Modeling long-term longitudinal HIV dynamics with application to an AIDS clinical study

A virologic marker, the number of HIV RNA copies or viral load, is currently used to evaluate antiretroviral (ARV) therapies in AIDS clinical trials. This marker can be used to assess the ARV potency of therapies, but is easily affected by drug exposures, drug resistance and other factors during the long-term treatment evaluation process. HIV dynamic studies have significantly contributed to the understanding of HIV pathogenesis and ARV treatment strategies. However, the models of these studies are used to quantify short-term HIV dynamics ($<$ 1 month), and are not applicable to describe long-term virological response to ARV treatment due to the difficulty of establishing a relationship of antiviral response with multiple treatment factors such as drug exposure and drug susceptibility during long-term treatment. Long-term therapy with ARV agents in HIV-infected patients often results in failure to suppress the viral load. Pharmacokinetics (PK), drug resistance and imperfect adherence to prescribed antiviral drugs are important factors explaining the resurgence of virus. To better understand the factors responsible for the virological failure, this paper develops the mechanism-based nonlinear differential equation models for characterizing long-term viral dynamics with ARV therapy. The models directly incorporate drug concentration, adherence and drug susceptibility into a function of treatment efficacy and, hence, fully integrate virologic, PK, drug adherence and resistance from an AIDS clinical trial into the analysis. A Bayesian nonlinear mixed-effects modeling approach in conjunction with the rescaled version of dynamic differential equations is investigated to estimate dynamic parameters and make inference. In addition, the correlations of baseline factors with estimated dynamic parameters are explored and some biologically meaningful correlation results are presented. Further, the estimated dynamic parameters in patients with virologic success were compared to those in patients with virologic failure and significantly important findings were summarized. These results suggest that viral dynamic parameters may play an important role in understanding HIV pathogenesis, designing new treatment strategies for long-term care of AIDS patients.Comment: Published in at http://dx.doi.org/10.1214/08-AOAS192 the Annals of Applied Statistics (http://www.imstat.org/aoas/) by the Institute of Mathematical Statistics (http://www.imstat.org

Multiobjective optimization to a TB-HIV/AIDS coinfection optimal control problem

We consider a recent coinfection model for Tuberculosis (TB), Human Immunodeficiency Virus (HIV) infection and Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS) proposed in [Discrete Contin. Dyn. Syst. 35 (2015), no. 9, 4639--4663]. We introduce and analyze a multiobjective formulation of an optimal control problem, where the two conflicting objectives are: minimization of the number of HIV infected individuals with AIDS clinical symptoms and coinfected with AIDS and active TB; and costs related to prevention and treatment of HIV and/or TB measures. The proposed approach eliminates some limitations of previous works. The results of the numerical study provide comprehensive insights about the optimal treatment policies and the population dynamics resulting from their implementation. Some nonintuitive conclusions are drawn. Overall, the simulation results demonstrate the usefulness and validity of the proposed approach.Comment: This is a preprint of a paper whose final and definite form is with 'Computational and Applied Mathematics', ISSN 0101-8205 (print), ISSN 1807-0302 (electronic). Submitted 04-Feb-2016; revised 11-June-2016 and 02-Sept-2016; accepted for publication 15-March-201

Plasmodium knowlesi: a superb in vivo nonhuman primate model of antigenic variation in malaria.

Antigenic variation in malaria was discovered in Plasmodium knowlesi studies involving longitudinal infections of rhesus macaques (M. mulatta). The variant proteins, known as the P. knowlesi Schizont Infected Cell Agglutination (SICA) antigens and the P. falciparum Erythrocyte Membrane Protein 1 (PfEMP1) antigens, expressed by the SICAvar and var multigene families, respectively, have been studied for over 30 years. Expression of the SICA antigens in P. knowlesi requires a splenic component, and specific antibodies are necessary for variant antigen switch events in vivo. Outstanding questions revolve around the role of the spleen and the mechanisms by which the expression of these variant antigen families are regulated. Importantly, the longitudinal dynamics and molecular mechanisms that govern variant antigen expression can be studied with P. knowlesi infection of its mammalian and vector hosts. Synchronous infections can be initiated with established clones and studied at multi-omic levels, with the benefit of computational tools from systems biology that permit the integration of datasets and the design of explanatory, predictive mathematical models. Here we provide an historical account of this topic, while highlighting the potential for maximizing the use of P. knowlesi - macaque model systems and summarizing exciting new progress in this area of research

Computational strategies for dissecting the high-dimensional complexity of adaptive immune repertoires

