Running title: Non-toxic broad anti-tumor activity of an EGFR×4-1BB bispecific trimerbod

32 p.-4 fig.Purpose: The induction of 4-1BB signaling by agonistic antibodies can drive the activation and proliferation of effector T cells and thereby enhance a T-cell–mediated antitumor response. Systemic administration of anti-4-1BB–agonistic IgGs, although effective preclinically, has not advanced in clinical development due to their severe hepatotoxicity.Experimental Design: Here, we generated a humanized EGFR-specific 4-1BB-agonistic trimerbody, which replaces the IgG Fc region with a human collagen homotrimerization domain. It was characterized by structural analysis and in vitro functional studies. We also assessed pharmacokinetics, antitumor efficacy, and toxicity in vivo.Results: In the presence of a T-cell receptor signal, the trimerbody provided potent T-cell costimulation that was strictly dependent on 4-1BB hyperclustering at the point of contact with a tumor antigen-displaying cell surface. It exhibits significant antitumor activity in vivo, without hepatotoxicity, in a wide range of human tumors including colorectal and breast cancer cell-derived xenografts, and non–small cell lung cancer patient-derived xenografts associated with increased tumor-infiltrating CD8+ T cells. The combination of the trimerbody with a PD-L1 blocker led to increased IFNγ secretion in vitro and resulted in tumor regression in humanized mice bearing aggressive triple-negative breast cancer.Conclusions: These results demonstrate the nontoxic broad antitumor activity of humanized Fc-free tumor-specific 4-1BB-agonistic trimerbodies and their synergy with checkpoint blockers, which may provide a way to elicit responses in most patients with cancer while avoiding Fc-mediated adverse reactions.This work was supported by grants from the European Union [IACT Project (602262), H2020-iNEXT (1676)]; the Spanish Ministry of Science, Innovation and Universities and the Spanish Ministry of Economy and Competitiveness (SAF2017-89437-P, CTQ2017-83810-R, RTC-2016-5118-1, RTC-2017-5944-1), partially supported by the European Regional Development Fund; the Carlos III Health Institute (PI16/00357), co-founded by the Plan Nacional de Investigación and the European Union; the CRIS Cancer Foundation (FCRIS-IFI-2018); and the Spanish Association Against Cancer (AECC, 19084). C. Domínguez-Alonso was supported by a predoctoral fellowship from the Spanish Ministry of Science, Innovation and Universities (PRE2018-083445). M. Zonca was supported by the Torres Quevedo Program from the Spanish Ministry of Economy and Competitiveness, co-founded by the European Social Fund (PTQ-16-08340).Peer reviewe

Effectiveness of an intervention for improving drug prescription in primary care patients with multimorbidity and polypharmacy:Study protocol of a cluster randomized clinical trial (Multi-PAP project)

This study was funded by the Fondo de Investigaciones Sanitarias ISCIII (Grant Numbers PI15/00276, PI15/00572, PI15/00996), REDISSEC (Project Numbers RD12/0001/0012, RD16/0001/0005), and the European Regional Development Fund ("A way to build Europe").Background: Multimorbidity is associated with negative effects both on people's health and on healthcare systems. A key problem linked to multimorbidity is polypharmacy, which in turn is associated with increased risk of partly preventable adverse effects, including mortality. The Ariadne principles describe a model of care based on a thorough assessment of diseases, treatments (and potential interactions), clinical status, context and preferences of patients with multimorbidity, with the aim of prioritizing and sharing realistic treatment goals that guide an individualized management. The aim of this study is to evaluate the effectiveness of a complex intervention that implements the Ariadne principles in a population of young-old patients with multimorbidity and polypharmacy. The intervention seeks to improve the appropriateness of prescribing in primary care (PC), as measured by the medication appropriateness index (MAI) score at 6 and 12months, as compared with usual care. Methods/Design: Design:pragmatic cluster randomized clinical trial. Unit of randomization: family physician (FP). Unit of analysis: patient. Scope: PC health centres in three autonomous communities: Aragon, Madrid, and Andalusia (Spain). Population: patients aged 65-74years with multimorbidity (≥3 chronic diseases) and polypharmacy (≥5 drugs prescribed in ≥3months). Sample size: n=400 (200 per study arm). Intervention: complex intervention based on the implementation of the Ariadne principles with two components: (1) FP training and (2) FP-patient interview. Outcomes: MAI score, health services use, quality of life (Euroqol 5D-5L), pharmacotherapy and adherence to treatment (Morisky-Green, Haynes-Sackett), and clinical and socio-demographic variables. Statistical analysis: primary outcome is the difference in MAI score between T0 and T1 and corresponding 95% confidence interval. Adjustment for confounding factors will be performed by multilevel analysis. All analyses will be carried out in accordance with the intention-to-treat principle. Discussion: It is essential to provide evidence concerning interventions on PC patients with polypharmacy and multimorbidity, conducted in the context of routine clinical practice, and involving young-old patients with significant potential for preventing negative health outcomes. Trial registration: Clinicaltrials.gov, NCT02866799Publisher PDFPeer reviewe

