LKB1 is essential for the proliferation of T-cell progenitors and mature peripheral T cells

The serine/threonine kinase LKB1 has a conserved role in Drosophila and nematodes to co-ordinate cell metabolism. During T lymphocyte development in the thymus, progenitors need to synchronize increased metabolism with the onset of proliferation and differentiation to ensure that they can meet the energy requirements for development. The present study explores the role of LKB1 in this process and shows that loss of LKB1 prevents thymocyte differentiation and the production of peripheral T lymphocytes. We find that LKB1 is required for several key metabolic processes in T-cell progenitors. For example, LKB1 controls expression of CD98, a key subunit of the l-system aa transporter and is also required for the pre-TCR to induce and sustain the regulated phosphorylation of the ribosomal S6 subunit, a key regulator of protein synthesis. In the absence of LKB1 TCR-β-selected thymocytes failed to proliferate and did not survive. LBK1 was also required for survival and proliferation of peripheral T cells. These data thus reveal a conserved and essential role for LKB1 in the proliferative responses of both thymocytes and mature T cells

A Role for Proapoptotic BID in the DNA-Damage Response

SummaryThe BCL-2 family of apoptotic proteins encompasses key regulators proximal to irreversible cell damage. The BH3-only members of this family act as sentinels, interconnecting specific death signals to the core apoptotic pathway. Our previous data demonstrated a role for BH3-only BID in maintaining myeloid homeostasis and suppressing leukemogenesis. In the absence of Bid, mice accumulate chromosomal aberrations and develop a fatal myeloproliferative disorder resembling chronic myelomonocytic leukemia. Here, we describe a role for BID in preserving genomic integrity that places BID at an early point in the path to determine the fate of a cell. We show that BID plays an unexpected role in the intra-S phase checkpoint downstream of DNA damage distinct from its proapoptotic function. We further demonstrate that this role is mediated through BID phosphorylation by the DNA-damage kinase ATM. These results establish a link between proapoptotic Bid and the DNA-damage response

ATM, ATR and DNA-PKcs expressions correlate to adverse clinical outcomes in epithelial ovarian cancers

Background: Ataxia-telangiectasia mutated (ATM), ataxia-telangiectasia mutated and rad3 related (ATR) and DNA-dependent protein kinase catalytic sub-unit (DNA-PKcs) play critical roles in DNA damage response (DDR) by linking DNA damage sensing to DDR effectors that regulate cell cycle progression and DNA repair. Our objective was to evaluate if ATM, ATR and DNA-PKcs expressions could predict response to therapy and clinical outcome in epithelial ovarian cancers. Methods: We investigated ATM, ATR, and DNA-PKcs expressions in ovarian epithelial cancers [protein expression (n = 194 patients), mRNA expression (n = 156 patients)] and correlated to clinicopathological outcomes as well as expression of X-ray repair cross-complementing protein 1 (XRCC1), cell division cycle-45 (CDC45), cyclin-dependent kinase 1(CDK1) and Ki-67 in tumours. Results: High ATM protein expression was associated with serous cystadenocarcinomas (p = 0.021) and platinum resistance (p = 0.017). High DNA-PKcs protein expression was associated with serous cystadenocarcinomas (p = 0.006) and advanced stage tumours (p = 0.018). High ATM protein (p = 0.001), high ATM mRNA (p = 0.018), high DNA-PKcs protein (p = 0.002), high DNA-PKcs mRNA (p = 0.044) and high ATR protein (p = 0.001) expressions are correlated with poor ovarian cancer specific survival (OCSS). In multivariate Cox model, high DNA-PKcs (p = 0.006) and high ATR (p = 0.043) protein expressions remain independently associated with poor OCSS. Conclusions: ATM, ATR and DNA-PKcs expressions may have prognostic and predictive significances in epithelial ovarian cancer. General significance: The data presented here provides evidence that ATM, ATR and DNA-PKcs involved in DDR are not only promising biomarkers but are also rational targets for personalized therapy in ovarian cancer

