Multifunctional polymeric micelles for delivery of drugs

Ένας από τους πρωταρχικούς στόχους της έρευνας στη νανοϊατρική είναι η ανάπτυξη νανοσωματιδίων ως συστημάτων χορήγησης φαρμάκων με βέλτιστες ιδιότητες, ώστε να αντιμετωπίζονται ασθένειες που αποτελούν την κύρια αιτία θανάτου παγκοσμίως. Οι πρόσφατες εξελίξεις έχουν αποδείξει ότι τα νανοσωματίδια σε συνδυασμό με θεραπευτικούς παράγοντες ξεπερνούν προβλήματα που σχετίζονται με τις συμβατικές θεραπείες. Η εισαγωγή πολυμερικών μικκυλίων φορτωμένων με διάφορα φάρμακα ως νανοφορείς πολλαπλών φαρμάκων έχει αποκτήσει τεράστια δημοτικότητα και μπορεί να θεωρηθεί κλειδί για τη βελτίωση της αποτελεσματικότητας των τρεχουσών θεραπειών. Τέτοια πολυλειτουργικά μικκύλια έχουν μεγάλο φάσμα πλεονεκτημάτων και πιο συγκεκριμένα, η νανοσκοπική τους διάσταση, οι stealth ιδιότητες τους, η ικανότητα να διαλυτοποιούν υδρόφοβα φάρμακα καθώς και παράγοντες απεικόνισης, διάφορους συνδέτες και ευαίσθητες σε ερεθίσματα ομάδες παρέχουν μια χρήσιμη βιομηχανική πλατφόρμα ικανή να στοχεύει όγκους, να διεγείρει την απελευθέρωση φαρμάκων και να έχει δυνατότητες απεικόνισης. Σκοπός της παρούσας διπλωματικής εργασίας είναι να επικεντρωθεί στις πρόσφατες εξελίξεις στον πολυλειτουργικό σχεδιασμό της μικκυλιακής νανοϊατρικής για τη χορήγηση φαρμάκων και τη βιοαπεικόνιση.One of the primary goals of nanomedicine research is to develop nanoparticles as drug delivery systems with optimal properties so as to tackle diseases that are leading cause of death worldwide. Recent advances have proven that nanoparticles combined with therapeutic agents overcome problems associated with conventional therapy. The introduction of polymeric micelles loaded with several drugs as multidrug nanocarriers have gained immense popularity and can be envisaged as key to improving the efficacy of current treatments. Such multifunctional micelles have a great spectrum of advantages and more specifically, their nanoscopic dimension, stealth properties, ability to solubilize hydrophobic drugs as well as imaging agents, various ligands and stimuli-sensitive groups provide a useful bioengineering platform for tumor targeting, stimulated drug release and imaging capabilities. The purpose of the current thesis is to focus on recent advancements in the multifunctional design of micellar nanomedicine for delivery of drugs and bioimaging

Heparin versus 0.9% sodium chloride intermittent flushing for prevention of occlusion in central venous catheters in adults