VIII Encuentro de Docentes e Investigadores en Historia del Diseño, la Arquitectura y la Ciudad

Acta de congresoLa conmemoración de los cien años de la Reforma Universitaria de 1918 se presentó como una ocasión propicia para debatir el rol de la historia, la teoría y la crítica en la formación y en la práctica profesional de diseñadores, arquitectos y urbanistas. En ese marco el VIII Encuentro de Docentes e Investigadores en Historia del Diseño, la Arquitectura y la Ciudad constituyó un espacio de intercambio y reflexión cuya realización ha sido posible gracias a la colaboración entre Facultades de Arquitectura, Urbanismo y Diseño de la Universidad Nacional y la Facultad de Arquitectura de la Universidad Católica de Córdoba, contando además con la activa participación de mayoría de las Facultades, Centros e Institutos de Historia de la Arquitectura del país y la región. Orientado en su convocatoria tanto a docentes como a estudiantes de Arquitectura y Diseño Industrial de todos los niveles de la FAUD-UNC promovió el debate de ideas a partir de experiencias concretas en instancias tales como mesas temáticas de carácter interdisciplinario, que adoptaron la modalidad de presentación de ponencias, entre otras actividades. En el ámbito de VIII Encuentro, desarrollado en la sede Ciudad Universitaria de Córdoba, se desplegaron numerosas posiciones sobre la enseñanza, la investigación y la formación en historia, teoría y crítica del diseño, la arquitectura y la ciudad; sumándose el aporte realizado a través de sus respectivas conferencias de Ana Clarisa Agüero, Bibiana Cicutti, Fernando Aliata y Alberto Petrina. El conjunto de ponencias que se publican en este Repositorio de la UNC son el resultado de dos intensas jornadas de exposiciones, cuyos contenidos han posibilitado actualizar viejos dilemas y promover nuevos debates. El evento recibió el apoyo de las autoridades de la FAUD-UNC, en especial de la Secretaría de Investigación y de la Biblioteca de nuestra casa, como así también de la Facultad de Arquitectura de la UCC; va para todos ellos un especial agradecimiento

El contrato de transporte aéreo de pasajeros: sujetos, estatuto y responsabilidad

[spa] Este trabajo se propone trazar una panorámica de la institución, abordando los elementos fundamentales del contrato de transporte aéreo de pasajeros, y su eficacia. Se ha puesto mucho énfasis en el estudio de la responsabilidad y la correspondiente indemnización por los daños que el transportista causa al pasajero, motivado sobre todo por el número cada vez mayor de problemas prácticos que se plantean como consecuencia de la celebración del contrato de transporte aéreo de pasajero

Net-working en la enseñanza y el aprendizaje del Derecho

El presente trabajo se enmarca en un Proyecto de Innovación Docente, titulado «Una experiencia de net-working en la enseñanza de Derecho». Los objetivos se centran en tratar de afianzar el uso de herramientas electrónicas en la enseñanza y el aprendizaje de la disciplina jurídica. A estos efectos, por un lado, se ha intensificado el uso de los instrumentos ya disponibles otros años en el “Aula Digital” de la Universidad, basada en la tecnología Moodle (tablón de anuncios, glosarios, wikis, cuestionarios, tareas, encuestas…), y, por otro lado, como novedad, se ha puesto en práctica el uso de la denominada “Lección”, diseñada para que, a través de un amplio abanico de actividades, puedan plantearse, de un modo dinámico, ejercicios que entrelacen distintos temas. Por el momento, los resultados solamente pueden constarse en relación con una de las asignaturas impartidas por una parte del profesorado implicado, en tanto la otra parte tiene asignada la docencia en el segundo semestre del actual curso académico, no concluido al cierre de este trabajo. En cualquier caso, partiendo de la experiencia piloto, se auguran unos buenos resultados por parte de este profesorado y unas valoraciones positivas por parte del alumnado, para poder concluir nuevamente que el estudio interdisciplinar es esencial y, en los tiempos que corren, merecedor del apoyo de técnicas electrónicas innovadoras

