PTEN Loss as a Predictor of Tumor Heterogeneity and Poor Prognosis in Patients With EGFR-mutant Advanced Non-small-cell Lung Cancer Receiving Tyrosine Kinase Inhibitors

Background: Rapid disease progression of patients with advanced epidermal growth factor receptor (EGFR)-mutant non-small-cell lung cancer (NSCLC) has been recently associated with tumor heterogeneity, which may be mirrored by coexisting concomitant alterations. The aim of this analysis was to investigate the correlation between loss of function of PTEN and the efficacy of tyrosine kinase inhibitors in this population. Materials and Methods: Archival tumor blocks from patients with EGFR-mutant NSCLC who were administered upfront tyrosine kinase inhibitors were retrospectively collected. The status of 4 genes (PTEN, TP53, c-MET, IGFR) was evaluated by immunohistochemistry, and it was correlated with overall response rate, overall survival (OS), and progression-free survival (PFS). Results: Fifty-one patients were included. In multivariate analysis, PTEN loss (hazard ratio [HR], 3.46; 95% confidence interval [CI], 1.56-7.66; P = .002), IGFR overexpression (HR, 2.22; 95% CI, 1.03-4.77; P = .04), liver metastases (HR, 3.55; 95% CI, 1.46-8.65; P = .005), and Eastern Cooperative Oncology Group performance status (ECOG PS) > 1 (HR, 2.57; 95% CI, 1.04-6.34; P = .04) were significantly associated with shorter PFS. Patients with PTEN loss had a median PFS of 6 months (2-year PFS, 11.6%), whereas patients without PTEN loss had a median PFS of 18 months (2-year PFS, 43.6%) (log-rank P < .005). In the multivariate analysis, PTEN loss (HR, 5.92; 95% CI, 2.37-14.81; P < .005), liver metastases (HR, 2.63; 95% CI, 1.06-6.51; P = .037), and ECOG PS > 1 (HR, 2.80; 95% CI, 1.15-6.81; P = .024) were significantly associated with shorter OS. Patients with PTEN loss had a median OS of 6 months (2-year OS, 12.2%), whereas in patients without PTEN loss, OS was not reached (2-year OS, 63.9%) (log-rank P < .0005).Conclusions: A low-cost and reproducible immunohistochemistry assay for PTEN loss analysis represents a potential tool for identifying tumor heterogeneity in patients with advanced EGFR-mutant NSCLC

Variation in Structure and Process of Care in Traumatic Brain Injury: Provider Profiles of European Neurotrauma Centers Participating in the CENTER-TBI Study.

INTRODUCTION: The strength of evidence underpinning care and treatment recommendations in traumatic brain injury (TBI) is low. Comparative effectiveness research (CER) has been proposed as a framework to provide evidence for optimal care for TBI patients. The first step in CER is to map the existing variation. The aim of current study is to quantify variation in general structural and process characteristics among centers participating in the Collaborative European NeuroTrauma Effectiveness Research in Traumatic Brain Injury (CENTER-TBI) study. METHODS: We designed a set of 11 provider profiling questionnaires with 321 questions about various aspects of TBI care, chosen based on literature and expert opinion. After pilot testing, questionnaires were disseminated to 71 centers from 20 countries participating in the CENTER-TBI study. Reliability of questionnaires was estimated by calculating a concordance rate among 5% duplicate questions. RESULTS: All 71 centers completed the questionnaires. Median concordance rate among duplicate questions was 0.85. The majority of centers were academic hospitals (n = 65, 92%), designated as a level I trauma center (n = 48, 68%) and situated in an urban location (n = 70, 99%). The availability of facilities for neuro-trauma care varied across centers; e.g. 40 (57%) had a dedicated neuro-intensive care unit (ICU), 36 (51%) had an in-hospital rehabilitation unit and the organization of the ICU was closed in 64% (n = 45) of the centers. In addition, we found wide variation in processes of care, such as the ICU admission policy and intracranial pressure monitoring policy among centers. CONCLUSION: Even among high-volume, specialized neurotrauma centers there is substantial variation in structures and processes of TBI care. This variation provides an opportunity to study effectiveness of specific aspects of TBI care and to identify best practices with CER approaches

Variation in general supportive and preventive intensive care management of traumatic brain injury: a survey in 66 neurotrauma centers participating in the Collaborative European NeuroTrauma Effectiveness Research in Traumatic Brain Injury (CENTER-TBI) study