Background Heparin intermittent flushing is a standard practice in the maintenance of patency in central venous catheters. However, we could find no systematic review examining its effectiveness and safety. Objectives To assess the effectiveness of intermittent flushing with heparin versus 0.9% sodium chloride (normal saline) solution in adults with central venous catheters in terms of prevention of occlusion and overall benefits versus harms. Search methods The Cochrane Peripheral Vascular Diseases Group Trials Search Co-ordinator searched the Specialised Register (last searched December 2013) and the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (2013, Issue 11). Searches were also carried out in MEDLINE, EMBASE, CINAHL and clinical trials databases (December 2013). Selection criteria Randomised controlled trials (RCTs) in adults 18 years of age and older with a central venous catheter (CVC) in which intermittent flushing with heparin (any dose with or without other drugs) was compared with 0.9% normal saline were included. No restriction on language was applied. Data collection and analysis Two review authors independently selected trials, assessed trial quality and extracted data. Trial authors were contacted to retrieve additional information, when necessary. Main results Six eligible studies with a total of 1433 participants were included. The heparin concentrations used in these studies were very different (10-5000 IU/mL), and follow-up varied from 20 days to 180 days. The overall risk of bias in the studies was low. The quality of the evidence ranged from very low to moderate for the main outcomes (occlusion of CVC, duration of catheter patency, CVC-related sepsis, mortality and haemorrhage at any site). Combined findings from three trials in which the unit of analysis was the catheter suggest that heparin was associated with reduced CVC occlusion rates (risk ratio (RR) 0.53, 95% confidence interval (CI) 0.29 to 0.94). However, no clear evidence of a similar effect was found when the results of two studies in which the unit of analysis was the participant were combined (RR 0.21, 95% CI 0.03 to 1.70), nor when findings were derived from one study, which considered total line accesses (RR 1.08, 95% CI 0.84 to 1.40). Furthermore, results for other estimated effects were found to be imprecise and compatible with benefit and harm: catheter duration in days (mean difference (MD) 0.41, 95% CI -1.29 to 2.12), CVC-related thrombosis (RR 1.22, 95% CI 0.74 to 1.99), CVC-related sepsis (RR 1.02, 95% CI 0.34 to 3.03), mortality (RR 0.77, 95% CI 0.45 to 1.32) and haemorrhage at any site (RR 1.37, 95% CI 0.49 to 3.85). Authors' conclusions We found no conclusive evidence of important differences when heparin intermittent flushing was compared with 0.9% normal saline flushing for central venous catheter maintenance in terms of efficacy or safety. As heparin is more expensive than normal saline, our findings challenge its continued use in CVC flushing outside the context of clinical trials

The use of linezolid antibiotic lock solution for the prevention of catheter related blood stream infections in hemodialysis patients: a prospective randomized study