Визначення впливу геометричних факторів та виду теплоносія на термічний опір мініатюрних двофазних термосифонів

This paper reports experimental data on the total thermal resistance of copper two-phase thermosiphons with internal diameters of 3 mm, 5 mm, and 9 mm, 700 mm long. Water, ethanol, methanol, and freon-113 were used as heat carriers. During the study, thermosiphons were located vertically. The length of the heating zone varied from 45 mm to 200 mm while the length of the condensation zone was constant and equaled 200 mm. The filling coefficient of thermosiphons varied from 0.3 to 2.0. Two series of experiments were conducted. The first series was distinguished by the fact that the filling coefficient of three thermosiphons with an internal diameter of 9 mm varied from 0.3 to 0.8 with the same length of the heating zone of 200 mm. The second series of experiments was carried out on thermosiphons with internal diameters of 3 mm and 5 mm. With the same amount of heat carrier, the length of the heating zone changed from 45 mm to 200 mm. As a result of research, it was determined that the total thermal resistance of thermosiphons is influenced by both their geometric factors (internal diameter and filling coefficient) and the type of heat carrier. The main factor that influenced the value of thermal resistance was also the transmitted heat flux. An increase in heat flow led to a significant decrease in thermal resistance. The maximum heat flux was determined with minimal thermal resistance. To calculate the value of the thermal resistance of thermosiphons, two dimensionless dependences were derived, which hold for two ranges of Reynolds numbers. For small Reynolds numbers (until 2000), which characterize the beginning of the action of vaporization centers and their gradual increase, the degree indicator was –0.8, and for larger Reynolds numbers, up to critical phenomena, the degree indicator was at the level of –0.3.Приводяться експериментальні дані повного термічного опору мідних двофазних термосифонів з внутрішніми діаметрами 3 мм, 5 мм і 9 мм, довжиною 700 мм. В якості теплоносіїв використовувалися вода, етанол, метанол і фреон-113. При проведенні дослідження термосифони розташовувалися вертикально. Довжина зони нагріву змінювалася від 45 мм до 200мм, а довжина зони конденсації була постійною і складала 200 мм. Коефіцієнт заповнення термосифонів змінювався від 0,3 до 2,0. Було проведено дві серії експериментів. Перша серія відрізнялася тим, що коефіцієнт заповнення у трьох термосифонів з внутрішнім діаметром 9 мм змінювався від 0,3 до 0,8 при однаковій довжині зони нагріву 200 мм. Друга серія експериментів проводилася на термосифонах з внутрішніми діаметрами 3 мм та 5 мм. При однакової кількості теплоносія змінювалася довжина зони нагріву від 45 мм до 200 мм. В результаті досліджень було визначено, що на повний  термічний опір термосифонів впливають як їх геометричні фактори (внутрішній діаметр і коефіцієнт заповнення) так і вид теплоносія. Основним фактором, який впливав на значення термічного опору, також був тепловий потік, що передавався. Збільшення теплового потоку приводило до суттєвого зниження термічного опору. Максимальний тепловий потік визначався при мінімальному термічному опору. Для розрахунку значення термічного опору термосифонів було отримано дві безрозмірні залежності, які справедливі для двох діапазонів чисел Рейнольдса. Для малих чисел Рейнольдса (до 2000), якій характеризує початок дії центрів пароутворення і поступово їх збільшення, показник ступеня був –0,8, а для більших чисел Рейнольдса аж до кризових явищ показник ступеня був на рівні –0,