Net-teaching y co-working: trabajo colaborativo en la red

El mercado laboral demanda a los recién graduados una exigente preparación pre-profesional. Por esta razón, en el EEES, el aprendizaje se ha basado en un conjunto de competencias cuyo objetivo es proporcionarles las capacidades personales y las habilidades sociales necesarias para afrontar esta nueva realidad futura. Tomando como punto de partida esta idea, cinco profesores de diferentes asignaturas del Grado en Derecho desarrollamos un proyecto de innovación docente que ha sido muy bien acogido entre nuestros estudiantes. Este proyecto está basado en la consecución de tres objetivos: en primer lugar, arbitrar una auténtica transversalidad, ello a fin de combatir la estanqueidad de las asignaturas; en segundo lugar, dotar de mayor practicidad al aprendizaje, incorporando contenidos prácticos para paliar la sensación que tienen los estudiantes en cuanto a la falta de una formación próxima a la realidad diaria de un jurista; y, en tercer y último lugar, acercar las metodologías de enseñanza y aprendizaje a los estudiantes, evitando la insuficiente relación alumno-profesor que propicia la tradicional clase magistral y utilizando un espacio más próximo a ellos: la red. Los resultados basados en net-working, utilizando distintas herramientas tecnológicas: Moodle, herramientas de fun learning y el uso de redes sociales (Facebook e Instagram) con finalidades educativas, son los que se exponen en este trabajo. Transversalidad, practicidad y proximidad son características todas ellas de susceptible y fácil vinculación en el entorno telemático

Net-teaching y co-working: trabajo colaborativo en la red

El mercado laboral demanda a los recién graduados una exigente preparación pre-profesional. Por esta razón, en el EEES, el aprendizaje se ha basado en un conjunto de competencias cuyo objetivo es proporcionarles las capacidades personales y las habilidades sociales necesarias para afrontar esta nueva realidad futura. Tomando como punto de partida esta idea, cinco profesores de diferentes asignaturas del Grado en Derecho desarrollamos un proyecto de innovación docente que ha sido muy bien acogido entre nuestros estudiantes. Este proyecto está basado en la consecución de tres objetivos: en primer lugar, arbitrar una auténtica transversalidad, ello a fin de combatir la estanqueidad de las asignaturas; en segundo lugar, dotar de mayor practicidad al aprendizaje, incorporando contenidos prácticos para paliar la sensación que tienen los estudiantes en cuanto a la falta de una formación próxima a la realidad diaria de un jurista; y, en tercer y último lugar, acercar las metodologías de enseñanza y aprendizaje a los estudiantes, evitando la insuficiente relación alumno-profesor que propicia la tradicional clase magistral y utilizando un espacio más próximo a ellos: la red. Los resultados basados en net-working, utilizando distintas herramientas tecnológicas: Moodle, herramientas de fun learning y el uso de redes sociales (Facebook e Instagram) con finalidades educativas, son los que se exponen en este trabajo. Transversalidad, practicidad y proximidad son características todas ellas de susceptible y fácil vinculación en el entorno telemático

Synthesis and multi-target biological profiling of a novel family of rhein derivatives as disease-modifying anti-Alzheimer agents

We have synthesized a family of rhein-huprine hybrids to hit several key targets for Alzheimer"s disease. Biological screening performed in vitro and in Escherichia coli cells has shown that these hybrids exhibit potent inhibitory activities against human acetylcholinesterase butyrylcholinesterase, and BACE-1, dual Aβ42 and tau anti-aggregating activity, and brain permeability. Ex vivo studies with the leads (+)- and (-)-7e in brain slices of C57bl6 mice have revealed that they efficiently protect against the Aβ-induced synaptic dysfunction , preventing the loss of synaptic proteins and/or have a positive effect on the induction of long term potentiation. In vivo studies in APP-PS1 transgenic mice treated i.p. for 4 weeks with (+)- and (-)-7e have shown a central soluble Aβ lowering effect, accompanied by an increase in the levels of mature amyloid precursor protein (APP). Thus, (+)- and (-)-7e emerge as very promising disease-modifying anti-Alzheimer drug candidates

Discovering HIV related information by means of association rules and machine learning

Acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) is still one of the main health problems worldwide. It is therefore essential to keep making progress in improving the prognosis and quality of life of affected patients. One way to advance along this pathway is to uncover connections between other disorders associated with HIV/AIDS-so that they can be anticipated and possibly mitigated. We propose to achieve this by using Association Rules (ARs). They allow us to represent the dependencies between a number of diseases and other specific diseases. However, classical techniques systematically generate every AR meeting some minimal conditions on data frequency, hence generating a vast amount of uninteresting ARs, which need to be filtered out. The lack of manually annotated ARs has favored unsupervised filtering, even though they produce limited results. In this paper, we propose a semi-supervised system, able to identify relevant ARs among HIV-related diseases with a minimal amount of annotated training data. Our system has been able to extract a good number of relationships between HIV-related diseases that have been previously detected in the literature but are scattered and are often little known. Furthermore, a number of plausible new relationships have shown up which deserve further investigation by qualified medical experts