DECONbench: a benchmarking platform dedicated to deconvolution methods for tumor heterogeneity quantification

Quantifcation of tumor heterogeneity is essential to better understand cancer progression and to adapt therapeutic treatments to patient specifcities. Bioinformatic tools to assess the diferent cell populations from single-omic datasets as bulk transcriptome or methylome samples have been recently developed, including reference-based and reference-free methods. Improved methods using multi-omic datasets are yet to be developed in the future and the community would need systematic tools to perform a comparative evaluation of these algorithms on controlled data

Is Predominant Clonal Evolution a Common Evolutionary Adaptation to Parasitism in Pathogenic Parasitic Protozoa, Fungi, Bacteria, and Viruses?

We propose that predominant clonal evolution (PCE) in microbial pathogens be defined as restrained recombination on an evolutionary scale, with genetic exchange scarce enough to not break the prevalent pattern of clonal population structure. The main features of PCE are (1) strong linkage disequilibrium, (2) the widespread occurrence of stable genetic clusters blurred by occasional bouts of genetic exchange ('near-clades'), (3) the existence of a "clonality threshold", beyond which recombination is efficiently countered by PCE, and near-clades irreversibly diverge. We hypothesize that the PCE features are not mainly due to natural selection but also chiefly originate from in-built genetic properties of pathogens. We show that the PCE model obtains even in microbes that have been considered as 'highly recombining', such as Neisseria meningitidis, and that some clonality features are observed even in Plasmodium, which has been long described as panmictic. Lastly, we provide evidence that PCE features are also observed in viruses, taking into account their extremely fast genetic turnover. The PCE model provides a convenient population genetic framework for any kind of micropathogen. It makes it possible to describe convenient units of analysis (clones and near-clades) for all applied studies. Due to PCE features, these units of analysis are stable in space and time, and clearly delimited. The PCE model opens up the possibility of revisiting the problem of species definition in these organisms. We hypothesize that PCE constitutes a major evolutionary strategy for protozoa, fungi, bacteria, and viruses to adapt to parasitism

Intersections maximales de quadriques réelles

Real algebraic geometry is in its simplest definition, the study of sets of solutions of a system of polynomial equations with real coefficients. In this theme, we focus on the intersections of quadrics where already the case of three quadrics remains wide open. Our subject can be summarized as the topological study of real algebraic varieties and interaction between their topology on the one hand and their deformations and degenerations on the other hand, a problem coming from the 16th Hilbert problem and enriched by recent developments. In this thesis, we will focus on maximum intersections of real quadrics and particularly prove the existence of such intersections using research developments made since the late 80. In the case of intersections of three quadrics, we will point the very close link between the intersections on the one hand and on the other plane curves, and show that the study of M-curves (one of the problems of the 16th Hilbert problem) may be done through the study of maximum intersections. Next, we will use the study on nodal plane curves to determine in some cases deformation classes of intersections of three real quadrics.La géométrie algébrique réelle est dans sa définition la plus simple, l'étude des ensembles de solutions d'un système d'équations polynomiales à coefficients réelles. Dans cette vaste thématique, on se concentre sur les intersections de quadriques où déjà le cas de trois quadriques reste largement ouvert. Notre sujet peut être résumé comme l'étude topologique des variétés algébriques réelles et l'interaction entre leur topologie d'une part et leur déformations et dégénérations d'autre part, un problème issu du 16ième problème de Hilbert et enrichi par des développements récents. Au cours de cette thèse, nous allons nous focaliser sur les intersections maximales de quadriques réelles et en particulier démonter l'existence de telles intersections en utilisant des développements issus des recherches effectuées depuis la fin des années 80. Dans le cas d'intersections de trois quadriques, nous allons mettre en évidence le lien très étroits entre ces intersections d'une part et les courbes planes d'autre part, et démontrer que l'étude des M-courbes (une des problématiques du 16ième problème de Hilbert) peut se faire à travers l'étude des intersections maximales. Nous utiliserons ensuite les résultats sur les courbes planes nodales afin de déterminer dans certains cas les classes de déformations d'intersections de trois quadriques réelles

Identification des cibles primaires des ARN non codant de Staphylococcus aureus et de leurs réseaux de régulation : mise au point des approches MAPS et Grad-seq