Regulation of Glucose Homeostasis by KSR1 and MARK2

Protein scaffolds control the intensity and duration of signaling and dictate the specificity of signaling through MAP kinase pathways. KSR1 is a molecular scaffold of the Raf/MEK/ERK MAP kinase cascade that regulates the intensity and duration of ERK activation. Relative to wild-type mice, ksr1-/- mice are modestly glucose intolerant, but show a normal response to exogenous insulin. However, ksr1-/- mice also demonstrate a three-fold increase in serum insulin levels in response to a glucose challenge, suggesting a role for KSR1 in insulin secretion. The kinase MARK2 is closely related to C-TAK1, a known regulator of KSR1. Mice lacking MARK2 have an increased rate of glucose disposal in response to exogenous insulin, increased glucose tolerance, and are resistant to diet-induced obesity. mark2-/-ksr1-/- (DKO) mice were compared to wild type, mark2-/-, and ksr1-/- mice for their ability to regulate glucose homeostasis. Here we show that disruption of KSR1 in mark2-/- mice reverses the increased sensitivity to exogenous insulin resulting from MARK2 deletion. DKO mice respond to exogenous insulin similarly to wild type and ksr1-/- mice. These data suggest a model whereby MARK2 negatively regulates insulin sensitivity in peripheral tissue through inhibition of KSR1. Consistent with this model, we found that MARK2 binds and phosphorylates KSR1 on Ser392. Phosphorylation of Ser392 is a critical regulator of KSR1 stability, subcellular location, and ERK activation. These data reveal an unexpected role for the molecular scaffold KSR1 in insulin-regulated glucose metabolism

Аналіз сучасного стану та перспектив розвитку електромагнітного вібраційного приводу автоматизованих технологічних ліній