The adaptive immune system recognizes antigens via an immense array of antigen-binding antibodies and T-cell receptors, the immune repertoire. The interrogation of immune repertoires is of high relevance for understanding the adaptive immune response in disease and infection (e.g., autoimmunity, cancer, HIV). Adaptive immune receptor repertoire sequencing (AIRR-seq) has driven the quantitative and molecular-level profiling of immune repertoires thereby revealing the high-dimensional complexity of the immune receptor sequence landscape. Several methods for the computational and statistical analysis of large-scale AIRR-seq data have been developed to resolve immune repertoire complexity in order to understand the dynamics of adaptive immunity. Here, we review the current research on (i) diversity, (ii) clustering and network, (iii) phylogenetic and (iv) machine learning methods applied to dissect, quantify and compare the architecture, evolution, and specificity of immune repertoires. We summarize outstanding questions in computational immunology and propose future directions for systems immunology towards coupling AIRR-seq with the computational discovery of immunotherapeutics, vaccines, and immunodiagnostics.Comment: 27 pages, 2 figure

Probing entry inhibitors' activity on HIV and development of new fusion inhibitors : integrating evolutionary biology with virology

Tese de doutoramento, Farmácia (Microbiologia), Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2011The general aims of this thesis were: 1) to examine the C2, V3 and C3 envelope regions ofHIV-1 and HIV-2 at the molecular, evolutionary and structural levels; 2) to compare HIV-1and HIV-2 susceptibility to entry inhibitors and assess their potential value in HIV-2therapy; 3) to produce a new fusion inhibitor peptide using evolutionary biology basedstrategies.In the first study (Chapter 2), HIV-1 and HIV-2 were compared at the molecular,evolutionary and structural levels in the C2, V3 and C3 envelope regions. We identifiedsignificant structural and functional constrains to the diversification and evolution of C2,V3 and C3 in the HIV-2 envelope but not in HIV-1. In particular, we found that V3 in HIV-2is less exposed and more conserved than in HIV-1, suggesting fundamental differences inthe biology and infection of these viruses as well as in their susceptibility to entryinhibitors.In the second study (Chapter 3) we measured the baseline susceptibility of HIV-1 and HIV-2primary isolates to different fusion inhibitors and coreceptor antagonists, includingenfuvirtide (T-20) and maraviroc (MVC). MVC inhibited HIV-2 R5 variants at significantlyhigher IC90 concentrations than HIV-1 variants. Moreover, as previously found in HIV-1,susceptibility of HIV-2 R5 variants to MVC was inversely related with CD4+ T cell counts attime of virus isolation. These results suggest that the structure of the envelope complex ofR5 variants changes along the course of infection. More importantly, the results call fornew clinical studies to evaluate the efficacy of MVC in HIV-2 infection and to determine itsbest therapeutic dosage in early and late stage disease. We also provide definitiveevidence demonstrating that T-20 is not useful for HIV-2 therapy.In the final study (Chapter 4), we designed a new HIV fusion inhibitor peptide (P3) basedon the ancestral sequences of the HIV-2 and SIV envelope genes. P3 has an a-helixstructure as demonstrated by circular dichroism. It has broad antiviral activity at thenanomolar range against HIV-1 and HIV-2 primary isolates, including HIV-1 variantsresistant to T-20. Binding ELISA assays and selection of resistant mutants suggest that P3prevents viral fusion by binding to the transmembrane protein in the HR1 region. Thesestudies provide proof of concept that viable antiviral peptides can be constructed usingevolutionary biology strategies. Such strategies should be explored to enhance theproduction of peptide drugs and vaccines.O Vírus da Imunodeficiência Humana do tipo 1 e do tipo 2 (VIH-1 e VIH-2) são os agentes etiológicos do Síndrome de Imunodeficiência Adquirida (SIDA). Embora sejam semelhantes na sua organização estrutural e genómica, estes lentivírus humanos apresentam características antigénicas distintas e partilham uma semelhança genética de apenas 50%. Enquanto o VIH-1 é responsável pela pandemia mundial, a infecção pelo VIH-2 localiza-se sobretudo na África Ocidental, em alguns países europeus como Portugal e