S. aureus is an opportunistic pathogen of the human species which can express a large array of virulence factors whose expression is under tight regulation at multiple levels. The regulation can be done by proteins and by particular molecules of RNA called non-coding RNA (ncRNA). I focused during my thesis on the main category of ncRNA in S. aureus, which are regulating the translation of mRNA. These ARNs are involved in complex regulatory networks, impacting the physiology of the bacterial cell and its virulence. To understand further these networks, I developped two methodological approaches in vivo in S. aureus, called MAPS and Grad-seq, which were applied using RsaA and RsaC as models of studies. MAPS allowed to find new direct targets of RsaA and plausible targets for RsaC. The Grad-Seq method showed to be a powerful tool but still needs refinements. I also could determine a possible role for RsaC in the regulation of oxydo-reductive homeostasis, in direct link with oxydative stress resistance and persistance during internalisation by osteoblasts.S. aureus est une bactérie pathogène opportuniste de l’homme qui pose un grave problème de santé publique. Le pouvoir pathogène de S. aureus est conféré par un très grand nombre de facteurs de virulence, dont l’expression est finement régulée à de multiples niveaux. Les effecteurs de cette régulation sont à la fois des protéines et des ARN non codants (ARNnc) aussi appelés ARN régulateurs. Je me suis concentré au cours de ma thèse sur la classe majoritaire qui sont les ARNnc qui régulent la traduction d’ARNm. Ils sont impliqués dans de complexes réseaux de régulation qui permettent de contrôler la physiologie de la cellule ainsi que sa virulence. Pour élargir nos connaissances de ces réseaux, j’ai développé deux approches méthodologiques, appelées MAPS et Grad-seq, que j’ai appliquées in vivo chez S. aureus en utilisant RsaA et RsaC comme modèles. L’application du MAPS a permis d’identifier de nouvelles cibles directes pour RsaA et des cibles potentielles pour RsaC. L’approche Grad-Seq est un outil puissant mais demande encore des ajustements. J’ai également pu déterminer un rôle probable pour l’ARNnc RsaC dans la régulation de l’homéostasie oxydo-réductive de S. aureus, en lien avec la résistance au stress oxydatif et avec la persistance lors de l’internalisation par les ostéoblastes

Maximal intersections of real quadrics

La géométrie algébrique réelle est dans sa définition la plus simple, l'étude des ensembles de solutions d'un système d'équations polynomiales à coefficients réelles. Dans cette vaste thématique, on se concentre sur les intersections de quadriques où déjà le cas de trois quadriques reste largement ouvert. Notre sujet peut être résumé comme l'étude topologique des variétés algébriques réelles et l'interaction entre leur topologie d'une part et leur déformations et dégénérations d'autre part, un problème issu du 16ième problème de Hilbert et enrichi par des développements récents. Au cours de cette thèse, nous allons nous focaliser sur les intersections maximales de quadriques réelles et en particulier démonter l'existence de telles intersections en utilisant des développements issus des recherches effectuées depuis la fin des années 80. Dans le cas d'intersections de trois quadriques, nous allons mettre en évidence le lien très étroits entre ces intersections d'une part et les courbes planes d'autre part, et démontrer que l'étude des M-courbes (une des problématiques du 16ième problème de Hilbert) peut se faire à travers l'étude des intersections maximales. Nous utiliserons ensuite les résultats sur les courbes planes nodales afin de déterminer dans certains cas les classes de déformations d'intersections de trois quadriques réelles.Real algebraic geometry is in its simplest definition, the study of sets of solutions of a system of polynomial equations with real coefficients. In this theme, we focus on the intersections of quadrics where already the case of three quadrics remains wide open. Our subject can be summarized as the topological study of real algebraic varieties and interaction between their topology on the one hand and their deformations and degenerations on the other hand, a problem coming from the 16th Hilbert problem and enriched by recent developments. In this thesis, we will focus on maximum intersections of real quadrics and particularly prove the existence of such intersections using research developments made since the late 80. In the case of intersections of three quadrics, we will point the very close link between the intersections on the one hand and on the other plane curves, and show that the study of M-curves (one of the problems of the 16th Hilbert problem) may be done through the study of maximum intersections. Next, we will use the study on nodal plane curves to determine in some cases deformation classes of intersections of three real quadrics

Identification of Staphylococcus aureus non coding RNAs primary targets and their associated regulatory networks : developping the MAPS and Grad-seq approaches

