Progresión temprana y transformación histológica en linfoma folicular: alteraciones genéticas y ADN circulante tumoral como biomarcadores pronósticos

Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de Lectura: 13-01-2023El linfoma folicular es el subtipo más común de linfoma no Hodgkin indolente. Los pacientes con linfoma folicular tienen altas tasas de respuesta a la inmunoquimioterapia con una supervivencia global cercana a varias décadas. Sin embargo, el linfoma folicular representa una enfermedad heterogénea, y la progresión temprana o la transformación histológica a un linfoma más agresivo, siguen representando la principal causa de mortalidad. En los últimos años, las técnicas genómicas de secuenciación masiva han hecho posible la búsqueda de biomarcadores pronósticos y predictivos en diversas neoplasias linfoides. De la misma manera, la aplicación de las técnicas genómicas en el ADN circulante tumoral, liberado por células tumorales al torrente sanguíneo, ha permitido la detección temprana del tumor, enfermedad mínima residual y monitorización de la enfermedad, con un abordaje mínimamente invasivo. Pese a todo, la aplicación clínica de estas técnicas en pacientes con linfoma folicular sigue siendo escasa. Los objetivos del trabajo son: primero, la validación de un modelo genético de predicción de riesgo de transformación del linfoma folicular; segundo, validar el uso de la biopsia líquida, en concreto el ADN libre de células (ADNc), como herramienta con valor pronóstico y/o predictivo en el linfoma folicular. Para el primer objetivo, se recogieron muestras diagnósticas retrospectivas de pacientes con linfoma folicular. Dichas muestras pertenecían a pacientes que habían progresado a linfoma difuso de célula B grande o que no habían experimentado dicha transformación. Se incorporaron al estudio los datos de las muestras previamente publicadas por González-Rincón et al. 2019 y una tercera cohorte de pacientes diagnosticados con linfoma folicular (Kridel et al., 2016) como validación de los resultados obtenidos. Para el segundo objetivo, se reclutaron pacientes con linfoma folicular de forma prospectiva. Se recogieron muestras de ADNc antes del inicio del tratamiento, a mitad del tratamiento, a final de tratamiento y en seguimiento; además de las biopsias diagnósticas. Se analizó la asociación de las alteraciones genéticas identificadas con el riesgo de progresión o transformación y con la respuesta al tratamiento. En este estudio, se ha desarrollado un modelo clinicogenético que incluye variables clínicas al diagnóstico (FLIPI), junto con alteraciones en genes implicados en vías de señalización previamente reportadas como relevantes en el pronóstico del tumor. Mediante dicho modelo, se ha identificado a un subconjunto de pacientes con mayor riesgo de transformación histológica. Por otro lado, la identificación de ADN circulante tumoral en muestras de plasma ha permitido identificar, al diagnóstico, a los pacientes con linfoma folicular con mayor probabilidad de progresión temprana y/o no respuesta completa con el tratamiento. La caída drástica o no detección del ADN circulante tumoral durante el tratamiento se ha asociado con mayor probabilidad de progresión temprana y/o no respuesta completa. En conclusión, la aplicación de las técnicas genómicas en las muestras de pacientes con linfoma folicular podría identificar aquellos con mayor riesgo de sufrir progresión temprana o transformación histológica, además de permitir la monitorización de la enfermeda

Reconstrucción de deformidad de Boutonniere traumático mediante técnica de Littler y Eaton

La deformidad de boutonnière es una lesión en la que la articulación interfalángica proximal del dedo está en flexión, y la articulación interfalángica distal en hiperextensión. Se presenta un caso de deformidad de boutonnière traumático agudo, con lesión abierta por accidente de tránsito de alta energía, sin antecedentes de enfermedad reumatológica; quien fue abordado quirúrgicamente dentro de las primeras 48 horas post traumatismo, mediante la técnica de Littler y Eaton, fue inmovilizado con aguja Kirschner por 6 semanas; después de ello continuó con terapia física bajo vigilancia, con buena evolución funcional y sin dolor. El tratamiento quirúrgico oportuno previene la incapacidad funcional

Endocannabinoid levels in peripheral blood mononuclear cells of multiple sclerosis patients treated with dimethyl fumarate.

The endocannabinoid system (ECS), a signalling network with immunomodulatory properties, is a potential therapeutic target in multiple sclerosis (MS). Dimethyl fumarate (DMF) is an approved drug for MS whose mechanism of action has not been fully elucidated; the possibility exists that its therapeutic effects could imply the ECS. With the aim of studying if DMF can modulate the ECS, the endocannabinoids 2-arachidonoylglycerol (2-AG), anandamide (AEA), oleoylethanolamide (OEA) and palmitoylethanolamide (PEA) were determined by liquid chromatography-mass spectrometry in peripheral blood mononuclear cells from 21 healthy donors (HD) and 32 MS patients at baseline and after 12 and 24 months of DMF treatment. MS patients presented lower levels of 2-AG and PEA compared to HD. 2-AG increased at 24 months, reaching HD levels. AEA and PEA remained stable at 12 and 24 months. OEA increased at 12 months and returned to initial levels at 24 months. Patients who achieved no evidence of disease activity (NEDA3) presented the same modulation over time as EDA3 patients. PEA was modulated differentially between females and males. Our results show that the ECS is dysregulated in MS patients. The increase in 2-AG and OEA during DMF treatment suggests a possible role of DMF in ECS modulation.post-print1392 K