Abstract Background General supportive and preventive measures in the intensive care management of traumatic brain injury (TBI) aim to prevent or limit secondary brain injury and optimize recovery. The aim of this survey was to assess and quantify variation in perceptions on intensive care unit (ICU) management of patients with TBI in European neurotrauma centers. Methods We performed a survey as part of the Collaborative European NeuroTrauma Effectiveness Research in Traumatic Brain Injury (CENTER-TBI) study. We analyzed 23 questions focused on: 1) circulatory and respiratory management; 2) fever control; 3) use of corticosteroids; 4) nutrition and glucose management; and 5) seizure prophylaxis and treatment. Results The survey was completed predominantly by intensivists (n = 33, 50%) and neurosurgeons (n = 23, 35%) from 66 centers (97% response rate). The most common cerebral perfusion pressure (CPP) target was > 60 mmHg (n = 39, 60%) and/or an individualized target (n = 25, 38%). To support CPP, crystalloid fluid loading (n = 60, 91%) was generally preferred over albumin (n = 15, 23%), and vasopressors (n = 63, 96%) over inotropes (n = 29, 44%). The most commonly reported target of partial pressure of carbon dioxide in arterial blood (PaCO2) was 36–40 mmHg (4.8–5.3 kPa) in case of controlled intracranial pressure (ICP) < 20 mmHg (n = 45, 69%) and PaCO2 target of 30–35 mmHg (4–4.7 kPa) in case of raised ICP (n = 40, 62%). Almost all respondents indicated to generally treat fever (n = 65, 98%) with paracetamol (n = 61, 92%) and/or external cooling (n = 49, 74%). Conventional glucose management (n = 43, 66%) was preferred over tight glycemic control (n = 18, 28%). More than half of the respondents indicated to aim for full caloric replacement within 7 days (n = 43, 66%) using enteral nutrition (n = 60, 92%). Indications for and duration of seizure prophylaxis varied, and levetiracetam was mostly reported as the agent of choice for both seizure prophylaxis (n = 32, 49%) and treatment (n = 40, 61%). Conclusions Practice preferences vary substantially regarding general supportive and preventive measures in TBI patients at ICUs of European neurotrauma centers. These results provide an opportunity for future comparative effectiveness research, since a more evidence-based uniformity in good practices in general ICU management could have a major impact on TBI outcome

Variation in neurosurgical management of traumatic brain injury

Background: Neurosurgical management of traumatic brain injury (TBI) is challenging, with only low-quality evidence. We aimed to explore differences in neurosurgical strategies for TBI across Europe. Methods: A survey was sent to 68 centers participating in the Collaborative European Neurotrauma Effectiveness Research in Traumatic Brain Injury (CENTER-TBI) study. The questionnaire contained 21 questions, including the decision when to operate (or not) on traumatic acute subdural hematoma (ASDH) and intracerebral hematoma (ICH), and when to perform a decompressive craniectomy (DC) in raised intracranial pressure (ICP). Results: The survey was completed by 68 centers (100%). On average, 10 neurosurgeons work in each trauma center. In all centers, a neurosurgeon was available within 30 min. Forty percent of responders reported a thickness or volume threshold for evacuation of an ASDH. Most responders (78%) decide on a primary DC in evacuating an ASDH during the operation, when swelling is present. For ICH, 3% would perform an evacuation directly to prevent secondary deterioration and 66% only in case of clinical deterioration. Most respondents (91%) reported to consider a DC for refractory high ICP. The reported cut-off ICP for DC in refractory high ICP, however, differed: 60% uses 25 mmHg, 18% 30 mmHg, and 17% 20 mmHg. Treatment strategies varied substantially between regions, specifically for the threshold for ASDH surgery and DC for refractory raised ICP. Also within center variation was present: 31% reported variation within the hospital for inserting an ICP monitor and 43% for evacuating mass lesions. Conclusion: Despite a homogeneous organization, considerable practice variation exists of neurosurgical strategies for TBI in Europe. These results provide an incentive for comparative effectiveness research to determine elements of effective neurosurgical care

