Functional mechanisms underlying pleiotropic risk alleles at the 19p13.1 breast-ovarian cancer susceptibility locus

A locus at 19p13 is associated with breast cancer (BC) and ovarian cancer (OC) risk. Here we analyse 438 SNPs in this region in 46,451 BC and 15,438 OC cases, 15,252 BRCA1 mutation carriers and 73,444 controls and identify 13 candidate causal SNPs associated with serous OC (P=9.2 × 10-20), ER-negative BC (P=1.1 × 10-13), BRCA1-associated BC (P=7.7 × 10-16) and triple negative BC (P-diff=2 × 10-5). Genotype-gene expression associations are identified for candidate target genes ANKLE1 (P=2 × 10-3) and ABHD8 (P<2 × 10-3). Chromosome conformation capture identifies interactions between four candidate SNPs and ABHD8, and luciferase assays indicate six risk alleles increased transactivation of the ADHD8 promoter. Targeted deletion of a region containing risk SNP rs56069439 in a putative enhancer induces ANKLE1 downregulation; and mRNA stability assays indicate functional effects for an ANKLE1 3′-UTR SNP. Altogether, these data suggest that multiple SNPs at 19p13 regulate ABHD8 and perhaps ANKLE1 expression, and indicate common mechanisms underlying breast and ovarian cancer risk

The FANCM:p.Arg658* truncating variant is associated with risk of triple-negative breast cancer

Abstract: Breast cancer is a common disease partially caused by genetic risk factors. Germline pathogenic variants in DNA repair genes BRCA1, BRCA2, PALB2, ATM, and CHEK2 are associated with breast cancer risk. FANCM, which encodes for a DNA translocase, has been proposed as a breast cancer predisposition gene, with greater effects for the ER-negative and triple-negative breast cancer (TNBC) subtypes. We tested the three recurrent protein-truncating variants FANCM:p.Arg658*, p.Gln1701*, and p.Arg1931* for association with breast cancer risk in 67,112 cases, 53,766 controls, and 26,662 carriers of pathogenic variants of BRCA1 or BRCA2. These three variants were also studied functionally by measuring survival and chromosome fragility in FANCM−/− patient-derived immortalized fibroblasts treated with diepoxybutane or olaparib. We observed that FANCM:p.Arg658* was associated with increased risk of ER-negative disease and TNBC (OR = 2.44, P = 0.034 and OR = 3.79; P = 0.009, respectively). In a country-restricted analysis, we confirmed the associations detected for FANCM:p.Arg658* and found that also FANCM:p.Arg1931* was associated with ER-negative breast cancer risk (OR = 1.96; P = 0.006). The functional results indicated that all three variants were deleterious affecting cell survival and chromosome stability with FANCM:p.Arg658* causing more severe phenotypes. In conclusion, we confirmed that the two rare FANCM deleterious variants p.Arg658* and p.Arg1931* are risk factors for ER-negative and TNBC subtypes. Overall our data suggest that the effect of truncating variants on breast cancer risk may depend on their position in the gene. Cell sensitivity to olaparib exposure, identifies a possible therapeutic option to treat FANCM-associated tumors

A case-only study to identify genetic modifiers of breast cancer risk for BRCA1/BRCA2 mutation carriers

Abstract: Breast cancer (BC) risk for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers varies by genetic and familial factors. About 50 common variants have been shown to modify BC risk for mutation carriers. All but three, were identified in general population studies. Other mutation carrier-specific susceptibility variants may exist but studies of mutation carriers have so far been underpowered. We conduct a novel case-only genome-wide association study comparing genotype frequencies between 60,212 general population BC cases and 13,007 cases with BRCA1 or BRCA2 mutations. We identify robust novel associations for 2 variants with BC for BRCA1 and 3 for BRCA2 mutation carriers, P < 10−8, at 5 loci, which are not associated with risk in the general population. They include rs60882887 at 11p11.2 where MADD, SP11 and EIF1, genes previously implicated in BC biology, are predicted as potential targets. These findings will contribute towards customising BC polygenic risk scores for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers

