BRAF activation by metabolic stress promotes glycolysis sensitizing NRASQ61-mutated melanomas to targeted therapy

NRAS-mutated melanoma lacks a specific line of treatment. Metabolic reprogramming is considered a novel target to control cancer; however, NRAS-oncogene contribution to this cancer hallmark is mostly unknown. Here, we show that NRAS(Q61)-mutated melanomas specific metabolic settings mediate cell sensitivity to sorafenib upon metabolic stress. Mechanistically, these cells are dependent on glucose metabolism, in which glucose deprivation promotes a switch from CRAF to BRAF signaling. This scenario contributes to cell survival and sustains glucose metabolism through BRAF-mediated phosphorylation of 6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6-bisphosphatase-2/3 (PFKFB2/PFKFB3). In turn, this favors the allosteric activation of phosphofructokinase-1 (PFK1), generating a feedback loop that couples glycolytic flux and the RAS signaling pathway. An in vivo treatment of NRAS(Q61) mutant melanomas, including patient-derived xenografts, with 2-deoxy-D-glucose (2-DG) and sorafenib effectively inhibits tumor growth. Thus, we provide evidence for NRAS-oncogene contributions to metabolic rewiring and a proof-of-principle for the treatment of NRAS(Q61)-mutated melanoma combining metabolic stress (glycolysis inhibitors) and previously approved drugs, such as sorafenib. Targeted therapeutic options for NRAS-mutant melanoma are limited. Here, the authors show that under metabolic stress NRAS-mutant melanoma cells activate a BRAF-dependent glycolysis pathway for survival, leading to improve efficacy of sorafenib when combined with glycolysis inhibitors

A comprehensive review on the colorless carotenoids phytoene and phytofluene

Carotenoids and their derivatives are versatile isoprenoids involved in many varied actions, hence their importance in the agri-food industry, nutrition, health and other fields. All carotenoids are derived from the colorless carotenes phytoene and phytofluene, which are oddities among carotenoids due to their distinct chemical structure. They occur together with lycopene in tomato and other lycopene-containing foods. Furthermore, they are also present in frequently consumed products like oranges and carrots, among others. The intake of phytoene plus phytofluene has been shown to be higher than that of lycopene and other carotenoids in Luxembourg. This is likely to be common in other countries. However, they are not included in food carotenoid databases, hence they have not been linked to health benefits in epidemiological studies. Interestingly, there are evidences in vitro, animal models and humans indicating that they may provide health benefits. In this sense, the study of these colorless carotenes in the context of food science, nutrition and health should be further encouraged. In this work, we review much of the existing knowledge concerning their chemical characteristics, physico-chemical properties, analysis, distribution in foods, bioavailability and likely biological activities

Seminario Permanente de Estudios LGBTIQ+

Seminario de periodicidad mensual en el que exponer y someter a discusión interdisciplinar trabajos de investigación actualmente en curso principalmente en la UCM, tanto en el marco del Máster Oficial de Estudios LGBTIQ+ como en distintos programas de doctorado

Precariedad, exclusión social y diversidad funcional (discapacidad): lógicas y efectos subjetivos del sufrimiento social contemporáneo (II). Innovación docente en Filosofía

