Вибір оптимального зволожувача при розробці складу та технології отримання капсул з ніфуроксазидом

Aim. To choose the optimal moisturizer and its concentration to obtain the granulate with the necessary technological parameters and high-quality capsules with nifuroxazide.Materials and methods. The objects of the study were the substance of nifuroxazide by “SP QUIMICA” company, Spain, moisturizing agents: 15 % aqueous and alcoholic solutions of polyvinylpyrrolidone (PVP) of K-25 brand, 15 % aqueous solution of PVP of K-29/32 brand, 10 % corn paste, 64 % sugar syrup, 14 % aqueous solution of PVP of K-17 brand, the mass for encapsulation and capsules obtained from them. The following quality indicators were studied: description, average mass, mass homogeneity, uniformity of dosage units, disintegration, flowability, bulk density, fractional composition, dissolution, admixture A and related impurities, the quantitative content of nifuroxazide. The following methods were used: liquid chromatography method (SPhU, 2.2.29), absorption spectrophotometry method in the ultraviolet region (SPhU, 2.2.25).Results and discussion. The effect of the type and concentration of binders and other excipients on the physicochemical, pharmacotechnological properties of the masses for encapsulation, the quality indicators of the capsules and the “Dissolution” test in the borate buffer solution with pH 10.0 have been studied.The dependence of the quality of the finished product on the nature of the moisturizing agents introduced has been determined. It has been shown that the optimal moisturizer is 14 % aqueous solution of PVP of K-17 brand. The  ptimal amounts of excipients for obtaining a stable drug have been determined. The capsules developed are equivalent to the reference drug Enterofuril capsules, 200 mg, manufactured by Bosnalijek, Bosnia and Herzegovina by their functional characteristics.Conclusions. Based on the pharmacotechnological studies conducted and the analysis of the quality of the capsules obtained the compositions of excipients and moisturizer, as well as the method of obtaining the capsule mass, were selected. The study conducted is the necessary part of the pharmaceutical development (PD) of the drug when substantiating its composition and technology. A promising direction for further research is conducting further stages of PD, as well as the completion of section 3.2.P.2.3 “Development of the production process” of the Common Technical Documentation (CTD) format registration dossier.Цель работы. Выбор оптимального увлажнителя и его концентрации для получения гранулята с необходимыми технологическими параметрами и качественных капсул с нифуроксазидом.Материалы и методы. Объектами исследования были субстанция нифуроксазида фирмы «SP QUIMICA», Испания, увлажняющие агенты: 15 % водный и спиртовой растворы поливинилпирролидона (ПВП) К-25, 15 % водный раствор ПВП К-29/32, 10 % кукурузный клейстер, 64 % сахарный сироп, 14 % водный раствор ПВП К-17, массы для капсулирования и капсулы, полученные на их основе. Изучены показатели качества: описание, средняя масса, однородность массы, однородность дозированных единиц, распадаемость, текучесть, насыпная плотность, фракционныйсостав, растворение, примесь А и сопутствующие примеси, количественное содержание нифуроксазида. Использованы методы: метод жидкостной хроматографии (ГФУ, 2.2.29), метод абсорбционной спектрофотометрии в ультрафиолетовой области (ГФУ, 2.2.25).Результаты и их обсуждение. Изучено влияние вида и концентрации связующих и других вспомогательных веществ на физико-химические, фармакотехнологические свойства масс для капсулирования, показатели качества капсул и тест «Растворение» в среде боратного буферного раствора рН 10,0. Определена зависимость качества готового лекарственного препарата от природы введенных увлажняющих агентов. Показано, что оптимальным увлажнителем является 14 % водный раствор ПВП марки К-17. Определены оптимальные количества вспомогательных веществ для получения стабильного лекарственного препарата. Разработанные капсулы являются эквивалентными референтному препарату «Энтерофурил», капсулы по 200 мг производства фирмы «Bosnalijek», Босния и Герцеговина по функциональным характеристикам.Выводы. На основании проведенных фармакотехнологических исследований и анализа качества полученных капсул выбран состав вспомогательных веществ, состав увлажнителя и способ получения капсульной массы. Проведенные исследования являются необходимой частью фармацевтической разработки (ФР) препарата при обосновании его состава и технологии. Перспективным направлением дальнейших исследований является проведение дальнейших этапов ФР, а также оформление раздела 3.2.Р.2.3 «Разработка производственного процесса» регистрационного досье формата Common Technical Documentation (CTD).Мета роботи. Вибір оптимального зволожувача і його концентрації для отримання грануляту з необхідними технологічними параметрами і якісних капсул з ніфуроксазидом.Матеріали та методи. Об’єктами дослідження були субстанція ніфуроксазиду фірми «SP QUIMICA», Іспанія, зволожуючі агенти: 15 % водний і спиртовий розчини полівінілпіролідону (ПВП) К-25, 15 % водний розчин ПВП К-29/32, 10 % кукурудзяний клейстер, 64 % цукровий сироп, 14 % водний розчин ПВП К-17, маси для капсулювання і капсули, отримані на їх основі. Вивчені показники якості: опис, середня маса, однорідність маси, однорідність дозованих одиниць, розпадання, текучість, насипна густина, фракційний склад, розчинення, домішка А і супутні домішки, кількісний вміст ніфуроксазиду. Використано методи: метод рідинної хроматографії (ДФУ, 2.2.29), метод абсорбційної спектрофотометрії в ультрафіолетовій області (ДФУ 2.2.25).Результати та їх обговорення. Вивчено вплив виду та концентрації зв’язувальних та інших допоміжних речовин на фізико-хімічні, фармакотехнологічні властивості мас для капсулювання, показники якості капсул і тест «Розчинення» в середовищі боратного буферного розчину рН 10,0. Визначено залежність якості готового лікарського препарату від природи введених зволожуючих агентів. Показано, що оптимальним зволожувачем є 14 % водний розчин ПВП марки К-17. Визначені оптимальні кількості допоміжних речовин для отримання стабільного лікарського препарату. Розроблені капсули є еквівалентними до референтного препарату «Ентерофурил», капсули по 200 мг виробництва фірми «Bosnalijek», Боснія і Герцеговина за функціональними характеристиками.Висновки. На підставі проведених фармакотехнологічних досліджень та аналізу якості отриманих капсул обрано склад допоміжних речовин, склад зволожувача і спосіб отримання капсульної маси. Проведені дослідження є необхідною частиною фармацевтичної розробки (ФР) препарату при обґрунтуванні його складу і технології. Перспективним напрямком подальших досліджень є проведення подальших етапів ФР, а також оформлення розділу 3.2.Р.2.3 «Розробка виробничого процесу» реєстраційного досьє формату Common Technical Documentation (CTD)

