Component-Based Syntheses of Trioxacarcin A, DC-45-A1, and Structural Analogs

The trioxacarcins are polyoxygenated, structurally complex natural products that potently inhibit the growth of cultured human cancer cells. Here we describe syntheses of trioxacarcin A, DC-45-A1, and structural analogs by latestage, stereoselective glycosylation reactions of fully functionalized, differentially protected aglycon substrates. Key issues addressed in this work include the identification of an appropriate means to activate and protect each of the two 2-deoxysugar components, trioxacarcinose A and trioxacarcinose B, as well as a viable sequencing of the glycosidic couplings. The convergent, component-based sequence we present allows for rapid construction of structurally diverse, synthetic analogs that would be inaccessible by any other means, in amounts required to support biological evaluation. Analogs arising from modification of four of five modular components are assembled in 11 steps or fewer. The majority of these are found to be active in antiproliferative assays using cultured human cancer cells

Synthesis of Xenia diterpenoids and related metabolites isolated from marine organisms

This review describes strategies for the chemical synthesis of xenicane diterpenoids and structurally related metabolites. Selected members from the four different subclasses of the Xenia diterpenoid family, the xenicins, xeniolides, xeniaphyllanes and xeniaethers, are presented. The synthetic strategies are discussed with an emphasis on the individual key reactions for the construction of the uncommon nine-membered carbocycle which is the characteristic structural feature of these natural products. Additionally, the putative biosynthetic pathway of xenicanes is illustrated

Bioinspired total syntheses of terpenoids

Nature's highly efficient routes for constructing natural products have inspired chemists to mimic these processes in a laboratory setting. This Perspective presents some recent examples of conceptually different bioinspired total syntheses of complex terpenoids and thereby aims to highlight the vast benefits offered by bioinspired strategies

Synthesis of Xenia diterpenoids and related metabolites isolated from marine organisms

This review describes strategies for the chemical synthesis of xenicane diterpenoids and structurally related metabolites. Selected members from the four different subclasses of the Xenia diterpenoid family, the xenicins, xeniolides, xeniaphyllanes and xeniaethers, are presented. The synthetic strategies are discussed with an emphasis on the individual key reactions for the construction of the uncommon nine-membered carbocycle which is the characteristic structural feature of these natural products. Additionally, the putative biosynthetic pathway of xenicanes is illustrated

Steht hinter der Einstellung bezüglich der Pränataldiagnostik eine Einstellung gegenüber behinderten Menschen?

Die pränatale Diagnostik bietet die Möglichkeit im Rahmen der Schwangerschaftsvorsorge zahlreiche genetisch bedingte Behinderungen festzustellen. Nach einer positiven Feststellung erfolgt in den meisten Fällen als therapeutische Handlung die Abtreibung des behinderten Fetus. Fristenregelungen bezüglich der Abtreibung von behinderten Feten gibt es im Zuge der Pränataldiagnostik nicht. Diese Tatsache erzeugt das Bild, dass hinter der positiven Einstellung zur Pränataldiagnostik eine negative Haltung gegenüber behinderten Menschen steht. Dieser Sichtweise der Pränataldiagnostik wird in dieser Arbeit anhand einer theoretischen Auseinandersetzung und anhand von Befragungen zweier unterschiedlicher Berufsgruppen nachgegangen und lässt sich vorwiegend bestätigen. Somit lässt sich anhand dieser Befragungen sagen, dass ein Zusammenhang zwischen einer positiven bzw. negativen Einstellung zur Pränataldiagnostik und einer positiven bzw. negativen Einstellung gegenüber behinderten Menschen besteht. Da die Pränataldiagnostik immer mehr an Akzeptanz und Normalität gewinnt, besteht die Gefahr, dass die dahinter stehende negative Einstellung bezüglich behinderter Menschen immer normaler und akzeptierter wird. Befürchtet werden demnach negative Auswirkungen hinsichtlich der Unterstützungsmöglichkeiten für behinderte Menschen und deren Angehörige. Weiters könnte ein Rückschritt bezüglich der Integration behinderter Menschen sowie eine Verzerrung bezüglich der Entstehungsursachen von Behinderung entstehen. Befürchtet werden weiters Tendenzen bezüglich höher werdender gesellschaftlicher Ansprüche hinsichtlich der Auswahlkriterien im Rahmen der Pränataldiagnostik. Diese führen zu einer Veränderung des grundlegenden pädagogischen Eltern- Kind Verhältnisses, nämlich hin zum gesellschaftlichen Trend des „perfekten Kindes“. Für einen verantwortungsvollen Umgang mit der Pränataldiagnostik ist die Möglichkeit einer kompetenten Beratung diesbezüglich anzustreben. Hierfür wäre eine interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen Pädagogik und Medizin, welche eine umfangreiche Aufklärung und ein differenziertes Bewusstsein bezüglich der Pränataldiagnostik und behinderten Menschen bietet wichtig