França, e na Índia. A infecção pelo VIH-2 tem melhor prognóstico, a progressão para a doença é mais lenta e há melhor controlo imunológico do que na infecção pelo VIH-1. Ao contrário do VIH-1, o arsenal terapêutico actualmente disponível para tratar a infecção por VIH-2 é reduzido. Os fármacos antiretrovirais em uso foram especificamente desenvolvidos para o VIH-1 e, consequentemente, a sua actividade pode ser reduzida ou nula no VIH-2. Este é o caso concreto dos inibidores não nucleosídicos da transcriptase reversa e de alguns inibidores da protease. Neste contexto, os inibidores de entrada poderão ser úteis para tratar a infecção por VIH-2. Contudo, a susceptibilidade dos isolados primários de VIH-2 aos inibidores de entrada é actualmente desconhecida. A susceptibilidade do VIH aos inibidores de entrada é determinada pela qualidade da interacção do vírus com os receptores celulares. O VIH-1 e VIH-2 são substancialmente diferentes a este nível. Por exemplo, o VIH-2 pode ligar-se ao co-receptor CCR5 independentemente do receptor CD4 e da região V3 do invólucro. Por outro lado, as regiões C2, V3 e C3 do VIH-2 são substancialmente diferentes do VIH-1 a nível antigénico. Colectivamente, estes dados indicam que a estrutura e conformação das glicoproteínas de superfície do VIH-1 e VIH-2 são substancialmente diferentes e sugerem que a susceptibilidade e resistência dos dois tipos de vírus aos inibidores de entrada podem também ser diferentes. Os principais objectivos desta tese foram: 1) analisar as características moleculares, estruturais e evolutivas das regiões C2, V3 e C3 no VIH-1 e VIH-2; 2) comparar a susceptibilidade do VIH-1 e VIH-2 aos inibidores de entrada e avaliar o seu potencial terapêutico na infecção por VIH-2; 3) produzir um novo inibidor de fusão para o VIH-2. Para melhor compreender as potenciais diferenças destes dois vírus na resposta aos inibidores de entrada começámos por analisar as características moleculares, estruturais e evolutivas da região V3 e as regiões circundantes C2 e C3, num número significativo de vírus VIH-1 e VIH-2 isolados em Portugal e noutras regiões do globo, com recurso a diferentes metodologias de biologia evolutiva e computacional (Capitulo 2). Apesar da menor variabilidade das 3 regiões no VIH-2, verificámos que a região C3 está sob forte selecção positiva e encontra-se exposta à superfície sugerindo que, tal como no VIH-1, esta região poderá constituir um domínio neutralizante. No entanto, ao contrário do VIH-1, a maioria das mutações adaptativas no VIH-2 são prejudiciais e levam à extinção das linhagens virais pelo que o efeito final é um forte constrangimento à variabilidade das regiões analisadas. Ao contrário do VIH-1, verificámos que a ansa V3 do VIH-2 se encontra oclusa no complexo glicoproteico do invólucro, numa conformação que parece ser estabilizada por interacções que mantém com alguns resíduos da regiões C2 e C3. Estes resultados são consistentes com o facto de a V3 não ser imunodominante no VIH-2, ficando assim mais protegida da resposta imunitária e das eventuais mutações que dela resultam. A forte conservação da V3, da C2 e da C3 também é consistente com a sua potencialmente importante actividade imunosupressora. Em conclusão, este primeiro estudo permitiu caracterizar algumas das características estruturais e funcionais que distinguem as glicoproteínas do invólucro do VIH-1 e do VIH-2 e que estão associadas às diferentes características biológicas e fenotípicas destes dois vírus. Estes dados podem ter impacto na resposta dos dois vírus aos inibidores de entrada (analisado no Capítulo 3) e no desenvolvimento de novas vacinas. No segundo estudo (Capítulo 3) comparámos a actividade antiviral dos antagonistas dos coreceptores (AMD3100, TAK-779 e maraviroc) e dos inibidores de fusão (T-20 e T-1249) entre um grupo de 20 isolados de VIH-2 (19 isolados primários + um isolado laboratorial) e nove isolados de VIH-1 (sete isolados primários + dois isolados laboratoriais). Verificámos que a sensibilidade ao AMD3100 e ao TAK-779 é semelhante no VIH-1 e o VIH-2. No entanto, o perfil da curva dose-resposta do maraviroc (MVC) obtido para os isolados R5 foi diferente nos dois tipos de vírus. No VIH-2 os valores de IC90 foram significativamente mais elevados do que no VIH-1; por outro lado, os declives da curva dose-resposta foram mais baixos no VIH-2 do que no VIH-1. Colectivamente, estes resultados sugerem que poderão ser necessárias concentrações mais elevadas