Functional mechanisms underlying pleiotropic risk alleles at the 19p13.1 breast-ovarian cancer susceptibility locus

A locus at 19p13 is associated with breast cancer (BC) and ovarian cancer (OC) risk. Here we analyse 438 SNPs in this region in 46,451 BC and 15,438 OC cases, 15,252 BRCA1 mutation carriers and 73,444 controls and identify 13 candidate causal SNPs associated with serous OC (P = 9.2 x 10(-20)), ER-negative BC (P = 1.1 x 10(-13)), BRCA1-associated BC (P = 7.7 x 10(-16)) and triple negative BC (P-diff = 2 x 10(-5)). Genotype-gene expression associations are identified for candidate target genes ANKLE1 (P = 2 x 10(-3)) and ABHD8 (PPeer reviewe

A case-only study to identify genetic modifiers of breast cancer risk for BRCA1/BRCA2 mutation carriers

Breast cancer (BC) risk for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers varies by genetic and familial factors. About 50 common variants have been shown to modify BC risk for mutation carriers. All but three, were identified in general population studies. Other mutation carrier-specific susceptibility variants may exist but studies of mutation carriers have so far been underpowered. We conduct a novel case-only genome-wide association study comparing genotype frequencies between 60,212 general population BC cases and 13,007 cases with BRCA1 or BRCA2 mutations. We identify robust novel associations for 2 variants with BC for BRCA1 and 3 for BRCA2 mutation carriers, P < 10−8, at 5 loci, which are not associated with risk in the general population. They include rs60882887 at 11p11.2 where MADD, SP11 and EIF1, genes previously implicated in BC biology, are predicted as potential targets. These findings will contribute towards customising BC polygenic risk scores for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers

Tourisme Québec : premier bilan du Programme qualité

Pour Tourisme Québec, la satisfaction des clients est synonyme de réussite pour toute entreprise qui vise des retombées significatives à long terme. C’est pourquoi le gouvernement du Québec n’a pas hésité à allouer six millions de dollars à Tourisme Québec, pour la période 1997-2000, pour l’élaboration et la mise en œuvre d’un programme d’amélioration continue de la qualité. Le programme qualité de Tourisme Québec a nécessité la collaboration des associations sectorielles et touristiques à toutes les étapes de sa réalisation. Les associations se sont particulièrement investies dans la définition des orientations, la préparation des normes et des mesures d’accompagnement et le suivi des entreprises participant au projet-pilote. Un premier bilan prometteur concernant le second volet du programme qui porte sur la certification de la qualité des services est présenté ici

