Études des mécanismes effecteurs et modulateurs impliqués dans les effets cardio-vasculaires des endothélines-1 et 2 ainsi que leurs précurseurs chez le lapin
Les résultats présentés dans cette étude illustrent dans un même modèle animal, le lapin anesthésié, l'implication de différentes composantes vasculaires qui régulent la production et les effets pharmacologiques provoqués par les endothélines (ET) et leurs précurseurs. Nous avons premièrement montré que l'administration d'un antagoniste des récepteurs ETB, le BQ-788, et qu'un inhibiteur de la NO-synthase, le L-NAME, induisent des effets presseurs chez le lapin anesthésié. Ces effets sont significativement réduits en présence d'un antagoniste des récepteurs ETA, le BQ-123. De plus, le BQ-788 provoque une élévation des niveaux plasmatiques d'endothéline-1 et de big-endothéline contrairement au L-NAME qui ne provoque qu'une élévation des niveaux de big-endothéline-1 plasmatique. Dans la deuxième partie des travaux, nous avons caractérisé les effets des big-ET-1 et -2 sur la pression artérielle moyenne du lapin anesthésié à l'aide d'antagonistes spécifiques des récepteurs des ETs. Nous avons aussi corrélé ces résultats avec l'évaluation des niveaux plasmatiques des métabolites actifs. Cette partie de l'étude nous permet de démontrer que malgré l'absence d'effet hypotenseur initial induit par l'injection de big-ET-1, le récepteur ETB module la réponse pressive de celle-ci contrairement à celle induite par la big-ET-2. Cette différence entre les effets des big-ET-1 et -2 est corrélée avec l'incapacité de cette dernière à provoquer une élévation des niveaux plasmatiques de son métabolite actif, l'ET-2, suite à son administration. Nous avons cependant démontré que la big-ET-1, contrairement à l'ET-1, est un faible activateur des récepteurs ETB responsables de la libération de PGI2 plasmatique. Finalement, nous avons étudié l'implication du poumon dans la production de prostacycline plasmatique induite par les big-ET-1 et -2 et montré que l'ECE pulmonaire possède une plus grande efficacité pour convertir la big-ET-1 que la big-ET-2. Ceci contraste avec l'ECE située dans la vascularisation rénale qui ne discrimine pas entre les deux précurseurs. Nous pouvons donc proposer que deux ECE distinctes sont présentes au niveau du rein et du poumon de lapin. Ces trois parties nous ont apporté des renseignements complémentaires sur les différentes voies qui régulent la production ainsi que les effets des endothélines et de leurs précurseurs. De meilleures connaissances des rôles et fonctions fondamentales des endothélines in vivo permettront de mieux comprendre l'implication de celles-ci dans l'homéostasie cardio-vasculaire ainsi que dans certains processus pathologiques