S. aureus est une bactérie pathogène opportuniste de l’homme qui pose un grave problème de santé publique. Le pouvoir pathogène de S. aureus est conféré par un très grand nombre de facteurs de virulence, dont l’expression est finement régulée à de multiples niveaux. Les effecteurs de cette régulation sont à la fois des protéines et des ARN non codants (ARNnc) aussi appelés ARN régulateurs. Je me suis concentré au cours de ma thèse sur la classe majoritaire qui sont les ARNnc qui régulent la traduction d’ARNm. Ils sont impliqués dans de complexes réseaux de régulation qui permettent de contrôler la physiologie de la cellule ainsi que sa virulence. Pour élargir nos connaissances de ces réseaux, j’ai développé deux approches méthodologiques, appelées MAPS et Grad-seq, que j’ai appliquées in vivo chez S. aureus en utilisant RsaA et RsaC comme modèles. L’application du MAPS a permis d’identifier de nouvelles cibles directes pour RsaA et des cibles potentielles pour RsaC. L’approche Grad-Seq est un outil puissant mais demande encore des ajustements. J’ai également pu déterminer un rôle probable pour l’ARNnc RsaC dans la régulation de l’homéostasie oxydo-réductive de S. aureus, en lien avec la résistance au stress oxydatif et avec la persistance lors de l’internalisation par les ostéoblastes.S. aureus is an opportunistic pathogen of the human species which can express a large array of virulence factors whose expression is under tight regulation at multiple levels. The regulation can be done by proteins and by particular molecules of RNA called non-coding RNA (ncRNA). I focused during my thesis on the main category of ncRNA in S. aureus, which are regulating the translation of mRNA. These ARNs are involved in complex regulatory networks, impacting the physiology of the bacterial cell and its virulence. To understand further these networks, I developped two methodological approaches in vivo in S. aureus, called MAPS and Grad-seq, which were applied using RsaA and RsaC as models of studies. MAPS allowed to find new direct targets of RsaA and plausible targets for RsaC. The Grad-Seq method showed to be a powerful tool but still needs refinements. I also could determine a possible role for RsaC in the regulation of oxydo-reductive homeostasis, in direct link with oxydative stress resistance and persistance during internalisation by osteoblasts

Maximal intersections of real quadrics

La géométrie algébrique réelle est dans sa définition la plus simple, l'étude des ensembles de solutions d'un système d'équations polynomiales à coefficients réelles. Dans cette vaste thématique, on se concentre sur les intersections de quadriques où déjà le cas de trois quadriques reste largement ouvert. Notre sujet peut être résumé comme l'étude topologique des variétés algébriques réelles et l'interaction entre leur topologie d'une part et leur déformations et dégénérations d'autre part, un problème issu du 16ième problème de Hilbert et enrichi par des développements récents. Au cours de cette thèse, nous allons nous focaliser sur les intersections maximales de quadriques réelles et en particulier démonter l'existence de telles intersections en utilisant des développements issus des recherches effectuées depuis la fin des années 80. Dans le cas d'intersections de trois quadriques, nous allons mettre en évidence le lien très étroits entre ces intersections d'une part et les courbes planes d'autre part, et démontrer que l'étude des M-courbes (une des problématiques du 16ième problème de Hilbert) peut se faire à travers l'étude des intersections maximales. Nous utiliserons ensuite les résultats sur les courbes planes nodales afin de déterminer dans certains cas les classes de déformations d'intersections de trois quadriques réelles.Real algebraic geometry is in its simplest definition, the study of sets of solutions of a system of polynomial equations with real coefficients. In this theme, we focus on the intersections of quadrics where already the case of three quadrics remains wide open. Our subject can be summarized as the topological study of real algebraic varieties and interaction between their topology on the one hand and their deformations and degenerations on the other hand, a problem coming from the 16th Hilbert problem and enriched by recent developments. In this thesis, we will focus on maximum intersections of real quadrics and particularly prove the existence of such intersections using research developments made since the late 80. In the case of intersections of three quadrics, we will point the very close link between the intersections on the one hand and on the other plane curves, and show that the study of M-curves (one of the problems of the 16th Hilbert problem) may be done through the study of maximum intersections. Next, we will use the study on nodal plane curves to determine in some cases deformation classes of intersections of three real quadrics

Therapeutic potential of trametinib to inhibit the mutagenesis by inactivating the protein kinase pathway in non-small cell lung cancer

International audienceIntroduction:Mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway is known to be involved in the tumorigenesis of cancer cells including non-small cell lung cancer (NSCLC) and kinases involved in this pathway are frequently mutated. The development of new targeted therapies in cancer has led to the evaluation of MEK-inhibitors. Areas covered: This article reviews different studies using trametinib alone, in combination with other targeted therapies or associated with other non-targeted therapies in NSCLC, with a focus on KRAS mutant and BRAF mutant NSCLC. Expert commentary: Trametinib demonstrated activity in association with a BRAF inhibitor when BRAF was mutated. The combination of trametinib and dabrafenib has been approved for this population of BRAF mutant NSCLC patients. For KRAS mutant NSCLC, the combination of trametinib with chemotherapy has showed promising results and should be further assessed. Several clinical trials are ongoing, assessing trametinib in combination with other targeted therapies. In addition, preclinical studies suggest a synergistic effect of trametinib in combination with immune checkpoint inhibitors and such combinations should be studied in clinical trials