1982-1990 : La population active continue à croître

[fre] 1982-1990 : la population active continue à croître . Entre le recensement de 1 982 et celui de 1 990, la population active a augmenté de 1,5 million, soit 185 000 actifs supplémentaires par an. Près de 800 000 emplois ont été créés, mais le nombre de chômeurs a également augmenté de plus de 700 000. . Le nombre de personnes en âge de travailler continue de s'accroître et l'effet des migrations sur le nombre d'actifs reste légèrement positif. Toutefois, la croissance enregistrée est presque entièrement le fait des femmes : le nombre d'hommes actifs n'augmente plus, pour la première fois depuis la Deuxième Guerre mondiale. En effet, la croissance de la population en âge de travailler - un peu moins forte que durant les deux précédentes décennies - est, chez les hommes, entièrement compensée par la baisse de l'activité des plus jeunes et des plus âgés d'entre eux. Pour les femmes, au contraire, la croissance de la population en âge de travailler se cumule avec une forte hausse de l'activité aux âges intermédiaires. L'activité des femmes adultes converge vers un modèle dominant d'activité élevée, quels que soient l'âge, la situation familiale, le milieu social ou le lieu de résidence. [eng] 1982-1990: The Working Population Keeps on Growing . Between the census of 1982 and that of 1990, the labour force grew by 1.5 million. This represents 185,000 additional workers per year. Nearly 800,000 jobs were created, but the number of unemployed also rose by over 700,000. . The participation rate is still rising and the effect of migration on the number of workers remains slightly positive. Yet the growth recorded can be put down almost entirely to women: the number of working men has reached a plateau for the first time since the Second World War. The increase in the participation rate, which is slightly slower than in the last two decades, is fully offset for the men by the fall in employment among the youngest and oldest men. Conversely, the increase in the female participation rate goes hand in hand with a sharp rise in working middle-aged women. The pattern of working adult women is moving towards a dominant model of high employment regardless of age, marital status, social environment and place of residence. [ger] Zunahme der erwerbstatigen Bevolkerung zwischen 1982 und 1990 . Zwischen den beiden Volkszàhlungen von 1 982 und 1990 hat sich die Zahl der Erwerbstatigen um 1,5 Millionen erhôht, was einer jàhrlichen Zunahme um 185.000 entspricht. Nahezu 800.000 neue Arbeitsplàtze wurden geschaffen, wàhrend die Zahl der Arbeitslosen im gleichen Zeitraum um mehr als 700.000 gestiegen ist. . Die Zahl der Personen im erwerbsfâhigen Alter wàchst auch weiterhin, und die Wanderungen haben noch immer eine leicht positive Auswirkung auf die Erwerbstàtigen- zahl. Dennoch ist dièse Zunahme fast ausschlieSlich auf die weibliche Bevolkerung zurûckzufûhren; denn zum ersten Mal seit Ende des Zweiten Weltkriegs stagniert die Anzahl der erwerbstatigen Manner. Der Anstieg der im erwerbsfâhigen Alter befindlichen Personen, der etwas geringer ist als in den beiden vorausgegangenen Jahrzehnten, wird bei den Mànnern durch den Rùckgang der Anzahl der jùngeren und âlteren Erwerbstatigen vollstândig ausgeglichen. Bei den Frauen wird die Zunahme der im erwerbsfâhigen Alter befindlichen Personen noch durch den betrâchtlichen Anstieg der Erwerbstàtigkeit in der mittleren Altersgruppe verstârkt. Unabhângig von dem Alter, dem Familienstand, dem sozialen Umfeld und dem Wohnort lâGt sich bei der weiblichen Bevolkerung eine verstârkte Entwicklung hin zur Erwerbstàtigkeit feststellen. [spa] 1982-1990 : sigue el crecimiento de la poblaciôn activa . Entre el censo de 1982 y el de 1990, la poblaciôn activa aumentô en 1,5 millôn, o sea 185.000 activos suplementarios al arïo. Se crearon cerca de 800.000 empleos, pero el numéro de parados aumentô igualmente en mâs de 700.000. . El numéro de individuos en edad laboral sigue creciendo y el efecto de las migraciones sobre el numéro de activos es todavîa ligeramente positive Sin embargo, el crecimiento registrado se debe casi totalmente a las mujeres : el numéro de varones activos ya no aumenta por primera vez desde la segunda guerra mundial. En efecto, el crecimiento de la poblaciôn en edad laboral - menos fuerte que en las ultimas dos décadas - se compensa, en cuanto a los varones, con la disminuciôn de la actividad en las edades mâs jôvenes y mayores. Para las mujeres, en cambio, el crecimiento de la poblaciôn en edad laboral se asocia con un fuerte aumentô de la actividad en las edades intermediarias. La actividad de las mujeres adultas converge hacia un modelo dominante de actividad elevada, cualesquiera que sean la edad, la situaciôn, el medio social o la residencia.