El PIMCD "Precariedad, exclusión social y diversidad funcional (discapacidad): lógicas y efectos subjetivos del sufrimiento social contemporáneo (II). Innovación docente en Filosofía" se ocupa de conceptos generalmente eludidos por la tradición teórica (contando como núcleos aglutinantes los de la precariedad laboral, la exclusión social y diversidad funcional o discapacidad), cuyo análisis propicia nuevas prácticas en la enseñanza universitaria de filosofía, adoptando como meta principal el aprendizaje centrado en el estudiantado, el diseño de nuevas herramientas de enseñanza y el fomento de una universidad inclusiva. El proyecto cuenta con 26 docentes de la UCM y otros 28 docentes de otras 17 universidades españolas (UV, UNED, UGR, UNIZAR, UAH, UC3M, UCA, UNIOVI, ULL, EHU/UPV, UA, UAM, Deusto, IFS/CSIC, UCJC, URJC y Univ. Pontificia de Comillas), que permitirán dotar a las actividades programadas de un alcance idóneo para consolidar la adquisición de competencias argumentativas y dialécticas por parte de lxs estudiantes implicados en el marco de los seminarios previstos. Se integrarán en el PIMCD, aparte de PDI, al menos 26 estudiantes de máster y doctorado de la Facultad de Filosofía, a lxs que acompañarán durante el desarrollo del PIMCD 4 Alumni de la Facultad de Filosofía de la UCM, actualmente investigadores post-doc y profesorxs de IES, cuya experiencia será beneficiosa para su introducción en la investigación. Asimismo, el equipo cuenta con el apoyo de varixs profesorxs asociadxs, que en algunos casos son también profesores de IES. Varixs docentes externos a la UCM participantes en el PIMCD poseen una dilatada experiencia en la coordinación de proyectos de innovación de otras universidades, lo que redundará en beneficio de las actividades a desarrollar. La coordinadora y otrxs miembros del PIMCD pertenecen a la Red de Innovación Docente en Filosofia (RIEF), puesta en marcha desde la Universitat de València (http://rief.blogs.uv.es/encuentros-de-la-rief/), a la que mantendremos informada de las actividades realizadas en el proyecto. Asimismo, lxs 6 miembros del PAS permitirán difundir debidamente las actividades realizadas en el PIMCD entre lxs estudiantes Erasmus IN del curso 2019/20 en la Facultad de Filosofía, de la misma manera que orientar en las tareas de maquetación y edición que puedan ser necesarias de cara a la publicación de lxs resultados del PIMCD y en las tareas de pesquisa bibliográfica necesarias para el desarrollo de los objetivos propuestos. Han manifestado su interés en los resultados derivados del PIMCD editoriales especializadas en la difusión de investigaciones predoctorales como Ápeiron y CTK E-Books

Observation of ηc(2S)→ppˉ\eta_{c}(2S) \to p \bar p and search for X(3872)→ppˉX(3872) \to p \bar p decays

The first observation of the decay $\eta_{c}(2S) \to p \bar p$ is reported using proton-proton collision data corresponding to an integrated luminosity of $3.0\rm \, fb^{-1}$ recorded by the LHCb experiment at centre-of-mass energies of 7 and 8 TeV. The $\eta_{c}(2S)$ resonance is produced in the decay $B^{+} \to [c\bar c] K^{+}$. The product of branching fractions normalised to that for the $J/\psi$ intermediate state, ${\cal R}_{\eta_{c}(2S)}$, is measured to be \begin{align*} {\cal R}_{\eta_{c}(2S)}\equiv\frac{{\mathcal B}(B^{+} \to \eta_{c}(2S) K^{+}) \times {\mathcal B}(\eta_{c}(2S) \to p \bar p)}{{\mathcal B}(B^{+} \to J/\psi K^{+}) \times {\mathcal B}(J/\psi\to p \bar p)} =~& (1.58 \pm 0.33 \pm 0.09)\times 10^{-2}, \end{align*} where the first uncertainty is statistical and the second systematic. No signals for the decays $B^{+} \to X(3872) (\to p \bar p) K^{+}$ and $B^{+} \to \psi(3770) (\to p \bar p) K^{+}$ are seen, and the 95\% confidence level upper limits on their relative branching ratios are % found to be ${\cal R}_{X(3872)}<0.25\times10^{-2}$ and ${\cal R}_{\psi(3770))}<0.10$. In addition, the mass differences between the $\eta_{c}(1S)$ and the $J/\psi$ states, between the $\eta_{c}(2S)$ and the $\psi(2S)$ states, and the natural width of the $\eta_{c}(1S)$ are measured as \begin{align*} M_{J/\psi} - M_{\eta_{c}(1S)} =~& 110.2 \pm 0.5 \pm 0.9 \rm \, MeV, M_{\psi(2S)} -M_{\eta_{c}(2S)} =~ & 52.5 \pm 1.7 \pm 0.6 \rm \, MeV, \Gamma_{\eta_{c}(1S)} =~& 34.0 \pm 1.9 \pm 1.3 \rm \, MeV. \end{align*}Comment: 16 pages, 2 figures All figures and tables, along with any supplementary material and additional information, are available at https://lhcbproject.web.cern.ch/lhcbproject/Publications/LHCbProjectPublic/LHCb-PAPER-2016-016.htm