Оцінювання ризиків на етапі фармацевтичної розробки комбінованого препарату у формі капсул

Aim. To determine the potential risk factors associated with the critical quality indicators of the combined medicine “Neuronucleos” in the capsule dosage form for the treatment of polyneuropathies using the general risk assessment methodology while planning the drug quality at the stage of pharmaceutical development (PD). Materials and methods. The series of the combined medicine “Neuronucleos” in the capsule dosage form, critical indicators of the drug quality, the flowchart of the drug production, critical control points of the drug manufacturing process were developed. The method of causality was used. The quantitative assessment of risk factors was carriedout using the FMECA methodology. Results and discussion. The main objective of this study was to apply the Quality-by-Design (QbD) approach to PD of the combined medicine in the capsule dosage form based on uridine-5 monophosphate disodium salt (UMP), cytidine-5-monophosphate disodium salt (CMF), vitamin B6, thioctic acid and magnesium lactate dihydrate. For better patient compliance and the product quality, a target quality profile as a base for PD planning, as well as critical quality attributes (CQA) related to the product safety and efficacy were determined. The criticality of each CQA was assessed using a special scale. It was shown that “Quantitative content”, “Uniformity of dosage units”, “Dissolution”, “Impurities” were defined as the most CQA due to the minimum amount of UMF and CMF in the capsule and the possibility of their decomposition and increase in the quantity of impurities. The critical attributes of materials (CMA) were identified, and the characteristics required to control them were determined in order to ensure the expected product quality. The primary assessment of the quality indicator risks of the active ingredients was performed. It was found that the particle size affected the homogeneity, the quantitative content of API and dissolution in FPP, and it was shown that the solubility of active substances had a high risk when performing the “Dissolution” test. To determine the potential factors with a significant impact on the drug quality the maximum number of factors was found, and the Ishikawa diagram was constructed. The risk factors associated with the quality and compatibility of active substances and excipients, the quality of primary packaging, production conditions, the drug quality control and the technological process were identified. These factors are the causes of risk and can lead to a situation with negative consequences for the quality of a medicinal product. The FMECA process assessment allowed us to determine the impact of the manufacturing process on the CQA. Conclusions. At the stage of PD for the combined medicine in the capsule dosage form the potential critical indicators of the drug quality have been determined. The critical parameters of the quality of the initial components and the properties of the product have been assessed; the most probable risks for the drug quality have been identified, analyzed and assessed. Further research is advisable to focus on studying the effect of process parameters on critical parameters of the product quality and assessing risks for quality and creating a validation plan and its implementation.Цель работы. Определение потенциальных факторов риска, связанных с критическими показателями качества комбинированного препарата в форме капсул «Нейронуклеос» для терапии полинейропатий, с использованием методологии общего оценивания рисков при планировании качества лекарственного препарата (ЛП) на этапе фармацевтической разработки (ФР). Материалы и методы. Критические показатели качества ЛС, технологическая схема производства препарата, критические параметры качества ЛС, критические контрольные точки процесса производства препарата. В работе использована методика причинно-следственной связи. Количественная оценка факторов риска проведена методом FMEСA. Результаты и их обсуждение. Основная задача настоящего исследования состояла в том, чтобы применить подход «Quality-by-Design» (QbD) к ФР комбинированного препарата в форме капсул на основе уридин-5-монофосфат динатриевой соли (УМФ), цитидин-5-монофосфат динатриевой соли (ЦМФ), витамина В6, тиоктовой кислоты и магния лактата дигидрата. Для лучшей комплаентности пациентов и качества продукции был определен целевой профиль качества, который является основой планирования ФР, и критические показатели качества ЛС (CQAs), связанные с безопасностью и эффективностью продукции. Проведена оценка критичности каждого CQA по специально созданной шкале. Показано, что из-за минимального количества УМФ и ЦМФ в капсуле, возможности их