A koleszterin-bioszintézis veleszületett zavara: a Smith–Lemli–Opitz-szindróma

Absztrakt A Smith–Lemli–Opitz-szindróma monogénes, autoszomális recesszív módon öröklődő, mentális retardációval járó többszörös malformatiós szindróma. A kórkép kialakulását a koleszterin-bioszintézis utolsó lépését katalizáló enzim, a 7-dehidrokoleszterin-reduktáz defektusa okozza. A szerzők a nemzetközi irodalom áttekintésével a szindróma patofiziológiájáról, epidemiológiai vonatkozásairól, klinikai megjelenéséről (tünetek, intellektus, fejlődés, életkori sajátosságok), diagnosztikájáról és kezeléséről adnak áttekintést. 2004 óta Magyarországon 14 beteg került felismerésre, amely a becsült incidenciaadatok alapján a kórkép jelentős aluldiagnosztizáltságára utal. A 7-dehidrokoleszterin-reduktáz enzim elégtelen működése miatt a vérben és a szövetekben alacsony koleszterin- és magas 7-dehidrokoleszterin-koncentráció mérhető, amely utóbbi kimutatása szükséges a diagnózis felállításához. Molekuláris genetikai vizsgálattal lehetséges a kóroki mutációk azonosítása és a praenatalis diagnosztika. A klinikai kép rendkívül változatos, a leggyakoribb tünet a 2–3. lábujjak kötőszövetes összenövése. A jelenlegi terápia a koleszterin pótlása, azonban a legújabb eredmények a 7-dehidrokoleszterinből keletkező oxidatív származékok kóroki szerepére utalnak, és ez a megfigyelés az antioxidánsok potenciális terápiás hatékonyságát veti fel. Orv. Hetil., 2015, 156(42), 1695–1702

Ischaemiás-reperfusiós károsodások funkcionális és strukturális változásainak kivédése különböző (máj, vékonybél, szabad lebeny, amputatum) experimentalis sebészi modelleken = Protection of functional and structural changes of ischemia-reperfusion injuries on different experimental surgical models (liver, small bowel, free flap, limb)

A kutatás fő célkitűzései különböző szerveken végzett sebészi beavatkozások során az érleszorítások ischaemia-reperfusió (I/R) okozta károsodásainak vizsgálata volt megfelelő protektív módszerek kidolgozásához az esetleges klinikai szövődmények felismeréséhez nyolc kísérleti modellben. Főbb eredményeink: 1. Felhívtuk a figyelmet máj, vékonybél, musculus latissimus dorsi lebeny, amputatum és arterio-venosus (A-V) shunt modellekben arra, hogy a lokális és szisztémás keringés haemorheologiai paramétereinek -vvs deformálhatóság és vvs aggregatio- változásai az I/R károsodások korai jelzői lehetnek, melyeket szövettani, immunhisztokémiai és rutin kémiai vizsgálatok eredményei is alátámasztottak. 2. Máj modellnél megerősítettük a Báron manőver -a lig. hepatoduodenale leszorítás- jogosultságát, az egy vagy kétszeri alkalmazásának preventív hatását, mivel a további leszorítások a korai postoperatív szövődmények kockázatát növelik. 3. Az A-V shunt modell eredmények a haemodialysisre kerülő betegek hosszabb ideig biztosítható ""nyitva tartásához"", a kezelés folytatásához adtak biztató adatokat. 4. A musculus latissimus dorsi lebeny eredményei a szabadlebeny átültetések biztonságát növelheti a korai postoperatív időszakban, a plasztikai/rekonstrukciós sebészetben. | The main objectives of the research were in eight experimental models to investigate the ischemia-reperfusion (I/R) injuries due to vascular clamping during surgical interventions on various organs in order to develop proper protecting methods for recognizing the possible clinical complications. Our main findings are the followings: 1. We attracted attention in liver, small bowel, latissimus dorsi muscle (LDM) flap, amputate and arterio-venosus (A-V) shunt models that the changes of the systemic and local hemorheological parameters -RBC deformability and RBC aggregation- can be the early signs of I/R injuries, which was also supported by histological, immunohistochemical and routine chemical test results. 2. In case of the liver model the utility of the Báron’s manoeuvre -clamping of the hepatoduodenal ligament- was strengthened, with its preventive effect as applied one or two times, since further clamping periods raise the risk of early postoperative complications. 3. The results of the A-V shunt model supplied reassuring data for the management of longer lifetime shunts and for the treatment continuance in patients undergoing hemodialysis. 4. The results of the LDM flap model can increase the safety of free-flap transplantations in the early postoperative period in the plastic/reconstructive surgery

Dual Role of the Active Site Residues of Thermus thermophilus 3-Isopropylmalate Dehydrogenase: Chemical Catalysis and Domain Closure