Total syntheses of (-)–kendomycin and (+)–echinopine A and B

Die vorliegende Dissertation beschreibt die Totalsynthesen von (+)–Echinopine A und B, sowie zwei Totalsynthesen des Antibiotikums (-)–Kendomycin. Kendomycin, ein neuratiges ansa–Polyketid, wurde 1996 erstmals isoliert (Reisolierung 1999 aus Streptomyces violaceoruber) und hat seitdem (Bio)Chemiker aufgrund der vielversprechenden biologischen Aktivtät (Endothelin–Rezeptor–Antagonist, antiosteoporotische/antibakterielle Aktivität, zytotoxische Aktivität vergleichbar mit Cisplatin) und der komplexen molekularen Struktur (vollständig kohlenstoffhältige ansa–Kette, neun Stereozentren, fünffach substituierter Tetrahydropyran Ring, einzigartiger p–chinoider Chromophor) fasziniert. Die Totalsynthesen stützten sich auf zwei konvergente Strategien, wobei beide auf einer ungewöhnlich komplexen, diastereoselektiven Claisen–Ireland Umlagerung für den Aufbau der nordöstlichen Domäne basierten. Die Bildung des vollständig substituierten Kohlenstoffskelettes wurde einerseits durch eine äußerst effiziente Photo–Fries Reaktion beziehungsweise durch ringschließende Metathese (RCM) erreicht. Abgesehen von der effizienten RCM Reaktion, wurde die bis jetzt unterschätzte Photo–Fries Reaktion für den Aufbau von Makrozyklen erweitert. Der Aufbau der Chinon–Laktol Einheit konnte mit Hilfe einer chemoselektiven Oxidations–Hydrolyse Sequenz, ohne Hinzunahme von Schutzgruppen, bewältigt werden. Echinopine A und B, neuartige tetrazyklische Sesquiterpene, wurden 2007 aus Echinops spinosus isoliert und lenkten aufgrund ihres einzigartigen 3,5,5,7– Ringgerüstes die Aufmerksamkeit auf sich. Aufgrund der geringen Verfügbarkeit der Naturstoffe und der Probenquelle konnten weder angemessene biologische Tests, noch eine Bestimmung der Absolutkonfiguration durchgeführt werden. Diese Einschränkungen und die komplexe molekulare Architektur machen die Titelverbindungen zu idealen Zielstrukturen für die Totalsynthese. Die Totalsynthesen bestechen durch (1) die Verwendung von 1,5–Cyclooktadien als billiges, leicht zugängliches Startmaterial, (2) die Erweiterung von Myers‘ [3,3]–sigmatropen Umlagerungsprotokolls für die stereoselektive Anlegung von Vinyl– und Isopropenyleinheiten, (3) eine RCM um den gespannten sieben–gliedrigen Ring aufzubauen und (4) die Erweiterung einer ungewöhnlichen Pd(0)–C2–Verlängerung von Phenyltriflaten auf Vinyltriflate. Zusätzlich konnten die ursprünglich vorgeschlagenen Strukturen validiert und die absolute Stereochemie bestimmt werden.This Ph.D. thesis describes the first total syntheses of (+)–echinopine A and B and two total syntheses of the antibiotic (-)–kendomycin. Kendomycin, an unprecedented ansa–polyketide was first isolated in 1996 (in 1999 re–isolation from Streptomyces violaceoruber) and has been fascinating (bio)chemists due to its promising biological activity (endothelin receptor antagonist, antiosteoporotic and antibacterial activity, cytotoxic activity comparable to cisplatin) and remarkable complex molecular framework (fully carbogenic ansa–chain, nine stereocenters, pentasubstituted tetrahydropyran ring, unique p–quinone methide chromophore). The total syntheses focused on two convergent strategies, whereas both took advantage of diastereoselective Claisen–Ireland rearrangements of unusual complexity to construct the north–east domain. Formation of the fully substituted carbon skeleton was either accomplished via a highly efficient photo–Fries rearrangement or ring closing metathesis (RCM) reaction. Apart from the application of the powerful RCM reaction, the so far underestimated photo–Fries rearrangement was extended to the construction of macrocycles. The final steps to install the quinone–methide–lactol unit could be performed by a chemoselective oxidation–hydrolysis sequence, thus avoiding additional protective groups manipulations. Echinopine A and B, novel tetracyclic sesquiterpenoids from Echinops spinosus were isolated in 2007 and have attracted great interest because of their unique 3,5,5,7–membered ring skeleton. Limitation of material and scarcity of sample source prevented proper biological testing and determination of the absolute stereochemistry. These limitations, the complex and novel molecular architecture render the title compounds ideal targets for total synthesis. The concise total syntheses are characterized by (1) 1,5–cyclooctadiene as an inexpensive, easily available starting material, (2) the extension of Myers’ [3,3]–sigmatropic protocol to the stereoselective installation of vinyl and isopropenyl units, (3) RCM as an efficient tool to close the strained seven–membered ring and (4) the extension of an unusual Pd(0)–C2–homologation of phenyltriflates to vinyltriflates. In addition, the proposed structures were validated and the absolute stereochemistry could be determined