разложения и роста примесей «Количественное содержание», «Однородность дозированных единиц», «Растворение», «Посторонние примеси» определяются как собственно CQA. Определены критические показатели качества материалов (СМАs) и установлены характеристики, необходимые для их контроля, чтобы гарантировать получение ожидаемого качества продукта. Проведена первичная оценка рисков показателей качества субстанций действующих веществ. Установлено, что размер частиц оказывает влияние на однородность, количественное содержание АФИ и растворение в FPP, а также показано, что растворимость действующих субстанций имеет высокий риск при проведении теста «Растворение». Для определения потенциальных факторов, которые оказывают значительное влияние на качество препарата, установлено максимальное количество факторов и построена диаграмма Исикавы. Выявлены факторы риска, связанные с качеством и совместимостью действующих веществ, действующих и вспомогательных веществ, качеством первичной упаковки, условиями производства, контролем качества препарата, технологическим процессом. Эти факторы являются причинами риска и могут привести к ситуации с негативными  последствиями для качества лекарственного средства. Оценка производственного процесса методом FMEСA позволила нам определить влияние операций технологического процесса на CQA. Выводы. На этапе ФР комбинированного ЛП в форме капсул определены потенциальные критические показатели качества препарата и оценены критические параметры качества исходных компонентов и свойств продукта, идентифицированы, проанализированы и оценены наиболее вероятные риски для качества препарата. Дальнейшие исследования целесообразно направить на формирование валидационного плана и его реализации с целью определения важнейших контрольных точек технологического процесса препарата.Мета роботи. Визначення потенційних факторів ризику, пов’язаних із критичними показниками якості комбінованих капсул «Нейронуклеос» для терапії полінейропатій, з використанням методології загального оцінювання ризиків під час планування якості лікарського препарату (ЛП) на етапі фармацевтичної розробки (ФР). Матеріали та методи. Критичні показники якості ЛЗ, технологічна схема виробництва препарату, критичні параметри якості ЛЗ, критичні контрольні точки процесу виробництва препарату. У роботі застосовано методику причиново-наслідкового аналізу. Кількісне оцінювання факторів ризику виконано методом FMEСA. Результати та їх обговорення. Основне завдання цього дослідження полягало в застосуванні підходу «Quality-by-Design» (QbD) до ФР комбінованого препарату у формі капсул на основі уридин-5-монофосфат динатрієвої солі (УМФ), цитидин-5-монофосфат динатрієвої солі (ЦМФ), вітаміну В6, тіоктової кислоти і магнію лактату дигідрату. Для кращої комплаєнтності пацієнтів та якості продукції було визначено цільовий профіль якості, який постає основою планування ФР, і критичні показники якості ЛЗ (CQAs), пов’язані з безпекою і ефективністю продукції. Проведено оцінювання критичності кожного CQA за спеціально створеною шкалою. Доведено, що через мінімальну кількість УМФ і ЦМФ в капсулі можливість їх розкладання та зростання домішок показники «Кількісний вміст», «Однорідність дозованих одиниць», «Розчинення», «Сторонні домішки» визначають як власне CQA. Визначено критичні показники якості матеріалів (СМАs) і наведено характеристики, необхідні для їх контролю, щоб гарантувати отримання очікуваної якості продукту. Проведено первинне оцінювання ризиків показників якості субстанцій діючих речовин. Доведено, що розмір частинок впливає на однорідність, кількісний вміст АФІ і розчинення в FPP, а також виявлено, що розчинність діючих субстанцій має високий ризик під час проведення тесту «Розчинення». Для визначення потенційних факторів, які значною мірою впливають на якість препарату, встановлено максимальну кількість факторів і побудовано діаграму Ісікави. Виявлено фактори ризику, пов’язані з якістю і сумісністю діючих речовин, діючих і допоміжних речовин та якістю первинного паковання, умовами виробництва, контролем якості препарату, технологічним процесом. Ці чинники є причинами ризику і мо-жуть призвести до ситуації з негативними наслідками для якості лікарського засобу. Оцінювання виробничого процесу методом FMEСA дозволило визначити вплив операцій технологічного процесу на CQA. Висновки. На етапі ФР комбінованого ЛП у формі капсул визначено потенційні критичні показники якості препарату й оцінено критичні параметри якості вихідних компонентів і властивостей продукту, ідентифіковано, проаналізовано та оцінено найбільш імовірні ризики для якості препарату. Подальші дослідження доцільно спрямувати на формування валідаційного плану та його реалізацію з метою визначення найважливіших контрольних точок технологічного процесу препарату