I determinanti della tolleranza allo sforzo nella BPCO

Premessa La broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) è la quarta causa di morte negli USA e si prevede diventerà la terza nel mondo intorno al 2020, a causa dell'aumentata diffusione dell'abitudine al fumo, al ruolo sempre maggiore dell’inquinamento atmosferico interno ed esterno nei paesi in via di sviluppo, e all'aumento dell'età media della popolazione. La BPCO è una patologia caratterizzata da una limitazione del flusso aereo mai completamente reversibile ed associata ad alcuni e significativi effetti extrapolmonari che possono contribuire alla gravità in ogni singolo paziente e che, tra le altre cose, compromettono la tolleranza allo sforzo. Il fattore di rischio principale è l'esposizione al fumo di tabacco, ma contribuiscono fortemente anche le componenti genetiche, l'esposizione ambientale a polveri, agenti chimici e fumi, la presenza di iperreattività delle vie aeree e le infezioni delle vie respiratorie nell'infanzia. I determinati che contribuiscono alla riduzione della tolleranza allo sforzo nella BPCO sono di diversa natura. La componente ostruttiva polmonare è sicuramente fondamentale, ma non spiega totalmente la compromissione di questi pazienti. Oltre alla componente bronchiale, nel paziente BPCO, c'è una compromissione dei muscoli scheletrici di tutto il corpo, la cui riduzione di forza è dovuta a problemi nutrizionali, ipercapnia e alterazioni metaboliche. Le masse muscolari presentano alterazioni biochimiche che riguardano gli enzimi del metabolismo ossidativo (con conseguente riduzione dell'estrazione di O2 e aumentata produzione di lattato per carichi di lavoro relativamente modesti). Nelle fasi avanzate i pazienti BPCO presentano, inoltre, un grado variabile di atrofia a carico dei muscoli periferici, causa anch'essa di limitazione all'esercizio. Questa è dovuta in parte al decondizionamento, cioè al fatto che il pazienti, per evitare di soffrire di dispnea, tendono a ridurre le loro attività quotidiane e rimanere più tempo seduti o sdraiati, e in parte alla malnutrizione, anche questa frequentemente presente e probabilmente in parte dovuta agli aumentati livelli circolanti di mediatori dell'infiammazione. Il paziente con BPCO ha inoltre una componente di infiammazione sistemica, dimostrata dall’aumento di mediatori infiammatori sia a livello bronchiale che a livello sistemico, la cui origine non è del tutto chiarita, ma in cui sembrano coinvolti il fumo, l’iperinsufflazione polmonare, l'ipossia tissutale, la disfunzione dei muscoli scheletrici, il midollo osseo e l'invecchiamento stesso. Scopo della tesi Lo scopo della seguente tesi è quello di valutare il contributo delle varie componenti cliniche, funzionali e biologiche, nel condizionare la tolleranza all'esercizio fisico in paziente con BPCO di differente gravità, cioè capire quali siano i fattori, tra quelli studiati nei precedenti lavori pubblicati in letteratura, che correlano meglio con la tolleranza allo sforzo, valutandone il peso relativo. Protocollo di studio E' stato condotto uno studio osservazionale su un campione di 20 pazienti, per lo più maschi, con età compresa tra i 56 e gli 82 anni, tutti fumatori o ex fumatori, con un consumo di sigarette pari a circa 50 pack-years. I pazienti sono stati sottoposti, in giorni diversi, ai seguenti test: spirometria completa, test da sforzo cardiopolmonare, shuttle walking test (SWT), emogasanalisi (EGA), bioimpedenziometria (per valutare la composizine corporea), questionario di St. George (SGRQ) (per valutare l'influenza della malattia sulla qualità della vita), prelievi ematochimici, misurazione dell'ossido nitrico (NO), pressioni massime inspiratorie ed espiratorie (MIP e MEP), raccolta dell'espettorato per misura delle cellule infiammatorie. Sono state eseguite analisi univariate e multivariate, allo scopo di correlare la tolleranza allo sforzo (espressa dal massimo consumo di ossigeno misurato nel corso del test cardio-respiratorio incrementale) con i parametri clinici, funzionali, nutrizionali e biologici. Risultati I 20 pazienti studiati rappresentano un campione di soggetti con BPCO di grado moderato-severo (secondo la classificazione GOLD), con un FEV1 medio del 50% del valore predetto. Tutti erano in terapia regolare con broncodilatatori a lunga durata d’azione e corticosteroidi inalatori (in alcuni soggetti, anche con teofillina per os), che comunque sospendevano 24 ore prima di ogni valutazione. Tutti erano osservati in fase stabile di malattia. La tolleranza allo sforzo osservata in questi pazienti mostrava una sensibile limitazione all’esercizio fisico, espressa sia dal valore di VO2/Kg al picco che dai metri percorsi nello Shuttle Walking test (SWT).. Significative correlazioni sono state osservate, nell’analisi univariata, tra il rapporto VO2/Kg al picco (massimo consumo di ossigeno per Kg di peso corporeo) e le seguenti variabili spirometriche: FVC, FEV1 (in valore assoluto e in % del predetto), FEV1/SVC, capacità inspiratoria (IC, in percentuale del predetto), RV/TLC misurata con pletismografia, DLCO (in % del predetto). Non sono state trovate invece correlazioni significative con le altre variabili spirometriche, come: FVC (in % del predetto), FEV1/FVC (in valore assoluto e in % del predetto), il volume di gas intratoracico (TGV, sia in valore assoluto sia in valore assoluto che in % del predetto), il volume residuo misurato con pletismografia (VR, espresso in valore assoluto e in percentuale del predetto, la capacità polmonare totale misurata con pletismografia (TLC, in valore assoluto e in % del predetto), e il rapporto RV/TLC misurato con pletismografia (in valore assoluto e in % del predetto). Non sono state trovate correlazioni significative con altre variabili misurate come l'età, il valore dei pack-years, il BMI (indice di massa corporea), la massa magra (FFM, in valore assoluto e in % del predetto), e l'indice di massa magra (FFMI). Sono risultati correlati, con il rapporto VO2/Kg al picco, i metri percorsi allo SWT, mentre non è risultato significativamente correlato il punteggio secondo la scala di Borg né per la fatica muscolare né per la fatica respiratoria percepita. Per quanto riguarda il questionario della qualità della vita (il St. Gorge Respiratory Questionnaire, SGRQ), sono risultati correlati con in rapporto VO2/Kg al picco i punteggi relativi alla sezione “attività” e il punteggio totale, che vengono espressi in percentuale, mentre non risultano correlati i punteggi relativi alle sezioni “sintomi” ed “impatto”. Una correlazione è inoltre stata trovata tra il VO2/Kg al picco e i neutrofili plasmatici, ma non con la VES, la PCR e il ProBNP. Fortemente correlato al VO2/Kg al picco è risultato il BODE, un indice composito che tiene conto della compromissione generale del soggetto e integra le informazioni relative al grado di ostruzione bronchiale, della dispnea, del peso corporeo, e della tolleranza allo sforzo espressa dal test del cammino. L'analisi multivariata è stata eseguita usando come variabile dipendente la VO2/Kg al picco e come variabili indipendenti la scala della dispnea MRC, il FEV1 (in % del predetto), il rapporto FEV1/SVC, il DLCO (in % del predetto), la capacità inspiratoria (IC, in % del predetto) e il punteggio totale del SGRQ espresso in percentuale. Il risultato è stato che l'IC è l'unica variabile che correla con il VO2/Kg al picco, con una R di 0,676. Conclusioni La tolleranza allo sforzo nei pazienti con BPCO sembra fondamentalmente determinata dalle limitazioni nella meccanica respiratoria causate dall’ostruzione bronchiale e dalla insufflazione statica e dinamica, mentre un peso minore (non osservabile in questo campione limitato di soggetti) sembrano avere i parametri nutrizionali e di infiammazione sistemica. Tra i parametri funzionali, si conferma che l’insufflazione polmonare (espressa dalla IC) è l’indice che spiega meglio la limitazione all’esercizio fisico; restano comunque ancora altri determinanti (non identificati da questo studio) che svolgono un ruolo importante nel determinare il grado di limitazione funzionale all’esercizio nei pazienti con BPCO