Tumor microenvironment gene expression profiles associated to complete pathological response and disease progression in resectable NSCLC patients treated with neoadjuvant chemoimmunotherapy

Background Neoadjuvant chemoimmunotherapy for non-small cell lung cancer (NSCLC) has improved pathological responses and survival rates compared with chemotherapy alone, leading to Food and Drug Administration (FDA) approval of nivolumab plus chemotherapy for resectable stage IB-IIIA NSCLC (AJCC 7th edition) without ALK or EGFR alterations. Unfortunately, a considerable percentage of tumors do not completely respond to therapy, which has been associated with early disease progression. So far, it is impossible to predict these events due to lack of knowledge. In this study, we characterized the gene expression profile of tumor samples to identify new biomarkers and mechanisms behind tumor responses to neoadjuvant chemoimmunotherapy and disease recurrence after surgery. Methods Tumor bulk RNA sequencing was performed in 16 pretreatment and 36 post-treatment tissue samples from 41 patients with resectable stage IIIA NSCLC treated with neoadjuvant chemoimmunotherapy from NADIM trial. A panel targeting 395 genes related to immunological processes was used. Tumors were classified as complete pathological response (CPR) and non-CPR, based on the total absence of viable tumor cells in tumor bed and lymph nodes tested at surgery. Differential-expressed genes between groups and pathway enrichment analysis were assessed using DESeq2 and gene set enrichment analysis. CIBERSORTx was used to estimate the proportions of immune cell subtypes. Results CPR tumors had a stronger pre-established immune infiltrate at baseline than non-CPR, characterized by higher levels of IFNG, GZMB, NKG7, and M1 macrophages, all with a significant area under the receiver operating characteristic curve (ROC) >0.9 for CPR prediction. A greater effect of neoadjuvant therapy was also seen in CPR tumors with a reduction of tumor markers and IFN gamma signaling after treatment. Additionally, the higher expression of several genes, including AKT1, BST2, OAS3, or CD8B; or higher dendritic cells and neutrophils proportions in post-treatment non-CPR samples, were associated with relapse after surgery. Also, high pretreatment PD-L1 and tumor mutational burden levels influenced the post-treatment immune landscape with the downregulation of proliferation markers and type I interferon signaling molecules in surgery samples. Conclusions Our results reinforce the differences between CPR and non-CPR responses, describing possible response and relapse immune mechanisms, opening the possibility of therapy personalization of immunotherapy-based regimens in the neoadjuvant setting of NSCLC

Peripheral T-cell lymphoma: Molecular profiling recognizes subclasses and identifies prognostic markers

Peripheral T-cell lymphoma (PTCL) is a clinically aggressive disease, with a poor response to therapy and a low overall survival rate of approximately 30% after 5 years. We have analyzed a series of 105 cases with a diagnosis of PTCL using a customized NanoString platform (NanoString Technologies, Seattle, WA) that includes 208 genes associated with T-cell differentiation, oncogenes and tumor suppressor genes, deregulated pathways, and stromal cell subpopulations. A comparative analysis of the various histological types of PTCL (angioimmunoblastic T-cell lymphoma [AITL]; PTCL with T follicular helper [TFH] phenotype; PTCL not otherwise specified [NOS]) showed that specific sets of genes were associated with each of the diagnoses. These included TFH markers, cytotoxic markers, and genes whose expression was a surrogate for specific cellular subpopulations, including follicular dendritic cells, mast cells, and genes belonging to precise survival (NF-κB) and other pathways. Furthermore, the mutational profile was analyzed using a custom panel that targeted 62 genes in 76 cases distributed in AITL, PTCL-TFH, and PTCL-NOS. The main differences among the 3 nodal PTCL classes involved the RHOAG17V mutations (P < .0001), which were approximately twice as frequent in AITL (34.09%) as in PTCL-TFH (16.66%) cases but were not detected in PTCL-NOS. A multivariate analysis identified gene sets that allowed the series of cases to be stratified into different risk groups. This study supports and validates the current division of PTCL into these 3 categories, identifies sets of markers that can be used for a more precise diagnosis, and recognizes the expression of B-cell genes as an IPI-independent prognostic factor for AITL

Impact of Biological Agents on Postsurgical Complications in Inflammatory Bowel Disease : A Multicentre Study of Geteccu