Global maps of soil temperature

Research in global change ecology relies heavily on global climatic grids derived from estimates of air temperature in open areas at around 2 m above the ground. These climatic grids do not reflect conditions below vegetation canopies and near the ground surface, where critical ecosystem functions occur and most terrestrial species reside. Here, we provide global maps of soil temperature and bioclimatic variables at a 1-km2 resolution for 0\u20135 and 5\u201315 cm soil depth. These maps were created by calculating the difference (i.e. offset) between in situ soil temperature measurements, based on time series from over 1200 1-km2 pixels (summarized from 8519 unique temperature sensors) across all the world's major terrestrial biomes, and coarse-grained air temperature estimates from ERA5-Land (an atmospheric reanalysis by the European Centre for Medium-Range Weather Forecasts). We show that mean annual soil temperature differs markedly from the corresponding gridded air temperature, by up to 10\ub0C (mean = 3.0 \ub1 2.1\ub0C), with substantial variation across biomes and seasons. Over the year, soils in cold and/or dry biomes are substantially warmer (+3.6 \ub1 2.3\ub0C) than gridded air temperature, whereas soils in warm and humid environments are on average slightly cooler ( 120.7 \ub1 2.3\ub0C). The observed substantial and biome-specific offsets emphasize that the projected impacts of climate and climate change on near-surface biodiversity and ecosystem functioning are inaccurately assessed when air rather than soil temperature is used, especially in cold environments. The global soil-related bioclimatic variables provided here are an important step forward for any application in ecology and related disciplines. Nevertheless, we highlight the need to fill remaining geographic gaps by collecting more in situ measurements of microclimate conditions to further enhance the spatiotemporal resolution of global soil temperature products for ecological applications

Global maps of soil temperature.