Черно, О. О. Аналіз сучасного стану та перспектив розвитку електромагнітного вібраційного приводу автоматизованих технологічних ліній = Analysis of modern condition and development prospects of electromagnetic vibration drive of automated technological lines / О. О. Черно, А. П. Гуров, А. В. Іванов // Зб. наук. пр. НУК. – Миколаїв : НУК, 2018. – № 3–4 (474). – С. 28–53.Анотація. Метою роботи є огляд сфери застосування електромагнітного вібраційного приводу в автоматизованих технологічних лініях, аналіз основних принципів забезпечення його енергетичної ефективності, огляд сучасних систем автоматичного керування частотою та амплітудою, аналіз математичних моделей і методів дослідження електромагнітного вібраційного приводу та визначення перспективних напрямків його розвитку. Проведений аналіз показав, що електромагнітний привід вібраційного обладнання має ряд переваг у порівнянні з іншими видами вібраційних приводів і має широкі перспективи розвитку. Відзначено такі сфери за стосування електромагнітного віброприводу, як вібраційне транспортування та дозування сипких матеріалів, вібраційне розділення сипких речовин, вібраційне орієнтування деталей, вібраційне ущільнення сумішей, вібраційне доведення плоских поверхонь, вібраційні випробування та ін. Розглянуто також потенційно можливі сфери його застосування. Виділено три основні принципи побудови енергоефективних електромагнітних вібраційних приводів, основним з яких є забезпечення білярезонансного режиму його роботи шляхом автоматичного керування частотою та амплітудою коливань. Проаналізовано основні принципи побудови систем автоматичного керування частотою та закони автоматичного керування амплітудою вібраційних приводів. Проведено огляд математичних моделей та методів розрахунку електромеханічних процесів у вібраційних електромагнітних приводах. У результаті аналізу визначено перспективні напрямки розвитку електромагнітного вібраційного приводу. Перший напрямок пов’язаний з модифікаціями математичних моделей для виключення процедури диференціювання потокозчеплення, а також урахування втрат енергії на гістерезис та вихрові струми. Другий напрямок — отримання енергетичних характеристик електромагнітного віброприводу, оптимізація частоти коливань за критерієм максимуму коефіцієнта корисної дії та дослідження гармонічного складу струму електромагнітного вібратора з метою визначення можливості використання фазового зрушення між гармонічними складовими струму для автоматичного ладнання на білярезонансний режим. Третім напрямком є вдосконалення системи автоматичного керування, яке полягає у визначенні закону керування частотою та амплітудою електромагнітного вібраційного приводу, що забезпечує автоматичну підтримку найбільш енергоефективного режиму при заданій амплітуді коливань, а також стійкість до впливу вищих гармонічних складових сигналів датчиків струму та вібрації.Abstract. The purpose of the work is to review of electromagnetic vibration drive scope in automated technological lines, analysis of the basic principles of its energy efficiency, review of modern systems of automatic control of frequency and amplitude, analysis of mathematical models and methods of electromagnetic vibration drive research and determination of its promising development directions. The analysis showed that the electromagnetic drive of the vibration equipment has several advantages over other types of vibration drives and has wide prospects for development. The following areas of application of the electromagnetic vibro drive, such as vibration transport and dosing of bulk materials, vibrational separation of bulk substances, vibrational orientation of parts, vibration sealing of mixtures, vibrational proof of flat surfaces, vibration tests, and others are noted. The potentially possible areas of its application are also considered. Three basic principles of energy-efficient electromagnetic vibration drives creation are distinguished, the main of them is the provision of the near-reasonant mode of its operation by automatic control of frequency and amplitude of oscillations. The basic principles of the automatic control systems of frequency and the laws of automatic control of the amplitude of vibration drives are analyzed. The review of mathematical models and methods of calculation of electromechanical processes in vibration electromagnetic drive systems has been carried out. As a result of the analysis, perspective directions of the development of electromagnetic vibration drive are determined. The first direction is the modification of mathematical models related to the necessity of depriving the flow-differentiation procedure, as well as the consideration of energy losses for hysteresis and eddy currents. The second direction is the obtaining of the energy characteristics of the electromagnetic vibration drive system, the optimization of the frequency of oscillations by the criterion of the maximum of energy efficiency and the study of the harmonic composition of the current electromagnetic vibrator in order to determine the possibility of using the phase shift between the harmonic components of the current for automatic adjustment to the near-resonance mode. The third direction is the improvement of the automatic control system, which is to determine the law of controlling the frequency and amplitude of the electromagnetic vibration drive, which provides automatic support for the most energy-efficient mode at a given amplitude of oscillations, as well as the resistance to the influence of higher harmonic components of the signals of current and vibration sensors.Аннотация. Целью работы является обзор сферы применения электромагнитного вибрационного привода в автоматизированных технологических линиях, анализ основных принципов обеспечения его энергетической эффективности, обзор современных систем автоматического управления частотой и амплитудой, анализ математических моделей и методов исследования электромагнитного вибрационного привода и определение перспективных направлений его развития. Проведенный анализ показал, что электромагнитный привод вибрационного оборудования имеет ряд преимуществ по сравнению с другими видами вибрационных приводов и имеет широкие перспективы развития. Отмечены такие области применения электромагнитного вибропривода, как вибрационная транспортировка и дозирование сыпучих материалов, вибрационное разделение сыпучих веществ, вибрационное ориентирование деталей, вибрационное уплотнение смесей, вибрационная доводка плоских поверхностей, вибрационные испытания и другие. Рассмотрены также потенциально возможные области его применения. Выделены три основных принципа построения энергоэффективных электромагнитных вибрационных приводов, основным из которых является обеспечение околорезонансного режима его работы путем автоматического управления частотой и амплитудой колебаний. Проанализированы основные принципы построения систем автоматического управления частотой и законы автоматического управления амплитудой вибрационных приводов. Проведен обзор математических моделей и методов расчета электромеханических процессов в вибрационных электромагнитных приводах. В результате анализа определены перспективные направления развития электромагнитного вибрационного привода. Первое направление связано с модификациями математических моделей для исключения процедуры дифференцировки потокосцепления, а также учета потерь энергии на гистерезис и вихревые токи. Второе направление – получение энергетических характеристик электромагнитного вибропривода, оптимизация частоты колебаний по критерию максимума коэффициента полезного действия и исследование гармонического состава тока электромагнитного вибратора с целью определения возможности использования фазового сдвига между гармоническими составляющими тока для автоматической настройки на околорезонансный режим. Третьим направлением является совершенствование системы автоматического управления, которое заключается в определении закона управления частотой и амплитудой электромагнитного вибрационного привода, который обеспечивает автоматическую поддержку наиболее энергоэффективного режима при заданной амплитуде колебаний, а также устойчивость к воздействию высших гармонических составляющих сигналов датчиков тока и вибрации