The key active site residues K185, Y139, D217, D241, D245, and N102 of Thermus thermophilus 3-isopropylmalate dehydrogenase (Tt-IPMDH) have been replaced, one by one, with Ala. A drastic decrease in the kcat value (0.06% compared to that of the wild-type enzyme) has been observed for the K185A and D241A mutants. Similarly, the catalytic interactions (Km values) of these two mutants with the substrate IPM are weakened by more than 1 order of magnitude. The other mutants retained some (1-13%) of the catalytic activity of the wild-type enzyme and do not exhibit appreciable changes in the substrate Km values. The pH dependence of the wild-type enzyme activity (pK = 7.4) is shifted toward higher values for mutants K185A and D241A (pK values of 8.4 and 8.5, respectively). For the other mutants, smaller changes have been observed. Consequently, K185 and D241 may constitute a proton relay system that can assist in the abstraction of a proton from the OH group of IPM during catalysis. Molecular dynamics simulations provide strong support for the neutral character of K185 in the resting state of the enzyme, which implies that K185 abstracts the proton from the substrate and D241 assists the process via electrostatic interactions with K185. Quantum mechanics/molecular mechanics calculations revealed a significant increase in the activation energy of the hydride transfer of the redox step for both D217A and D241A mutants. Crystal structure analysis of the molecular contacts of the investigated residues in the enzyme-substrate complex revealed their additional importance (in particular that of K185, D217, and D241) in stabilizing the domain-closed active conformation. In accordance with this, small-angle X-ray scattering measurements indicated the complete absence of domain closure in the cases of D217A and D241A mutants, while only partial domain closure could be detected for the other mutants. This suggests that the same residues that are important for catalysis are also essential for inducing domain closure

Centrality evolution of the charged-particle pseudorapidity density over a broad pseudorapidity range in Pb-Pb collisions at root s(NN)=2.76TeV

Peer reviewe

A szérumkreatinin-meghatározás kihívásai és korlátai = Challenge and limitations in determination of serum creatinine

A 2006. évi ajánlások szerint az alapellátásban is alkalmazni kell a szérumkreatininből képlettel számított glomerulus filtrációs rátát, amely segít a krónikus vesebetegség korai felismerésében. Emiatt előtérbe kerültek a Jaffe-féle kreatininmeghatározás korlátai, és az eredmények összevethetősége érdekében felmerült az igény a leggyakrabban használt Jaffe- és az újabb kreatininmeghatározások harmonizációjára. A kinetikus Jaffe-féle kreatininmeghatározás hátránya, hogy nem elég specifikus. Ezen javítottak az elmúlt évtizedben bevezetett enzimatikus, kompenzált Jaffe és nagyfelbontású folyadékkromatográfiás módszerek. Az újabb módszerekkel kapott kreatininértékek már pontosabbak, de alacsonyabb értékük miatt a korábbi formulákkal (4 változós Modification of Diet in Renal Disease-186, Cockcroft–Gault, kvadratikus) nem lehet belőlük glomerulus filtrációs rátát számítani, mert durván torzítanák azt. Az új kreatininmódszerek miatt a korábbi számítási mód, s így a krónikus vesebetegség stádiumának meghatározása is bizonytalanná vált. Emiatt 2006-ban módosították a 4-változós Modification of Diet in Renal Disease-186 formulát, és az új (izotópdilutiós tömegspektrometriás referenciamódszerre visszavezethető) kreatininhez csak az új 4 változós Modification of Diet in Renal Disease-175 képlet ajánlott. A szerzők összevetik a kreatininmódszerek diagnosztikai értékét és korlátait. | Since 2006 clinical guidelines have recommended that the estimated glomerular filtration rate should be calculated from serum creatinine for the early detection of chronic kidney disease. These brought into the limelight the limitations of the Jaffe method and for comparability of test results the different routine creatinine methods need to be harmonized. The disadvantage of the kinetic Jaffe creatinine determination is its low specificity. This was improved by the enzymatic, compensated-Jaffe and high resolution liquid chromatographic assays introduced in the last decade. Creatinine values determined by the new methods are more accurate, but give lower creatinine values, therefore the glomerular filtration rate would be overestimated, if the new creatinine results were applied in the previous formulae (4-variables Modification of Diet in Renal Disease-186, Cockcroft–Gault, Quadratic). Because of the new creatinine methods estimation of the glomerular filtration rate and classification in chronic kidney disease staging became uncertain. Therefore the 4-variables Modification of Diet in Renal Disease-186 formula has been adjusted in 2006 and for the new creatinine methods (traceable to the isotope-dilution mass spectrometry) only the new Modification of Diet in Renal Disease-175 formula is advised. Authors compare the diagnostic value and limitations of the creatinine methods

Nagy érzékenységű troponintesztek értékelése: akut vagy krónikus szívizom-károsodás? = Interpretation of high sensitive troponin assays: acute or chronic myocardial damage?