Research in global change ecology relies heavily on global climatic grids derived from estimates of air temperature in open areas at around 2 m above the ground. These climatic grids do not reflect conditions below vegetation canopies and near the ground surface, where critical ecosystem functions occur and most terrestrial species reside. Here, we provide global maps of soil temperature and bioclimatic variables at a 1-km <sup>2</sup> resolution for 0-5 and 5-15 cm soil depth. These maps were created by calculating the difference (i.e. offset) between in situ soil temperature measurements, based on time series from over 1200 1-km <sup>2</sup> pixels (summarized from 8519 unique temperature sensors) across all the world's major terrestrial biomes, and coarse-grained air temperature estimates from ERA5-Land (an atmospheric reanalysis by the European Centre for Medium-Range Weather Forecasts). We show that mean annual soil temperature differs markedly from the corresponding gridded air temperature, by up to 10°C (mean = 3.0 ± 2.1°C), with substantial variation across biomes and seasons. Over the year, soils in cold and/or dry biomes are substantially warmer (+3.6 ± 2.3°C) than gridded air temperature, whereas soils in warm and humid environments are on average slightly cooler (-0.7 ± 2.3°C). The observed substantial and biome-specific offsets emphasize that the projected impacts of climate and climate change on near-surface biodiversity and ecosystem functioning are inaccurately assessed when air rather than soil temperature is used, especially in cold environments. The global soil-related bioclimatic variables provided here are an important step forward for any application in ecology and related disciplines. Nevertheless, we highlight the need to fill remaining geographic gaps by collecting more in situ measurements of microclimate conditions to further enhance the spatiotemporal resolution of global soil temperature products for ecological applications

Global maps of soil temperature

Research in global change ecology relies heavily on global climatic grids derived from estimates of air temperature in open areas at around 2 m above the ground. These climatic grids do not reflect conditions below vegetation canopies and near the ground surface, where critical ecosystem functions occur and most terrestrial species reside. Here, we provide global maps of soil temperature and bioclimatic variables at a 1-km2 resolution for 0–5 and 5–15 cm soil depth. These maps were created by calculating the difference (i.e. offset) between in situ soil temperature measurements, based on time series from over 1200 1-km2 pixels (summarized from 8519 unique temperature sensors) across all the world\u27s major terrestrial biomes, and coarse-grained air temperature estimates from ERA5-Land (an atmospheric reanalysis by the European Centre for Medium-Range Weather Forecasts). We show that mean annual soil temperature differs markedly from the corresponding gridded air temperature, by up to 10°C (mean = 3.0 ± 2.1°C), with substantial variation across biomes and seasons. Over the year, soils in cold and/or dry biomes are substantially warmer (+3.6 ± 2.3°C) than gridded air temperature, whereas soils in warm and humid environments are on average slightly cooler (−0.7 ± 2.3°C). The observed substantial and biome-specific offsets emphasize that the projected impacts of climate and climate change on near-surface biodiversity and ecosystem functioning are inaccurately assessed when air rather than soil temperature is used, especially in cold environments. The global soil-related bioclimatic variables provided here are an important step forward for any application in ecology and related disciplines. Nevertheless, we highlight the need to fill remaining geographic gaps by collecting more in situ measurements of microclimate conditions to further enhance the spatiotemporal resolution of global soil temperature products for ecological applications

Global maps of soil temperature

Research in global change ecology relies heavily on global climatic grids derived from estimates of air temperature in open areas at around 2 m above the ground. These climatic grids do not reflect conditions below vegetation canopies and near the ground surface, where critical ecosystem functions occur and most terrestrial species reside. Here, we provide global maps of soil temperature and bioclimatic variables at a 1-km² resolution for 0–5 and 5–15 cm soil depth. These maps were created by calculating the difference (i.e., offset) between in-situ soil temperature measurements, based on time series from over 1200 1-km² pixels (summarized from 8500 unique temperature sensors) across all the world’s major terrestrial biomes, and coarse-grained air temperature estimates from ERA5-Land (an atmospheric reanalysis by the European Centre for Medium-Range Weather Forecasts). We show that mean annual soil temperature differs markedly from the corresponding gridded air temperature, by up to 10°C (mean = 3.0 ± 2.1°C), with substantial variation across biomes and seasons. Over the year, soils in cold and/or dry biomes are substantially warmer (+3.6 ± 2.3°C) than gridded air temperature, whereas soils in warm and humid environments are on average slightly cooler (-0.7 ± 2.3°C). The observed substantial and biome-specific offsets emphasize that the projected impacts of climate and climate change on near-surface biodiversity and ecosystem functioning are inaccurately assessed when air rather than soil temperature is used, especially in cold environments. The global soil-related bioclimatic variables provided here are an important step forward for any application in ecology and related disciplines. Nevertheless, we highlight the need to fill remaining geographic gaps by collecting more in-situ measurements of microclimate conditions to further enhance the spatiotemporal resolution of global soil temperature products for ecological applications

Global maps of soil temperature.

