Synthèse et étude biologique d'analogues di- et tripeptidiques de réversines susceptibles de moduler l'activité de deux protéines de transport, la glycoprotéine R et BCRP

This thesis was carried out in the laboratory of Medicinal Chemistry in Lyon on the development of analogs of hydrophobic di- or tripeptides called reversins which may modulate the chemoresistance of tumor cells associated with the expression of proteins belonging to the "ATPBinding cassette" (ABC) family. Some analogs of these reversins have been synthesized in order to increase their inhibitory activity and their bioavailability and to specify the necessary structural requirement for this activity towards two proteins, P-glycoprotein (P-gp) and the Breast Cancer Resistance Protein (BCRP). Firstly, in order to evaluate the peptide bond influence, we have synthesized aminomethylene analogs of the most active reversins as well as ketomethylene derivatives of a reference reversin. Secondly, we have undertaken the synthesis of derivatives modified at the N-terminal side chain of a reference reversin as well as constrained derivatives of this side chain to explore the conformational space in this region of ABC proteins binding. The biological activities of the synthesized analogs were evaluated on two ABC proteins, P-gp and BCRP. Initial results showed selectivity of the products towards P-gp compared to BCRP and the interaction of the N-terminal side chain with the P-gp binding site. This approach has resulted in analogs that are more active than the original reversins on P-gp especially the constrained derivatives.Cette thèse s'inscrit dans un ensemble de travaux menés au laboratoire de Chimie Thérapeutique de Lyon sur la mise au point d'analogues de di- ou tripeptides hydrophobes appelés réversines susceptibles de moduler la chimiorésistance des cellules tumorales liée à l'expression de protéines de transport appartenant à la famille « ATP-Binding Cassette » (ABC). Des analogues de ces réversines ont été synthétisés afin d'augmenter leur activité et leur biodisponibilité et de préciser les requis structuraux nécessaires à cette activité vis-à-vis de deux protéines de transport, la glycoprotéine P (P-gp) et la « Breast Cancer Resistance Protein » (BCRP). Dans un premier temps, afin d'évaluer l'influence de la liaison peptidique, nous avons synthétisé des analogues aminométhyléniques des réversines les plus actives ainsi que des dérivés cétométhyléniques d'une réversine de référence. Dans un second temps, nous avons entrepris la synthèse d'autres dérivés modifiés au niveau de la chaîne latérale du côté N-terminal d'une réversine de référence ainsi que des dérivés contraints de cette chaîne latérale afin d'explorer l'espace conformationnel dans cette région de liaison aux protéines de type ABC. Les activités biologiques des analogues synthétisés ont été évaluées sur les deux protéines de transport de type ABC, P-gp et BCRP. Les premiers résultats ont montré une sélectivité des produits vis-à-vis de la P-gp par rapport à BCRP ainsi que l'interaction de la chaîne latérale du côté N-terminal avec le site de liaison de la P-gp. Cette démarche a permis d'aboutir à des analogues plus actifs que les réversines de référence sur P-gp notamment ceux des dérivés contraints

Synthèse et étude biologique d'analogues di- et tripeptidiques de réversines susceptibles de moduler l'activité de deux protéines de transport (la glycoprotéine P et BCRP)

Cette thèse s'inscrit dans un ensemble de travaux menés au laboratoire de Chimie Thérapeutique de Lyon sur la mise au point d'analogues de di- ou tripeptides hydrophobes appelés réversines susceptibles de moduler la chimiorésistance des cellules tumorales liée à l'expression de protéines de transport appartenant à la famille ATP-Binding Cassette (ABC). Des analogues de ces réversines ont été synthétisés afin d'augmenter leur activité et leur biodisponibilité et de préciser les requis structuraux nécessaires à cette activité vis-à-vis de deux protéines de transport, la glycoprotéine P (P-gp) et la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP). Dans un premier temps, afin d'évaluer l'influence de la liaison peptidique, nous avons synthétisé des analogues aminométhyléniques des réversines les plus actives ainsi que des dérivés cétométhyléniques d'une réversine de référence. Dans un second temps, nous avons entrepris la synthèse d'autres dérivés modifiés au niveau de la chaîne latérale du côté N-terminal d'une réversine de référence ainsi que des dérivés contraints de cette chaîne latérale afin d'explorer l'espace conformationnel dans cette région de liaison aux protéines de type ABC. Les activités biologiques des analogues synthétisés ont été évaluées sur les deux protéines de transport de type ABC, P-gp et BCRP. Les premiers résultats ont montré une sélectivité des produits vis-à-vis de la P-gp par rapport à BCRP ainsi que l'interaction de la chaîne latérale du côté N-terminal avec le site de liaison de la P-gp. Cette démarche a permis d'aboutir à des analogues plus actifs que les réversines de référence sur P-gp notamment ceux des dérivés contraintsThis thesis was carried out in the laboratory of Medicinal Chemistry in Lyon on the development of analogs of hydrophobic di- or tripeptides called reversins which may modulate the chemoresistance of tumor cells associated with the expression of proteins belonging to the "ATP-Binding cassette" (ABC) family. Some analogs of these reversins have been synthesized in order to increase their inhibitory activity and their bioavailability and to specify the necessary structural requirement for this activity towards two proteins, P-glycoprotein (P-gp) and the Breast Cancer Resistance Protein (BCRP). Firstly, in order to evaluate the peptide bond influence, we have synthesized aminomethylene analogs of the most active reversins as well as ketomethylene derivatives of a reference reversin. Secondly, we have undertaken the synthesis of derivatives modified at the N-terminal side chain of a reference reversin as well as constrained derivatives of this side chain to explore the conformational space in this region of ABC proteins binding. The biological activities of the synthesized analogs were evaluated on two ABC proteins, P-gp and BCRP. Initial results showed selectivity of the products towards P-gp compared to BCRP and the interaction of the N-terminal side chain with the P-gp binding site. This approach has resulted in analogs that are more active than the original reversins on P-gp especially the constrained derivativesLYON1-BU.Sciences (692662101) / SudocSudocFranceF

Synthesis and polymerization of 1-(2-diallylaminoethyl)pyrimidines

We report the preparation and characterization of three pyrimidine-based monomers, specifically: 1-(2-diallylaminoethyl)uracil, 1-(2-diallylaminoethyl)thymine and 1-(2-diallylaminoethyl)cytosine. Monomer synthesis was initiated by reaction of the pyrimidine with ethylene carbonate to form the hydroxyethyl adduct which was subsequently chlorinated to afford the chloroethyl intermediate. Reaction of the chloroethyl derivatives with diallylamine resulted in the desired monomers. We demonstrated a two-fold increase in the overall yield of the three monomers in comparison to reported procedures. The cyclopolymerization and cyclo-copolymerization of 1-(2-diallylaminoethyl)pyrimidine trifluoroacetate salts in water resulted in low-yield homopolymers. In contrast, the neutral 1-(2-diallylaminoethyl)pyrimidines cyclo-copolymerized with sulfur dioxide and V-50 initiator to yield the corresponding copolymers in higher yields ranging from 30 to 60%