

International audienceThe method of conjugate gradients (CG) is widely used for the iterative solution of large sparse systems of equations $Ax=b$, where $A\in\Re^{n\times n}$ is symmetric positive definite. Let $x_k$ denote the $k$th iterate of CG. This is a nonlinear differentiable function of $b$. In this paper we obtain expressions for $J_k$, the Jacobian matrix of $x_k$ with respect to $b$. We use these expressions to obtain bounds on $\|J_k\|_2$, the spectral norm condition number of $x_k$, and discuss algorithms to compute or estimate $J_kv$ and $J_k^Tv$ for a given vector $v$

Rap1 Is Involved in Angiopoietin-1-Induced Cell-Cell Junction Stabilization and Endothelial Cell Sprouting

Angiopoietin-1 (Ang-1) is an important proangiogenic factor also involved in the maintenance of endothelial-barrier integrity. The small GTPase Rap1 is involved in the regulation of adherens junctions through VE-cadherin-mediated adhesion, and in endothelial permeability. While many studies established that Rap1 activation is critical for endothelial cell–cell adhesions, its roles in the antipermeability effects of Ang-1 are ill-defined. Thus, we determined the contribution of Rap1 to Ang-1-stimulated angiogenic effects on endothelial cells (ECs). We found that Rap1 is activated following Ang-1 stimulation and is required for the antipermeability effects of Ang-1 on EC monolayers. Our results also revealed that Rap1 is necessary for EC sprouting stimulated by Ang-1 but had no significant effect on Ang-1-induced EC migration and adhesion. In contrast, downregulation of VE-cadherin markedly increased the adhesiveness of ECs to the substratum, which resulted in inhibition of Ang-1-stimulated migration. These results revealed that Rap1 is central to the effects of Ang-1 at intercellular junctions of ECs, whereas VE-cadherin is also involved in the adhesion of ECs to the extracellular matrix

New Role for the Protein Tyrosine Phosphatase DEP-1 in Akt Activation and Endothelial Cell Survival▿

Functional inactivation of the protein tyrosine phosphatase DEP-1 leads to increased endothelial cell proliferation and failure of vessels to remodel and branch. DEP-1 has also been proposed to contribute to the contact inhibition of endothelial cell growth via dephosphorylation of vascular endothelial growth factor receptor 2 (VEGFR2), a mediator of vascular development. However, how DEP-1 regulates VEGF-dependent signaling and biological responses remains ill-defined. We show here that DEP-1 targets tyrosine residues in the VEGFR2 kinase activation loop. Consequently, depletion of DEP-1 results in the increased phosphorylation of all major VEGFR2 autophosphorylation sites, but surprisingly, not in the overall stimulation of VEGF-dependent signaling. The increased phosphorylation of Src on Y529 under these conditions results in impaired Src and Akt activation. This inhibition is similarly observed upon expression of catalytically inactive DEP-1, and coexpression of an active Src-Y529F mutant rescues Akt activation. Reduced Src activity correlates with decreased phosphorylation of Gab1, an adapter protein involved in VEGF-dependent Akt activation. Hypophosphorylated Gab1 is unable to fully associate with phosphatidylinositol 3-kinase, VEGFR2, and VE-cadherin complexes, leading to suboptimal Akt activation and increased cell death. Overall, our results reveal that despite its negative role on global VEGFR2 phosphorylation, DEP-1 is a positive regulator of VEGF-mediated Src and Akt activation and endothelial cell survival