Research in global change ecology relies heavily on global climatic grids derived from estimates of air temperature in open areas at around 2 m above the ground. These climatic grids do not reflect conditions below vegetation canopies and near the ground surface, where critical ecosystem functions occur and most terrestrial species reside. Here, we provide global maps of soil temperature and bioclimatic variables at a 1-km2 resolution for 0-5 and 5-15 cm soil depth. These maps were created by calculating the difference (i.e. offset) between in situ soil temperature measurements, based on time series from over 1200 1-km2 pixels (summarized from 8519 unique temperature sensors) across all the world's major terrestrial biomes, and coarse-grained air temperature estimates from ERA5-Land (an atmospheric reanalysis by the European Centre for Medium-Range Weather Forecasts). We show that mean annual soil temperature differs markedly from the corresponding gridded air temperature, by up to 10°C (mean = 3.0 ± 2.1°C), with substantial variation across biomes and seasons. Over the year, soils in cold and/or dry biomes are substantially warmer (+3.6 ± 2.3°C) than gridded air temperature, whereas soils in warm and humid environments are on average slightly cooler (-0.7 ± 2.3°C). The observed substantial and biome-specific offsets emphasize that the projected impacts of climate and climate change on near-surface biodiversity and ecosystem functioning are inaccurately assessed when air rather than soil temperature is used, especially in cold environments. The global soil-related bioclimatic variables provided here are an important step forward for any application in ecology and related disciplines. Nevertheless, we highlight the need to fill remaining geographic gaps by collecting more in situ measurements of microclimate conditions to further enhance the spatiotemporal resolution of global soil temperature products for ecological applications

Вибір оптимального зволожувача при розробці складу та технології отримання капсул з ніфуроксазидом