Search for decays of neutral beauty mesons into four muons

A search for the non-resonant decays $B^0_s \rightarrow \mu^{+}\mu^{-}\mu^{+}\mu^{-}$ and $B^0 \rightarrow \mu^{+}\mu^{-}\mu^{+}\mu^{-}$ is presented. The measurement is performed using the full Run 1 data set collected in proton-proton collisions by the LHCb experiment at the LHC. The data correspond to integrated luminosities of $1$ and $2~\mathrm{fb}^{-1}$ collected at centre-of-mass energies of $7$ and $8~\mathrm{TeV}$, respectively. No signal is observed and upper limits on the branching fractions of the non-resonant decays at $95\%$ confidence level are determined to be \mathcal{B}(B^0_s \rightarrow \mu^{+}\mu^{-}\mu^{+}\mu^{-}) & < 2.5 \times 10^{-9} \mathcal{B}(B^0 \rightarrow \mu^{+}\mu^{-}\mu^{+}\mu^{-}) & < 6.9 \times 10^{-10}.Comment: All figures and tables, along with any supplementary material and additional information, are available at https://lhcbproject.web.cern.ch/lhcbproject/Publications/LHCbProjectPublic/LHCb-PAPER-2016-043.htm

Role of p38α in UVB-induced melanoma development, progression and immune response regulation