Az akut myocardialis infarctus diagnosztikájában az elsőként választandó marker a kardiális troponin. A mai nagy érzékenységű troponintesztek már kisfokú szívizom-károsodást is kimutatnak, amely az értékelést megnehezíti. Módszerek: Húsz beteg szérumából két időpontban (amelyek között három–kilenc óra telt el) nagy érzékenységű troponin T (Roche) és troponin I (Mitsubishi Pathfast), illetve kreatin-kináz-meghatározás történt. Eredmények: Az infarktus nélküli csoportban (n = 10) a kreatin-kináz és kreatin-kináz-MB aktivitása nem nőtt, de a troponin T és troponin I szintje egyéb okból (pitvarfibrilláció, paroxysmalis supraventricularis tachycardia) kissé nőtt. Az infarktusos betegek (n = 10) második mintájában drámai troponin T- és troponin I-növekedés volt észlelhető, emellett a kreatin-kináz, illetve kreatin-kináz-MB aktivitása is nőtt. A Fischer-próba szerint a troponin T-szint legalább kétszeres növekedése 19-szeres, a troponin I-szint megduplázódása nyolcszoros esélyhányadost jelent akut myocardialis infarctusra. Következtetések: A troponin értékeléséhez figyelembe kell venni a társult betegségeket, és ha a troponinszint emelkedett, a meghatározást három–hat óra elteltével meg kell ismételni. Ha a troponin legalább kétszeresére nő és a betegnek mellkasi fájdalma, illetve akut kardiális történésre utaló EKG-eltérései vannak, az akut myocardialis infarctus valószínű, és a beteget eszerint kell ellátni. Bár a troponin kiindulási értéke lehet emelkedett a társult betegségek miatt is, az akut és krónikus szívizom-károsodás elkülöníthető egy második troponinmeghatározással. Orv. Hetil., 2011, 152, 1528–1534. | Troponin is the first choice in the diagnosis of acute myocardial infarction. Correct interpretation is challenging, because high sensitive troponin tests used today detect even the smallest cardiac damage. Methods: High sensitive troponin T (Roche) and troponin I (Mitsubishi Pathfast) and creatine-kinase activity were measured in 20 patients, each having two samples with the time lapse 3–9 hours. Results: In the group without acute myocardial infarction (n = 10) no significant increase in creatine-kinase and creatine-kinase-MB levels were seen, and the mild raise of troponins was due to other cardiovascular problems (atrial fibrillation, paroxysmal supraventricular tachycardia). With acute myocardial infarction (n = 10) a dramatic increase of troponin levels was found in the second samples, and also an increase of creatine-kinase and creatine-kinase-MB activity. According to Fischer-probe a twofold or higher increase of troponin implies 19-times higher risk of acute myocardial infarction in the case of troponin T and 8-times odds ratio at troponin I. Conclusions: The patient’s accompanying diseases should always be considered. If the troponin level is elevated, the measurement should be repeated within 3–6 hours. When troponin shows at least a twofold increase and the patient has chest pain or positive ECG, AMI is likely, and the patient needs special medical care. Although the first troponin level might be elevated if accompanying diseases cause chronic cardiac damage, it can be differentiated by a second troponin measurement. Orv. Hetil., 2011, 152, 1528–1534

Új irányzatok a proteinuria és albuminuria laboratóriumi diagnosztikájában = New trends in the laboratory diagnostics of proteinuria and albuminuria

Újabb klinikai vizsgálatok szerint az albuminuria a cardiovascularis betegségek korai markere. Míg a proteinuria elsősorban a vesefunkció-romlás, az albuminuria a cardiovascularis rizikó paramétere. A régebbi laboratóriumi tesztek érzékenysége nem megfelelő, és a 24 órás vizeletgyűjtés pontatlansága is sok bizonytalanságot okoz. Ezért a mai nemzetközi irányelvek 24 órás gyűjtés helyett a reggeli első vizeletből az albumin/kreatinin (ACR) és protein/kreatinin (PCR) meghatározását javasolják. Klinikai laboratóriumok számára javasolhatók az újabb, nagy érzékenységű immunkémiai vizeletalbumin-reagensek. Az albuminspecifikus tesztcsíkok az albuminuria fokának meghatározására nem elég érzékenyek. A vizeletfehérje-meghatározáshoz szintén léteznek nagy érzékenységű, széles mérési tartományú reagensek, így erre nem alkalmazhatók a szérumfehérje-reagensek (például Biuret). A módszerválasztás sarkalatos pontja, hogy a kalibrátor nemzetközi referensanyagra visszavezethető legyen. Mindezekből következik, hogy egy beteg ACR- vagy PCR-értéke az adott módszert és döntési határértéket alkalmazó ugyanazon laboratóriumban követhető jól. A laboratóriumi leleten az albumin/kreatinin referenciatartományát nemenként kell megadni. | According to current clinical trials, albumin excretion is an early indicator of cardiovascular damage. While proteinuria is considered as a marker of kidney function, albuminuria indicates cardiovascular risk first of all. Sensitivity of the previous laboratory tests does not meet the clinical requirements, and the error of urine collection makes the results misleading. For that reason recent guidelines suggest to calculate albumin/creatinine (ACR) and protein/creatinine (PCR) measured from the first morning urine. For the clinical diagnosis of albuminuria the sensitive immunoturbidimetric assays are suggested. Albumin dipsticks are not recommended for the measurement of albuminuria. Wide-range urinary protein reagents are also available with high sensitivity, while serum reagents are not applicable (Biuret). The traceability of calibrator to a reference material is a critical requirement. Proteinuria and albuminuria of a patient should be monitored in the same laboratory, using a fixed method and cut-off value. Albumin/creatinine value should be reported together with gender-dependent reference range