Aim. To choose the optimal moisturizer and its concentration to obtain the granulate with the necessary technological parameters and high-quality capsules with nifuroxazide.Materials and methods. The objects of the study were the substance of nifuroxazide by “SP QUIMICA” company, Spain, moisturizing agents: 15 % aqueous and alcoholic solutions of polyvinylpyrrolidone (PVP) of K-25 brand, 15 % aqueous solution of PVP of K-29/32 brand, 10 % corn paste, 64 % sugar syrup, 14 % aqueous solution of PVP of K-17 brand, the mass for encapsulation and capsules obtained from them. The following quality indicators were studied: description, average mass, mass homogeneity, uniformity of dosage units, disintegration, flowability, bulk density, fractional composition, dissolution, admixture A and related impurities, the quantitative content of nifuroxazide. The following methods were used: liquid chromatography method (SPhU, 2.2.29), absorption spectrophotometry method in the ultraviolet region (SPhU, 2.2.25).Results and discussion. The effect of the type and concentration of binders and other excipients on the physicochemical, pharmacotechnological properties of the masses for encapsulation, the quality indicators of the capsules and the “Dissolution” test in the borate buffer solution with pH 10.0 have been studied.The dependence of the quality of the finished product on the nature of the moisturizing agents introduced has been determined. It has been shown that the optimal moisturizer is 14 % aqueous solution of PVP of K-17 brand. The  ptimal amounts of excipients for obtaining a stable drug have been determined. The capsules developed are equivalent to the reference drug Enterofuril capsules, 200 mg, manufactured by Bosnalijek, Bosnia and Herzegovina by their functional characteristics.Conclusions. Based on the pharmacotechnological studies conducted and the analysis of the quality of the capsules obtained the compositions of excipients and moisturizer, as well as the method of obtaining the capsule mass, were selected. The study conducted is the necessary part of the pharmaceutical development (PD) of the drug when substantiating its composition and technology. A promising direction for further research is conducting further stages of PD, as well as the completion of section 3.2.P.2.3 “Development of the production process” of the Common Technical Documentation (CTD) format registration dossier.Цель работы. Выбор оптимального увлажнителя и его концентрации для получения гранулята с необходимыми технологическими параметрами и качественных капсул с нифуроксазидом.Материалы и методы. Объектами исследования были субстанция нифуроксазида фирмы «SP QUIMICA», Испания, увлажняющие агенты: 15 % водный и спиртовой растворы поливинилпирролидона (ПВП) К-25, 15 % водный раствор ПВП К-29/32, 10 % кукурузный клейстер, 64 % сахарный сироп, 14 % водный раствор ПВП К-17, массы для капсулирования и капсулы, полученные на их основе. Изучены показатели качества: описание, средняя масса, однородность массы, однородность дозированных единиц, распадаемость, текучесть, насыпная плотность, фракционныйсостав, растворение, примесь А и сопутствующие примеси, количественное содержание нифуроксазида. Использованы методы: метод жидкостной хроматографии (ГФУ, 2.2.29), метод абсорбционной спектрофотометрии в ультрафиолетовой области (ГФУ, 2.2.25).Результаты и их обсуждение. Изучено влияние вида и концентрации связующих и других вспомогательных веществ на физико-химические, фармакотехнологические свойства масс для капсулирования, показатели качества капсул и тест «Растворение» в среде боратного буферного раствора рН 10,0. Определена зависимость качества готового лекарственного препарата от природы введенных увлажняющих агентов. Показано, что оптимальным увлажнителем является 14 % водный раствор ПВП марки К-17. Определены оптимальные количества вспомогательных веществ для получения стабильного лекарственного препарата. Разработанные капсулы являются эквивалентными референтному препарату «Энтерофурил», капсулы по 200 мг производства фирмы «Bosnalijek», Босния и Герцеговина по функциональным характеристикам.Выводы. На основании проведенных фармакотехнологических исследований и анализа качества полученных капсул выбран состав вспомогательных веществ, состав увлажнителя и способ получения капсульной массы. Проведенные исследования являются необходимой частью фармацевтической разработки (ФР) препарата при обосновании его состава и технологии. Перспективным направлением дальнейших исследований является проведение дальнейших этапов ФР, а также оформление раздела 3.2.Р.2.3 «Разработка производственного процесса» регистрационного досье формата Common Technical Documentation (CTD).Мета роботи. Вибір оптимального зволожувача і його концентрації для отримання грануляту з необхідними технологічними параметрами і якісних капсул з ніфуроксазидом.Матеріали та методи. Об’єктами дослідження були субстанція ніфуроксазиду фірми «SP QUIMICA», Іспанія, зволожуючі агенти: 15 % водний і спиртовий розчини полівінілпіролідону (ПВП) К-25, 15 % водний розчин ПВП К-29/32, 10 % кукурудзяний клейстер, 64 % цукровий сироп, 14 % водний розчин ПВП К-17, маси для капсулювання і капсули, отримані на їх основі. Вивчені показники якості: опис, середня маса, однорідність маси, однорідність дозованих одиниць, розпадання, текучість, насипна густина, фракційний склад, розчинення, домішка А і супутні домішки, кількісний вміст ніфуроксазиду. Використано методи: метод рідинної хроматографії (ДФУ, 2.2.29), метод абсорбційної спектрофотометрії в ультрафіолетовій області (ДФУ 2.2.25).Результати та їх обговорення. Вивчено вплив виду та концентрації зв’язувальних та інших допоміжних речовин на фізико-хімічні, фармакотехнологічні властивості мас для капсулювання, показники якості капсул і тест «Розчинення» в середовищі боратного буферного розчину рН 10,0. Визначено залежність якості готового лікарського препарату від природи введених зволожуючих агентів. Показано, що оптимальним зволожувачем є 14 % водний розчин ПВП марки К-17. Визначені оптимальні кількості допоміжних речовин для отримання стабільного лікарського препарату. Розроблені капсули є еквівалентними до референтного препарату «Ентерофурил», капсули по 200 мг виробництва фірми «Bosnalijek», Боснія і Герцеговина за функціональними характеристиками.Висновки. На підставі проведених фармакотехнологічних досліджень та аналізу якості отриманих капсул обрано склад допоміжних речовин, склад зволожувача і спосіб отримання капсульної маси. Проведені дослідження є необхідною частиною фармацевтичної розробки (ФР) препарату при обґрунтуванні його складу і технології. Перспективним напрямком подальших досліджень є проведення подальших етапів ФР, а також оформлення розділу 3.2.Р.2.3 «Розробка виробничого процесу» реєстраційного досьє формату Common Technical Documentation (CTD)

Substantiation of TECHNOLOGY for Obtaining Capsules of A Multi-component Drug with Neurotropic Action