El melanoma, la forma més agressiva de càncer de pell, continua essent difícil de tractar a causa de la manca de biomarcadors clars de resposta o resistència a les teràpies actuals i les seves complexes interaccions amb el sistema immunitari. Comprendre els mecanismes moleculars subjacents a la progressió del melanoma i la resposta a la immunoteràpia és fonamental per al desenvolupament d'estratègies terapèutiques eficaces. En aquest estudi, hem investigat el paper de p38α , una molècula de senyalització clau, en el desenvolupament i la progressió del melanoma, i el seu impacte al microambient tumoral (MAT) i la resposta a la immunoteràpia. Aquest estudi aporta nous coneixements sobre la doble funció de p38α en el desenvolupament i la progressió del melanoma BrafV600E induït per UVB. Utilitzant models de ratolí, els nostres resultats suggereixen que p38α pot actuar com a supressor tumoral en la transformació de melanòcits induïda per l'activació de l'oncogen BrafV600E i la irradiació UVB, però pot facilitar el creixement i la progressió del tumor de melanoma. L'anàlisi de les cèl·lules immunitàries que infiltren el tumor demostra que p38α contribueix a la progressió del melanoma regulant la immunitat antitumoral, perjudicant les respostes immunitàries citotòxiques i modulant el reclutament i l'activitat de les cèl·lules mieloides immunosupressores. Les nostres resultats revelen perfils d'expressió gènica diferencials entre tumors amb i sense expressió de p38α , particularment en processos relacionats amb la immunitat. Les cèl·lules tumorals regulen l'expressió d'una sèrie de molècules inflamatòries a través de p38α que poden potencialment impactar a la resposta immune antitumoral i al MAT. A més, mostrem que l'absència de p338α a les cèl·lules tumorals condueix a una resposta més favorable al bloqueig de PD-1, cosa que suggereix que dirigir-se p338α podria millorar l'eficàcia de la immunoteràpia en pacients amb melanoma. Una firma gènica associada a p38α identificada en aquest estudi es correlaciona amb una bona resposta a la immunoteràpia en pacients amb melanoma, destacant el potencial translacional de les nostres troballes. En conclusió, el nostre estudi proporciona informació valuosa sobre el paper de p38α en el desenvolupament del melanoma, la progressió i la resposta a la immunoteràpia. Dirigir se a p38α pot representar un enfocament terapèutic prometedor per potenciar la resposta immunitària antitumoral i millorar els resultats dels pacients amb melanoma.El melanoma, la forma más agresiva de cáncer de piel, sigue siendo difícil de tratar debido a la falta de biomarcadores claros de respuesta o resistencia a las terapias actuales y a sus complejas interacciones con el sistema inmunitario. Comprender los mecanismos moleculares que subyacen a la progresión del melanoma y la respuesta a la inmunoterapia es fundamental para el desarrollo de estrategias terapéuticas eficaces. En este estudio, hemos investigado el papel de p38α, una molécula de señalización clave, en el desarrollo y la progresión del melanoma, y su impacto en el microambiente tumoral (MAT) y la respuesta a la inmunoterapia. Este estudio aporta nuevos conocimientos sobre la doble función de p38α en el desarrollo y la progresión del melanoma BrafV600E inducido por UVB. Utilizando modelos de ratón, nuestros resultados sugieren que p38α puede actuar como supresor tumoral en la transformación de melanocitos inducida por la activación del oncogén BrafV600E y la irradiación UVB, pero puede facilitar el crecimiento y la progresión del tumor de melanoma. El análisis de las células inmunitarias que infiltran el tumor demuestra que p38α contribuye a la progresión del melanoma regulando la inmunidad antitumoral, perjudicando las respuestas inmunitarias citotóxicas y modulando el reclutamiento y la actividad de las células mieloides inmunosupresoras. Nuestros resultados revelan perfiles de expresión génica diferenciales entre tumores con y sin expresión de p38α particularmente en procesos relacionados con la inmunidad. Las células tumorales regulan la expresión de una serie de moléculas inflamatorias a través de p38α que pueden potencialmente impactar en la respuesta inmune antitumoral y en el MAT. Además, mostramos que la ausencia de p38α en las células tumorales conduce a una respuesta más favorable al bloqueo de PD-1, lo que sugiere que dirigirse a p38α podría mejorar la eficacia de la inmunoterapia en pacientes con melanoma. Una firma génica asociada a p38α identificada en este estudio se correlaciona con una buena respuesta a la inmunoterapia en pacientes con melanoma, destacando el potencial traslacional de nuestros hallazgos. En conclusión, nuestro estudio proporciona información valiosa sobre el papel de p38α en el desarrollo del melanoma, la progresión y la respuesta a la inmunoterapia. Dirigirse a p38α puede representar un enfoque terapéutico prometedor para potenciar la respuesta inmunitaria antitumoral y mejorar los resultados de los pacientes con melanoma.Melanoma, the most aggressive form of skin cancer, remains challenging to treat due to the lack of clear biomarkers of response or resistance to current therapies and its complex interactions with the immune system. Understanding the molecular mechanisms underlying melanoma progression and response to immunotherapy is critical for the development of effective therapeutic strategies. In this study, we have investigated the role of p38α , a key signaling molecule, in melanoma development and progression, and its impact on the tumor microenvironment (TME) and response to immunotherapy. This study provides novel insights into the dual role of p38α in UVB induced BrafV600E melanoma development and progression. Using mouse models, our results suggest that p38α may act as a tumor suppressor in the melanocyte transformation induced by BrafV600E oncogene activation and UVB irradiation but may facilitate melanoma tumor growth and progression. Analysis of the tumor-infiltrating immune cells demonstrates that p38α contributes to melanoma progression by regulating anti-tumor immunity, impairing cytotoxic immune responses, and modulating the recruitment and activity of immunosuppressive myeloid cells. Our findings reveal differential gene expression profiles between tumors with and without p38α expression, particularly in immune-related processes. Tumor cells regulate the expression of a number of inflammatory molecules through p38α that may potentially impact the anti-tumor immune response and the TME. In addition, we show that the absence of p38α in tumor cells leads to a more favorable response to PD-1 blockade, suggesting that targeting p38α could enhance the efficacy of immunotherapy in melanoma patients. A p38α associated gene signature identified in this study correlates with a good response to immunotherapy in melanoma patients, highlighting the translational potential of our findings. In conclusion, our study provides valuable insights into the role of p38α in melanoma development, progression and immunotherapy response. Targeting p38α may represent a promising therapeutic approach to enhance the anti-tumor immune response and improve patient outcomes in melanoma