Ontogeny of feeding performance and biomechanics in coyotes

Developing organisms must reconcile conflicts between demands of survival within the current life‐history stage, with those of maturation, while negotiating the transitions through succeeding stages. In the case of feeding performance, the parts of the feeding apparatus and their biomechanics must maintain functional integrity to meet the feeding needs of a juvenile even as they develop toward their adult form. We concurrently examine the ontogenetic relationships of feeding performance, dentition and feeding biomechanics, relative to key life‐history events, utilizing samples drawn from the same population of known‐age coyotes Canis latrans . The development of feeding performance is asynchronous with development of both feeding biomechanics and skull morphology; feeding performance lags during ontogeny despite surprisingly large early mechanical advantage of the temporalis, due in part, to early relative maturity of mandibular shape. Feeding performance and biomechanics, like skull morphology, mature well after weaning at 6 weeks of age. Late maturation of bite strength and feeding performance is mediated by ongoing and continued growth of the temporalis muscles as measured by maximum zygomatic arch breadth (ZAB). Males and females may resolve developmental conflicts differently, as females trade earlier maturity for smaller maximum ZAB, decreased relative bite strength and diminished feeding performance, compared with males. The asynchrony of feeding performance development seen in coyotes, is also characteristic of a highly specialized carnivore, the spotted hyena, but coyotes have a much less protracted development, being handicapped relative to adults for a much shorter time. This developmental asynchrony between feeding performance and morphology suggests that a certain minimum threshold of physical growth and development, together with the associated development of biomechanics, are required to produce effective mastication. The relationships among biomechanics, life‐history schedules and ontogeny of feeding performance have obvious implications for fitness.Peer Reviewedhttp://deepblue.lib.umich.edu/bitstream/2027.42/88048/1/jzo847.pd

Complex polarity: building multicellular tissues through apical membrane traffic

The formation of distinct subdomains of the cell surface is crucial for multicellular organism development. The most striking example of this is apical-basal polarization. What is much less appreciated is that underpinning an asymmetric cell surface is an equally dramatic intracellular endosome rearrangement. Here, we review the interplay between classical cell polarity proteins and membrane trafficking pathways, and discuss how this marriage gives rise to cell polarization. We focus on those mechanisms that regulate apical polarization, as this is providing a number of insights into how membrane traffic and polarity are regulated at the tissue level

Structural basis for phosphorylation-dependent recruitment of tel2 to hsp90 by pih1

Client protein recruitment to the Hsp90 system depends on cochaperones that bind the client and Hsp90 simultaneously and facilitate their interaction. Hsp90 involvement in the assembly of snoRNPs, RNA polymerases, PI3-kinase-like kinases, and chromatin remodeling complexes depends on the TTT (Tel2-Tti1-Tti2), and R2TP complexes-consisting of the AAA-ATPases Rvb1 and Rvb2, Tah1 (Spagh/RPAP3 in metazoa), and Pih1 (Pih1D1 in humans)-that together provide the connection to Hsp90. The biochemistry underlying R2TP function is still poorly understood. Pih1 in particular, at the heart of the complex, has not been described at a structural level, nor have the multiple protein-protein interactions it mediates been characterized. Here we present a structural and biochemical analysis of Hsp90-Tah1-Pih1, Hsp90-Spagh, and Pih1D1-Tel2 complexes that reveal a domain in Pih1D1 specific for binding CK2 phosphorylation sites, and together define the structural basis by which the R2TP complex connects the Hsp90 chaperone system to the TTT complex