The aim of the work. Theoretical and experimental substantiation of a rational technology for obtaining a preparation in the form of capsules based on uridine-5-monophosphate of disodium salt, cytidine-5-monophosphate of disodium salt, vitamin B6, thioctic acid and magnesium lactate dihydrate, determination of process parameters that can affect critical quality characteristics active pharmaceutical ingredients in the product and establishing acceptance criteria for each critical process parameter to be used in batch production and process control. Materials and methods. Objects of the research: masses for encapsulation, granulates and the finished product - capsules with the conventional name “Neuronucleos”. To obtain capsules, active pharmaceutical ingredients (API) were used: uridine-5-monophosphate disodium salt and cytidine-5-monophosphate disodium salt (Shanghai Oripharm Co. Ltd., China), thioctic acid (Shanghai Modern Pharmaceutical Co., Ltd..”, China), pyridoxine hydrochloride (“DSM Nutritional Products GmbH”, Germany), magnesium lactate (“Moes Cantabra S.L.”, Spain). The quality indicators were studied: description, average mass of content and uniformity of mass, uniformity of dosage units, dissolution, accompanying impurities, quantitative content of API. Methods of liquid chromatography and complexometric titration were used. Results. It has been established that the use of the direct mixing method does not allow obtaining a mass for encapsulation corresponding to the indicator "Bulk density". The use of the wet granulation method in a fluidized bed has been substantiated. It has been shown that it is difficult to perform granulation in a fluidized bed of an API mixture containing thioctic acid. It has been established that it is rational to obtain a mass for encapsulation in two stages: obtaining a granulate from magnesium lactate dihydrate and pyridoxine hydrochloride with a moisturizer solution (sorbitol + uridine-5-monophosphate disodium salt + cytidine-5-monophosphate disodium salt) and then obtaining a mass for encapsulation from granulate, thioctic acid, anhydrous colloidal silicon dioxide and magnesium stearate by the direct mixing method. Conclusions. On the basis of the performed technological research and analysis of the quality of the obtained capsules, a method for obtaining a capsule mass using the method of wet granulation in a fluidized bed was chosen. The granulation mode was substantiated and the optimal parameters for obtaining a high-quality product were selected, the acceptance criteria for each critical parameter of the technological process were establishe

Substantiation of TECHNOLOGY for Obtaining Capsules of A Multi-component Drug with Neurotropic Action

The aim of the work. Theoretical and experimental substantiation of a rational technology for obtaining a preparation in the form of capsules based on uridine-5-monophosphate of disodium salt, cytidine-5-monophosphate of disodium salt, vitamin B6, thioctic acid and magnesium lactate dihydrate, determination of process parameters that can affect critical quality characteristics active pharmaceutical ingredients in the product and establishing acceptance criteria for each critical process parameter to be used in batch production and process control. Materials and methods. Objects of the research: masses for encapsulation, granulates and the finished product - capsules with the conventional name “Neuronucleos”. To obtain capsules, active pharmaceutical ingredients (API) were used: uridine-5-monophosphate disodium salt and cytidine-5-monophosphate disodium salt (Shanghai Oripharm Co. Ltd., China), thioctic acid (Shanghai Modern Pharmaceutical Co., Ltd..”, China), pyridoxine hydrochloride (“DSM Nutritional Products GmbH”, Germany), magnesium lactate (“Moes Cantabra S.L.”, Spain). The quality indicators were studied: description, average mass of content and uniformity of mass, uniformity of dosage units, dissolution, accompanying impurities, quantitative content of API. Methods of liquid chromatography and complexometric titration were used. Results. It has been established that the use of the direct mixing method does not allow obtaining a mass for encapsulation corresponding to the indicator "Bulk density". The use of the wet granulation method in a fluidized bed has been substantiated. It has been shown that it is difficult to perform granulation in a fluidized bed of an API mixture containing thioctic acid. It has been established that it is rational to obtain a mass for encapsulation in two stages: obtaining a granulate from magnesium lactate dihydrate and pyridoxine hydrochloride with a moisturizer solution (sorbitol + uridine-5-monophosphate disodium salt + cytidine-5-monophosphate disodium salt) and then obtaining a mass for encapsulation from granulate, thioctic acid, anhydrous colloidal silicon dioxide and magnesium stearate by the direct mixing method. Conclusions. On the basis of the performed technological research and analysis of the quality of the obtained capsules, a method for obtaining a capsule mass using the method of wet granulation in a fluidized bed was chosen. The granulation mode was substantiated and the optimal parameters for obtaining a high-quality product were selected, the acceptance criteria for each critical parameter of the technological process were establishe