Background: The impact of biologics on the risk of postoperative complications (PC) in inflammatory bowel disease (IBD) is still an ongoing debate. This lack of evidence is more relevant for ustekinumab and vedolizumab. Aims: To evaluate the impact of biologics on the risk of PC. Methods: A retrospective study was performed in 37 centres. Patients treated with biologics within 12 weeks before surgery were considered "exposed". The impact of the exposure on the risk of 30-day PC and the risk of infections was assessed by logistic regression and propensity score-matched analysis. Results: A total of 1535 surgeries were performed on 1370 patients. Of them, 711 surgeries were conducted in the exposed cohort (584 anti-TNF, 58 vedolizumab and 69 ustekinumab). In the multivariate analysis, male gender (OR: 1.5; 95% CI: 1.2-2.0), urgent surgery (OR: 1.6; 95% CI: 1.2-2.2), laparotomy approach (OR: 1.5; 95% CI: 1.1-1.9) and severe anaemia (OR: 1.8; 95% CI: 1.3-2.6) had higher risk of PC, while academic hospitals had significantly lower risk. Exposure to biologics (either anti-TNF, vedolizumab or ustekinumab) did not increase the risk of PC (OR: 1.2; 95% CI: 0.97-1.58), although it could be a risk factor for postoperative infections (OR 1.5; 95% CI: 1.03-2.27). Conclusions: Preoperative administration of biologics does not seem to be a risk factor for overall PC, although it may be so for postoperative infections

Desarrollo de recursos didácticos adaptados para la Generación Z en el ámbito de la Ingeniería Química

En este Proyecto Innova-docencia se van a elaborar una serie de recursos didácticos que sirvan de apoyo a la docencia presencial y virtual de asignaturas del área de la Ingeniería Química a nivel de Grado y de Máster enfocados a la Generación Z

5to. Congreso Internacional de Ciencia, Tecnología e Innovación para la Sociedad. Memoria académica

El V Congreso Internacional de Ciencia, Tecnología e Innovación para la Sociedad, CITIS 2019, realizado del 6 al 8 de febrero de 2019 y organizado por la Universidad Politécnica Salesiana, ofreció a la comunidad académica nacional e internacional una plataforma de comunicación unificada, dirigida a cubrir los problemas teóricos y prácticos de mayor impacto en la sociedad moderna desde la ingeniería. En esta edición, dedicada a los 25 años de vida de la UPS, los ejes temáticos estuvieron relacionados con la aplicación de la ciencia, el desarrollo tecnológico y la innovación en cinco pilares fundamentales de nuestra sociedad: la industria, la movilidad, la sostenibilidad ambiental, la información y las telecomunicaciones. El comité científico estuvo conformado formado por 48 investigadores procedentes de diez países: España, Reino Unido, Italia, Bélgica, México, Venezuela, Colombia, Brasil, Estados Unidos y Ecuador. Fueron recibidas un centenar de contribuciones, de las cuales 39 fueron aprobadas en forma de ponencias y 15 en formato poster. Estas contribuciones fueron presentadas de forma oral ante toda la comunidad académica que se dio cita en el Congreso, quienes desde el aula magna, el auditorio y la sala de usos múltiples de la Universidad Politécnica Salesiana, cumplieron respetuosamente la responsabilidad de representar a toda la sociedad en la revisión, aceptación y validación del conocimiento nuevo que fue presentado en cada exposición por los investigadores. Paralelo a las sesiones técnicas, el Congreso contó con espacios de presentación de posters científicos y cinco workshops en temáticas de vanguardia que cautivaron la atención de nuestros docentes y estudiantes. También en el marco del evento se impartieron un total de ocho conferencias magistrales en temas tan actuales como la gestión del conocimiento en la universidad-ecosistema, los retos y oportunidades de la industria 4.0, los avances de la investigación básica y aplicada en mecatrónica para el estudio de robots de nueva generación, la optimización en ingeniería con técnicas multi-objetivo, el desarrollo de las redes avanzadas en Latinoamérica y los mundos, la contaminación del aire debido al tránsito vehicular, el radón y los riesgos que representa este gas radiactivo para la salud humana, entre otros

The Seventeenth Data Release of the Sloan Digital Sky Surveys: Complete Release of MaNGA, MaStar and APOGEE-2 Data

This paper documents the seventeenth data release (DR17) from the Sloan Digital Sky Surveys; the fifth and final release from the fourth phase (SDSS-IV). DR17 contains the complete release of the Mapping Nearby Galaxies at Apache Point Observatory (MaNGA) survey, which reached its goal of surveying over 10,000 nearby galaxies. The complete release of the MaNGA Stellar Library (MaStar) accompanies this data, providing observations of almost 30,000 stars through the MaNGA instrument during bright time. DR17 also contains the complete release of the Apache Point Observatory Galactic Evolution Experiment 2 (APOGEE-2) survey which publicly releases infra-red spectra of over 650,000 stars. The main sample from the Extended Baryon Oscillation Spectroscopic Survey (eBOSS), as well as the sub-survey Time Domain Spectroscopic Survey (TDSS) data were fully released in DR16. New single-fiber optical spectroscopy released in DR17 is from the SPectroscipic IDentification of ERosita Survey (SPIDERS) sub-survey and the eBOSS-RM program. Along with the primary data sets, DR17 includes 25 new or updated Value Added Catalogs (VACs). This paper concludes the release of SDSS-IV survey data. SDSS continues into its fifth phase with observations already underway for the Milky Way Mapper (MWM), Local Volume Mapper (LVM) and Black Hole Mapper (BHM) surveys