de MVC para tratar os doentes infectados pelo VIH-2. Adicionalmente, encontrámos uma correlação forte e de sentido inverso entre as susceptibilidade do VIH-2 ao MVC e o número de células T CD4+ dos doentes quando os vírus foram isolados. Vírus isolados em doentes em fase de SIDA foram menos susceptíveis ao MVC do que os vírus isolados em doentes com uma contagem de células T CD4+ superior a 200 células/ul. Ao contrário do VIH-1 não encontrámos qualquer correlação entre a carga da V3 e a susceptibilidade dos isolados R5 de VIH-2 ao MVC. De um modo geral, os nossos resultados sugerem que são necessários ensaios clínicos para avaliar a efectividade do MVC na infecção pelo VIH-2, determinar a dose terapêutica mais adequada e esclarecer se é necessário fazer um ajuste de dose de acordo com a fase da doença. Adicionalmente, e uma vez que isolados VIH-2 X4 e populações duplas/mistas são totalmente ou parcialmente resistentes ao MVC, é de extrema importância o desenvolvimento de um ensaio de tropismo (genotípico e/ou fenotípico) para o VIH-2 de modo a determinar o tropismo antes do início da terapia com MVC. Sem o conhecimento prévio do tropismo viral, o tratamento com MVC poderá seleccionar espécies X4 minoritárias que estão associadas a maior resistência à neutralização e uma progressão mais rápida da doença. No que diz respeito aos inibidores de fusão, verificámos que o T-20 tem actividade reduzida no VIH-2, confirmando estudos anteriores realizados com dois isolados laboratoriais. Por outro lado, observámos uma elevada susceptibilidade deste vírus ao T- 1249, indicando que os inibidores de fusão são potencialmente eficazes na infecção pelo VIH-2. Assim, o desenvolvimento de um novo inibidor de fusão do VIH-2 foi o objectivo do último estudo desta tese (Capítulo 4). No Capítulo 4, desenvolvemos novos péptidos inibidores de fusão a partir da reconstrução de sequências ancestrais da glicoproteína gp36 do invólucro de VIH-2 e de Vírus de Imunodeficiência dos Símios (VIS). Com esta abordagem inovadora pretendemos incorporar a história evolutiva dos vírus na sequência dos péptidos e desta forma melhorar a tolerância destas moléculas aos polimorfismos naturais da sua região alvo bem como às mutações de resistência seleccionadas na sua presença. Obteve-se um péptido ancestral (P3) constituído por 34 aminoácidos, cuja sequência corresponde às posições homólogas 628 – 661 da proteína Env do isolado VIH-1 HXB2 (ou 623 – 656 do isolado VIH-2 ROD). A sequência do P3 difere em 21 aminoácidos da sequência consenso de VIH-1, 14 aminoácidos da sequência do T-20 e 6 aminoácidos da sequência consenso de VIH-2. Ao contrário da natureza não-estruturada do T-20, o P3 tem uma conformação típica em hélice-a, o que lhe poderá conferir maior a estabilidade contra a degradação proteolítica, bem como maior afinidade para a região alvo. Por outro lado, o P3 foi facilmente solúvel em soluções aquosas o que é uma vantagem num futuro desenvolvimento de uma fórmula farmacêutica. O P3 demonstrou ter uma forte actividade antiviral contra isolados primários e laboratoriais de VIH-1 e VIH-2 (IC50 médio, 11 nM para o HIV-1 e 63.8 nM para o HIV-2), incluindo variantes resistentes ao T-20 (IC50, 0.15 – 11.8 nM). Através da passagem consecutiva de vírus em cultura na presença do péptido, foi seleccionada uma mutação de resistência na região HR1 da gp41 (VIH-1), a qual é responsável pela redução da susceptibilidade do VIH-1 ao P3 em 120x. Nas mesmas condições, e após 60 dias em cultura, não foi possível seleccionar mutações de resistência ao P3 no VIH-2. Estes resultado, em conjugação com a sua forte ligação à glicoproteína transmembranar de um isolado de VIH-2, indicam que, tal como outros péptidos baseados na região HR2 (T-20, T- 1249), o P3 inibe a entrada do VIH pela interacção com a região HR1 da gp41 e sugerem que a barreira genética para a resistência ao P3 é significativamente superior no VIH-2 do que no VIH-1. Neste estudo demonstrámos ainda que o P3 é significativamente menos antigénico do que o T-20 nos doentes infectados pelo VIH-1 o que poderá traduzir-se numa maior duração da eficácia clínica do P3 em comparação com o T-20. Os resultados obtidos com o P3 demonstram pela primeira vez que é possível desenvolver péptidos com actividade antiviral significativa utilizando metodologias de biologia evolutiva, pelo que esta abordagem poderá ser explorada no futuro para a produção de medicamentos peptídicos e, eventualmente, de vacinas