Introduction: Catheter related blood stream infection (CRBSI) in hemodialysis patients is the most serious complication associated with the use of central venous catheters either non-tunneled (NTC) or tunnelled (TCC) that can result in life –threatening conditions and substantial morbidity, mortality and increased cost of medical care. From a number of strategies utilized to reduce the incidence of CRBSI the instillation of an antibiotic lock solution (ALS) to the lumens of the hemodialysis (HD) catheter in between each HD session (antibiotic lock technique-ALT) seems to be promising and effective. Purpose of the study: To assess the efficacy and safety of linezolid (the first oxazolidinone antimicrobial agent with a wide spectrum of activity against almost all gram-positive organisms including pathogens resistant to methicillin and vancomycin) as an ALS for the prevention of CRBSI in HD patients. Linezolid ALS was also compared with three other lock solutions containing heparin, vancomycin and ethanol.Materials and Methods: In a randomized prospective single centre study patients with end stage chronic kidney disease that received an non-tunneled HD catheter exclusively for HD were randomized to receive a lock solution with either a) unfractionated heparin 2000U/ml b) vancomycin 5mg/ml+ unfractionated heparin 2000U/ml c) linezolid 2 mg/ml + unfractionated heparin 2000U/ml and d) ethanol 70%+ unfractionated heparin 2000U/ml. The primary end point of the study was CRBSI whereas exit site infections bacterial colonization, thrombosis and bleeding episodes were the secondary end points. Results: A total of 204 NTCs-118 in jugular, 72 in subclavian and 14 in femoral vein -were inserted in 181 HD patients between 12/2004 and 06/2008. Fifty one catheters were randomized to group A, 49 to group B and 52 catheters to group C and 52 to group D. There were no significant differences in patient and catheter characteristics on inclusion. Median number of catheter days was greater in group C (median=38, range: 32-42) compared to group A (median 34, range: 23-39) to group B (median=36, range: 35-43) and to group D (median 32, range: 27-40) (p<0.001). The linezolid-locked group did not present any infective episode (0/1000 catheter-days) compared to 2 episodes in the vancomycin-locked group (1.21/1000 catheter-days, p=0.1021), 11 episodes in the heparin alone group (6.7/1000 catheter-days, p=0.0001) and 4 episodes in the ethanol group (2.53/1000 catheter-days p=0.0191). The vast majority of the cultures from the patients that presented CRBSI yielded Gram-positive microorganisms, predominantly S. epidermidis and S. aureus. No death attributed to CRBSI was recorded. No significant differences were demonstrated between the 3 groups regarding the secondary end points of the study. No side effects were recorded with the use of linezolid ALS whereas 6 group D patients demonstrated perioral dysesthesia or metallic taste of very short duration after locking with ethanol. During the two year follow up period one case of vancomycin resistance enterococcus was isolated in a group B patient.Conclusion: Linezolid is a safe and effective choice as an ALS preventing CRBSI and prolonging the survival of the catheter in HD patients. When compared to the other lock solutions it is superior towards heparin and ethanol lock solutions and equal to vancomycin ALS regarding the prevention of CRBSI in HD patients.Eισαγωγή: Oι μικροβιαιμίες που σχετίζονται με τη χρήση των κεντρικών φλεβικών καθετήρων (ΜΑΚΦΚ) στους χρόνια αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς (ΧΑΑ) συνιστούν την πιο σοβαρή επιπλοκή της χρήσης τους οδηγώντας σε αύξηση της νοσηρότητας, θνητότητας και του κόστους. Η παγίδευση των ΚΦΚ με διάφορα αντιβιοτικά χρησιμοποιείται τελευταία ως τεχνική πρόληψης των εκ των καθετήρων μικροβιαιμιών. Σκοπός της μελέτης: H διερεύνηση της αποτελεσματικότητας της χρήσης της λινεζολίδης (η πρώτη οξαζολιδόνη στην κλινική πράξη,με ευρεία αντιμικροβιακή δραστικότητα έναντι των περισσότερων Gram (+) μικροοργανισμών) ως διαλύματος παγίδευσης κεντρικών φλεβικών καθετήρων (ΔΠ-ΚΦΚ) για την πρόληψη των ΜΑΚΦΚ, και η σύγκρισή της με άλλα τρία ΔΠ-ΚΦΚ (ηπαρίνης, βανκομυκίνης+ηπαρίνης και αιθανόλης+ ηπαρίνης).Yλικό και μέθοδοι: Στην προοπτική τυχαιοποιημένη αυτή μελέτη εντάχθηκαν ΧΑΑ οι οποίοι έλαβαν προσωρινό –χωρίς τούνελ-ΚΦΚ είτε για ένταξη σε χρόνια περιοδική αιμοκάθαρση είτε για συνέχιση της. Ο ΚΦΚ είχε ως μόνη και αποκλειστική χρήση του την αιμοκάθαρση και οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε 4 σκέλη ανάλογα με το χρησιμοποιούμενο ΔΠ-ΚΦΚ : α) μη κλασματοποιημένης ηπαρίνης 2000U/ml β) βανκομυκίνης 5mg/ml+ μη κλασματοποιημένης ηπαρίνης 2000U/ml γ) λινεζολίδης 2 mg/ml + μη κλασματοποιημένης ηπαρίνης 2000U/ml και δ) αιθανόλης 70%+ μη κλασματοποιημένης ηπαρίνης 2000U/ml. Οι ΜΑΚΦΚ αποτέλεσαν τον πρωτογενή ερευνητικό στόχο της μελέτης ενώ δευτερογενείς στόχοι ήταν οι λοιμώξεις της θέσης εξόδου, ο μικροβιακός αποικισμός των ΚΦΚ , τα επεισόδια θρόμβωσης των ΚΦΚ καθώς και τα επεισόδια αιμορραγίας.Αποτελέσματα : Διακόσιοι τέσσερις συνολικά ΚΦΚ (118 σφαγιτιδικοί, 72 υποκλείδιοι και 14 μηριαίοι) εισήχθησαν σε 181 ασθενείς μεταξύ 12/2004 και 06/2008. Πενήντα ένα καθετήρες τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα Α, 49 στην ομάδα Β, 52 στην ομάδα Γ, και 52 στην ομάδα Δ. Δεν υπήρχαν διαφορές στα χαρακτηριστικά των ασθενών κατά την ένταξή τους στη μελέτη. Ο χρόνος ζωής των καθετήρων στην ομάδα της λινεζολίδης (διάμεσος 38 ημέρες, εύρος 32-42) ήταν μεγαλύτερος σε σχέση με την ομάδα της ηπαρίνης (διάμεσος 34 ημέρες, εύρος 23-39), της βανκομυκίνης (διάμεσος 36 ημέρες, εύρος 35-43), και της αιθανόλης (διάμεσος 32 ημέρες, εύρος 27-40) (p<0.001). H oμάδα της λινεζολίδης δεν παρουσίασε κανένα επεισόδιο ΜΑΚΦΚ (0/1000 καθετήρες/ημέρες) σε σχέση με 2 της βανκομυκίνης (1.21/1000 καθετήρες/ημέρες, p=0.1021), 11 της ηπαρίνης (6.7/1000 καθετήρες/ημέρες, p=0.0001) και 4 της αιθανόλης (2.53/1000 καθετήρες/ημέρες, p=0.0191). Η διαφορά στη συχνότητα των μικροβιαιμιών μεταξύ των ομάδων αιθανόλης και ηπαρίνης ήταν στατιστικά σημαντική (p=0.043). Η πλειονότητα των μικροοργανισμών που απομονώθηκαν στα επεισόδια ΜΑΚΦΚ ήταν Gram (+) μικροοργανισμοί, κυρίως S.epidermidis και S.aureus Δεν σημειώθηκαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των 4 ομάδων σχετικά με τα επεισόδια λοίμωξης της θέσης εξόδου (p=0.605), μικροβιακού αποικισμού των ΚΦΚ (p=0.400), θρόμβωσης (p=0.478) και αιμορραγίας (p=0.325). Δεν καταγράφηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες από τη χορήγηση της λινεζολίδης, ενώ 6 ασθενείς της ομάδας της αιθανόλης (11.5%) ανέφεραν περιστοματική δυσαισθησία ή μεταλλική γεύση διάρκειας λίγων δευτερολέπτων μετά το κλείδωμα του καθετήρα με αιθανόλη. Ένας ασθενής από την ομάδα της βανκομυκίνης κατά τη διάρκεια παρακολούθησης των 2 ετών εμφάνισε ανθεκτικό στη βανκομυκίνη εντερόκοκκο.Συμπέρασμα : H χρήση ΔΠ-ΚΦΚ με λινεζολίδη είναι ασφαλής και αποτελεσματική επιλογή για την μείωση των ΜΑΚΦΚ στους ΧΑΑ αυξάνοντας ταυτόχρονα την επιβίωση των ΚΦΚ. Η σύγκριση του ΔΠ-ΚΦΚ με λινεζολίδη με τα υπόλοιπα ΔΠ-ΚΦΚ ανέδειξε την υπεροχή του διαλύματος αυτού στην πρόληψη των ΜΑΚΦΚ σε σχέση με τα ΔΠ-ΚΦΚ με ηπαρίνη ή αιθανόλη, και την ισάξια αποτελεσματικότητά του σε σχέση με το ΔΠ-ΚΦΚ με βανκομυκίνη