Reduced lung cancer burden by selective immunomodulators elicits improvements in muscle proteolysis and strength in cachectic mice

Identification of to what extent tumor burden influences muscle mass independently of specific treatments for cancer-cachexia remains to be elucidated. We hypothesized that reduced tumor burden by selective treatment of tumor with immunomodulators may exert beneficial effects on muscle wasting and function in mice. Body and muscle weight, grip strength, physical activity, muscle morphometry, apoptotic nuclei, troponin-I systemic levels, interleukin-6, proteolytic markers, and tyrosine release, and apoptosis markers were determined in diaphragm and gastrocnemius muscles of lung cancer (LP07 adenocarcinoma cells) mice (BALB/c) treated with monoclonal antibodies (mAbs), against immune check-points and pathways (CD-137, cytotoxic T-lymphocyte associated protein-4, programed cell death-1, and CD-19; N = 10/group). Nontreated lung cancer cachectic mice were the controls. T and B cell numbers and macrophages were counted in tumors of both mouse groups. Compared to nontreated cachectic mice, in the mAbs-treated animals, T cells increased, no differences in B cells or macrophages, the variables final body weight, body weight and grip strength gains significantly improved. In diaphragm and gastrocnemius of mAbs-treated cachectic mice, number of apoptotic nuclei, tyrosine release, proteolysis, and apoptosis markers significantly decreased compared to nontreated cachectic mice. Systemic levels of troponin-I significantly decreased in treated cachectic mice compared to nontreated animals. We conclude that reduced tumor burden as a result of selective treatment of the lung cancer cells with immunomodulators elicits per se beneficial effects on muscle mass loss through attenuation of several biological mechanisms that lead to increased protein breakdown and apoptosis, which translated into significant improvements in limb muscle strength but not in physical activity parameters

Memoria final Seminario Permanente de Estudios LGBTIQ+

Seminario de periodicidad mensual en el que exponer y someter a discusión interdisciplinar trabajos de investigación actualmente en curso en la UCM, tanto en el marco del Máster Oficial de Estudios LGBTIQ+ como en distintos programas de doctorado. Además del enriquecimiento interdisciplinar que esto puede aportar a las investigaciones que se realizan ya de un modo efectivo en nuestra Universidad, resultará prioritario el intento de difundirlo entre grupos de investigación españoles y extranjeros centrados en el campo de estudios LGBTIQ+ y que consideran a la UCM una Universidad de referencia en este campo. Aparte de lxs estudiantes, miembros del PAS y profesorxs que lo integran directamente, el Proyecto cuenta con el apoyo de la Oficina de Diversidad Sexual e Identidad de Género de la UCM (ODSIG) y de los Grupos de Investigación GINEDIS (GI-UCM 970798), “Estética contemporánea: arte, política y sociedad” (GI-UCM 970943), CLEPO (GI-UCM 970845)Depto. de Filosofía y SociedadFac. de FilosofíaFALSEsubmitte