Le bilan de l'emploi fin 1992

[fre] Le bilan de l'emploi fin 1992 . La croissance ralentit au début des années quatre-vingt- dix en France comme chez ses principaux partenaires. En 1991 et 1992, la France perd des emplois. L'industrie est la première touchée par le ralentissement de l'activité. L'ajustement des effectifs à une conjoncture plus difficile s'effectue dans un premier temps par un moindre recours aux formes particulières d'emploi. Mais dès l'automme 1991, la baisse porte davantage sur les emplois stables. . Entre 1990 et 1992, le chômage a augmenté : fin 1992, il concerne 1 0,5 % de la population active. Les jeunes sont moins touchés qu'au milieu de la décennie précédente mais leur taux de chômage s'élève au cours des derniers mois. Le chômage s'est accru pour les ouvriers non qualifiés, et plus récemment pour les cadres. . La démographie explique toujours l'essentiel de la croissance de la population active, dont la progression devrait ainsi ralentir entre 1990 et 1995. Il reste cependant une double incertitude qui porte sur l'évolution à venir des comportements d'activité des femmes et des jeunes. [eng] The State of Employment at the End of 1992 . Growth slowed down in the early 1 990s in France as in its main partner countries. In 1991 and 1992, France saw redundancies set in. Industry was the first to be affected by the slowdown in activity. The adjustment of the work force to a gloomier economic climate was initially achieved by using certain forms of employment less. However, the decline started having an increasing effect on stable jobs in the autumn of 1991 . . Unemployment rose between 1 990 and 1 992. At the end of 1992, 10.5% of the labour force was unemployed. . Young people have not been as hard hit as they were in the mid-1980s, but their level of unemployment has risen over the last few months. Unemployment has increased among unskilled manual employees and more recently among executives. . Demographics explain the main reason for the growth in the working population, which should start to slow down between 1990 and 1995. There nevertheless remains uncertainty as to how the working behaviour of both women and young people will develop in the future. [ger] Arbeitsmarktbilanz Ende 1992 . Wie bei alien seinen wichtigsten Handelspartnern hat sich auch in Frankreich das Wachstum zu Beginn der neunziger Jahre verlangsamt. Zwischen 1991 und 1992 sind in Frankreich Arbeitsplàtze verlorengegangen. Aufgrund der Verlangsamung der Wirtschaftstâtigkeit ist vor allem die Industrie davon betroffen gewesen. Die Anpassung der Beschàftigtenzahl an eine schwierigere Konjunktur erfolgte zunâchst durch eine Einschrànkung der besonderen Beschâftigungsverhâltnisse. Seit Herbst 1991 sind allerdings auch immer mehr die sicheren Arbeitsplàtze davon betroffen. . Zwischen 1990 und 1992 hat die Arbeitslosigkeit zugenommen: Ende 1 992 waren 1 0,5% der erwerbstâtigen Bevôlkerung arbeitslos. Die Jugendarbeitslosigkeit ist zwar geringer als Mitte der 80er Jahre, ihre Rate ist jedoch in den letzten drei Monaten wieder angestiegen. Die Arbeitslosigkeit hat sich bei den ungelernten Arbeitern, in jûngster Zeit aber auch bei den Fùhrungskrâften erhôht. . Die demographische Entwicklung ist auch weiterhin einer der Hauptgriinde fur die Zunahme der erwerbstâtigen Bevôlkerung, die sich allerdings zwischen 1990 und 1995 verlangsamen dùrfte. Es gibt allerdings einen doppelten Unsicherheitsfaktor, der durch das kùnftige Beschâf- tigungsverhalten der Frauen und der Jugendlichen bedingt ist. [spa] Balance del empleo a fines de 1992 . El crecimiento se modéra a principios de los anos noventa en Francia como en los principales paîses clientes. En 1991 y 1992, Francia pierde empleos . La industria es el primer sector afectado por esta disminuciôn de la actividad. El ajuste de las plantillas a una coyuntura mâs dificîl se efectûa mediante un recurso menor a formas especîficas de empleo. Pero ya en el otono de 1991 la baja recae mâs en los empleos estables. . Entre 1990 y 1992 el paro aumentô : a fines de 1992 afecta a un 10,5 % de la poblaciôn activa. Los jôvenes son menos afectados que a mediados del decenio anterior pero su tasa de paro crece en los ûltimos meses. El paro ha aumentado para los obreros y desde hace poco para los ejecutivos. . La demografîa explica la mayor parte del crecimiento de la poblaciôn activa cuya progresiôn deberîa de moderarse entre 1990 y 1995. Queda sin embargo una doble incognita que pesa sobre la evoluciôn en el futuro de los comportamientos de actividad de las mujeres y de los jôvenes.