Cohesin mutations alter DNA damage repair and chromatin structure and create therapeutic vulnerabilities in MDS/AML

The cohesin complex plays an essential role in chromosome maintenance and transcriptional regulation. Recurrent somatic mutations in the cohesin complex are frequent genetic drivers in cancer including myelodysplatic syndromes (MDS) and acute myeloid leukemia (AML). Here, using genetic dependency screens of STAG2-mutant AML, we identified DNA damage repair and replication as genetic dependencies in cohesin-mutant cells. We demonstrated increased levels of DNA damage and sensitivity of cohesin-mutant cells to PARP inhibition. We developed a mouse model of MDS in which Stag2 mutations arise as clonal secondary lesions in the background of clonal hematopoiesis driven by Tet2 mutations, and demonstrated selective depletion of cohesin-mutant cells with PARP inhibition in vivo. Finally, we demonstrated a shift from STAG2- to STAG1-containing cohesin complexes in cohesin-mutant cells, which is associated with longer DNA loop extrusion, more intermixing of chromatin compartments, and increased interaction with PARP and RPA proteins. Our findings inform the biology and therapeutic opportunities for cohesin-mutant malignancies

Common variants in Alzheimer's disease and risk stratification by polygenic risk scores.

Funder: Funder: Fundación bancaria ‘La Caixa’ Number: LCF/PR/PR16/51110003 Funder: Grifols SA Number: LCF/PR/PR16/51110003 Funder: European Union/EFPIA Innovative Medicines Initiative Joint Number: 115975 Funder: JPco-fuND FP-829-029 Number: 733051061Genetic discoveries of Alzheimer's disease are the drivers of our understanding, and together with polygenetic risk stratification can contribute towards planning of feasible and efficient preventive and curative clinical trials. We first perform a large genetic association study by merging all available case-control datasets and by-proxy study results (discovery n = 409,435 and validation size n = 58,190). Here, we add six variants associated with Alzheimer's disease risk (near APP, CHRNE, PRKD3/NDUFAF7, PLCG2 and two exonic variants in the SHARPIN gene). Assessment of the polygenic risk score and stratifying by APOE reveal a 4 to 5.5 years difference in median age at onset of Alzheimer's disease patients in APOE ɛ4 carriers. Because of this study, the underlying mechanisms of APP can be studied to refine the amyloid cascade and the polygenic risk score provides a tool to select individuals at high risk of Alzheimer's disease

Multiancestry analysis of the HLA locus in Alzheimer’s and Parkinson’s diseases uncovers a shared adaptive immune response mediated by HLA-DRB1*04 subtypes

Across multiancestry groups, we analyzed Human Leukocyte Antigen (HLA) associations in over 176,000 individuals with Parkinson’s disease (PD) and Alzheimer’s disease (AD) versus controls. We demonstrate that the two diseases share the same protective association at the HLA locus. HLA-specific fine-mapping showed that hierarchical protective effects of HLA-DRB1*04 subtypes best accounted for the association, strongest with HLA-DRB1*04:04 and HLA-DRB1*04:07, and intermediary with HLA-DRB1*04:01 and HLA-DRB1*04:03. The same signal was associated with decreased neurofibrillary tangles in postmortem brains and was associated with reduced tau levels in cerebrospinal fluid and to a lower extent with increased Aβ42. Protective HLA-DRB1*04 subtypes strongly bound the aggregation-prone tau PHF6 sequence, however only when acetylated at a lysine (K311), a common posttranslational modification central to tau aggregation. An HLA-DRB1*04-mediated adaptive immune response decreases PD and AD risks, potentially by acting against tau, offering the possibility of therapeutic avenues

Avaliação da qualidade microbiológica de bebida láctea e creme de leite UAT por ATP-Bioluminescência

Embora métodos tradicionais sejam utilizados na avaliação microbiológica de produtos UAT, metodologias rápidas, baseadas em ATP-Bioluminescência, têm sido desenvolvidas. Os resultados da aplicação dessa técnica em 54 amostras de bebida láctea UAT achocolatada e 12 de creme de leite UAT foram comparados com os resultados de métodos microbiológicos, utilizando-se diferentes meios de cultura e tempos de incubação das referidas amostras. A técnica de ATP-Bioluminescência foi aplicada por meio do sistema MLS, e os resultados foram expressos em unidades relativas de luz (RLU). Em todos os tempos de incubação - 48, 72 e 168 horas - , as amostras apresentaram contagens baixas de microrganismos mesófilos e psicrotróficos aeróbios quando analisadas em meio PCA, BHI, PetrifilmTM AC e por ATP-Bioluminescência (<150 RLU), demonstrando alta especificidade da técnica. Apenas uma amostra de creme de leite UAT apresentou contagem de mesófilos aeróbios acima do padrão estabelecido pela legislação brasileira (<100 UFC/mL) quando analisada em meio PCA (260 UFC/mL) e PetrifilmTM AC (108 UFC/mL), no tempo de 168 horas. Essa alta contagem de microrganismos mesófilos aeróbios também foi detectada pela técnica de ATP-Bioluminescência (416 RLU). Os resultados da técnica de ATP-Bioluminescência foram iguais aos resultados em meio PCA, BHI e PetrifilmTM AC

Avaliação da qualidade microbiológica de bebida láctea e creme de leite UAT por ATP-Bioluminescência

Embora métodos tradicionais sejam utilizados na avaliação microbiológica de produtos UAT, metodologias rápidas, baseadas em ATP-Bioluminescência, têm sido desenvolvidas. Os resultados da aplicação dessa técnica em 54 amostras de bebida láctea UAT achocolatada e 12 de creme de leite UAT foram comparados com os resultados de métodos microbiológicos, utilizando-se diferentes meios de cultura e tempos de incubação das referidas amostras. A técnica de ATP-Bioluminescência foi aplicada por meio do sistema MLS, e os resultados foram expressos em unidades relativas de luz (RLU). Em todos os tempos de incubação - 48, 72 e 168 horas - , as amostras apresentaram contagens baixas de microrganismos mesófilos e psicrotróficos aeróbios quando analisadas em meio PCA, BHI, PetrifilmTM AC e por ATP-Bioluminescência (<150 RLU), demonstrando alta especificidade da técnica. Apenas uma amostra de creme de leite UAT apresentou contagem de mesófilos aeróbios acima do padrão estabelecido pela legislação brasileira (<100 UFC/mL) quando analisada em meio PCA (260 UFC/mL) e PetrifilmTM AC (108 UFC/mL), no tempo de 168 horas. Essa alta contagem de microrganismos mesófilos aeróbios também foi detectada pela técnica de ATP-Bioluminescência (416 RLU). Os resultados da técnica de ATP-Bioluminescência foram iguais aos resultados em meio PCA, BHI e PetrifilmTM AC