Optimal control of a fractional order epidemic model with application to human respiratory syncytial virus infection

A human respiratory syncytial virus surveillance system was implemented in Florida in 1999, to support clinical decision-making for prophylaxis of premature newborns. Recently, a local periodic SEIRS mathematical model was proposed in [Stat. Optim. Inf. Comput. 6 (2018), no.1, 139--149] to describe real data collected by Florida's system. In contrast, here we propose a non-local fractional (non-integer) order model. A fractional optimal control problem is then formulated and solved, having treatment as the control. Finally, a cost-effectiveness analysis is carried out to evaluate the cost and the effectiveness of proposed control measures during the intervention period, showing the superiority of obtained results with respect to previous ones.Comment: This is a preprint of a paper whose final and definite form is with 'Chaos, Solitons & Fractals', available from [http://www.elsevier.com/locate/issn/09600779]. Submitted 23-July-2018; Revised 14-Oct-2018; Accepted 15-Oct-2018. arXiv admin note: substantial text overlap with arXiv:1801.0963

Characterization of designed, synthetically accessible bryostatin analog HIV latency reversing agents.

HIV latency in resting CD4+ T cell represents a key barrier preventing cure of the infection with antiretroviral drugs alone. Latency reversing agents (LRAs) can activate HIV expression in latently infected cells, potentially leading to their elimination through virus-mediated cytopathic effects, host immune responses, and/or therapeutic strategies targeting cells actively expressing virus. We have recently described several structurally simplified analogs of the PKC modulator LRA bryostatin (termed bryologs) designed to improve synthetic accessibility, tolerability in vivo, and efficacy in inducing HIV latency reversal. Here we report the comparative performance of lead bryologs, including their effects in reducing cell surface expression of HIV entry receptors, inducing proinflammatory cytokines, inhibiting short-term HIV replication, and synergizing with histone deacetylase inhibitors to reverse HIV latency. These data provide unique insights into structure-function relationships between A- and B-ring bryolog modifications and activities in primary cells, and suggest that bryologs represent promising leads for preclinical advancement

Computational health engineering applied to model infectious diseases and antimicrobial resistance spread

Infectious diseases are the primary cause of mortality worldwide. The dangers of infectious disease are compounded with antimicrobial resistance, which remains the greatest concern for human health. Although novel approaches are under investigation, the World Health Organization predicts that by 2050, septicaemia caused by antimicrobial resistant bacteria could result in 10 million deaths per year. One of the main challenges in medical microbiology is to develop novel experimental approaches, which enable a better understanding of bacterial infections and antimicrobial resistance. After the introduction of whole genome sequencing, there was a great improvement in bacterial detection and identification, which also enabled the characterization of virulence factors and antimicrobial resistance genes. Today, the use of in silico experiments jointly with computational and machine learning offer an in depth understanding of systems biology, allowing us to use this knowledge for the prevention, prediction, and control of infectious disease. Herein, the aim of this review is to discuss the latest advances in human health engineering and their applicability in the control of infectious diseases. An in-depth knowledge of host?pathogen?protein interactions, combined with a better understanding of a host?s immune response and bacterial fitness, are key determinants for halting infectious diseases and antimicrobial resistance dissemination

Antiretroviral therapy of HIV infection using a novel optimal type-2 fuzzy control strategy

Abstract The human immunodeficiency virus (HIV), as one of the most hazardous viruses, causes destructive effects on the human bodies' immune system. Hence, an immense body of research has focused on developing antiretroviral therapies for HIV infection. In the current study, we propose a new control technique for a fractional-order HIV infection model. Firstly, a fractional model of the HIV model is investigated, and the importance of the fractional-order derivative in the modeling of the system is shown. Afterward, a type-2 fuzzy logic controller is proposed for antiretroviral therapy of HIV infection. The developed control scheme consists of two individual controllers and an aggregator. The optimal aggregator modifies the output of each individual controller. Simulations for two different strategies are conducted. In the first strategy, only reverse transcriptase inhibitor (RTI) is used, and the superiority of the proposed controller over a conventional fuzzy controller is demonstrated. Lastly, in the second strategy, both RTI and protease inhibitors (PI) are used simultaneously. In this case, an optimal type-2 fuzzy aggregator is also proposed to modify the output of the individual controllers based on optimal rules. Simulations results demonstrate the appropriate performance of the designed control scheme for the uncertain system