The role of TNF-α, Fas/Fas ligand system and NT-proBNP in the early detection of asymptomatic left ventricular dysfunction in cancer patients treated with anthracyclines

Anthracycline-induced cardiotoxicity typically presents as congestive heart failure (CHF). As immuno-inflammatory activation and apoptosis are important mechanisms in the process of heart failure, the use of biomarkers that could detect cardiovascular toxicity before the clinical presentation is of great importance. We studied whether sTNF-a, sTNF-RI, sTNF-RII, Fas/FasLigand system and NT-proBNP associate with early cardiac dysfunction in patients receiving cardiotoxic drugs. Two groups of breast cancer patients—group A with metastatic disease under chemotherapy with epirubicin and group B with no residual disease under a less cardiotoxic regimen—as well as healthy women were included in this prosprective study. NT-proBNP, sTNF-a, sTNF-RI, sTNF-RII, sFas, sFas-Ligand and left ventricular ejection fraction (LVEF) were determined in all patients before and after the completion of chemotherapy. In Group A, an increase in sFas levels (p < 0.001), a decrease in the sFasL levels (p = 0.010), an NT-proBNP increase (p < 0.001) and a significant reduction of LVEF (p < 0.001) was recorded post-chemotherapy. The decrease in LVEF correlated significantly with the increase in sFas, the decrease in sFasL and the rise in NT-proBNP levels. In Group B, TNF-RI levels were higher (p = 0.024) and mean sFas-L levels lower (p = 0.021) post chemotherapy with no LVEF drop. Two of group A (7.6%) patients developed symptomatic CHF 12 and 14 months respectively after the end of chemotherapy. SFas, sFas-L and NT-proBNP correlate with reductions in LVEF and could be used as sensitive biochemical indices for the detection of asymptomatic left ventricular dysfunction in cancer patients under cardiotoxic chemotherapy