Neutrophilic Bronchial Inflammation Correlates with Clinical and Functional Findings in Patients with Noncystic Fibrosis Bronchiectasis

Background. Neutrophilic bronchial inflammation is a main feature of bronchiectasis, but not much is known about its relationship with other disease features. Aim. To compare airway inflammatory markers with clinical and functional findings in subjects with stable noncystic fibrosis bronchiectasis (NCFB). Methods. 152 NFCB patients (62.6 years; females: 57.2%) underwent clinical and functional cross-sectional evaluation, including microbiologic and inflammatory cell profile in sputum, and exhaled breath condensate malondialdehyde (EBC-MDA). NFCB severity was assessed using BSI and FACED criteria. Results. Sputum neutrophil percentages inversely correlated with FEV1 (P<0.0001; rho = −0.428), weakly with Leicester Cough Questionnaire score (P=0.068; rho = −0.58), and directly with duration of the disease (P=0.004; rho = 0.3) and BSI severity score (P=0.005; rho = 0.37), but not with FACED. Sputum neutrophilia was higher in colonized subjects, P. aeruginosa colonized subjects showing greater sputum neutrophilia and lower FEV1. Patients with ≥3 exacerbations in the last year showed a significantly greater EBC-MDA than the remaining patients. Conclusions. Sputum neutrophilic inflammation and biomarkers of oxidative stress in EBC can be considered good biomarkers of disease severity in NCFB patients, as confirmed by pulmonary function, disease duration, bacterial colonization, BSI score, and exacerbation rate

Traumatic brain injury : integrated approaches to improve prevention, clinical care, and research

Rahul Raj on työryhmän InTBIR Participants Investigators jäsen.Peer reviewe